JP2002234881A - 光学活性な５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾ
リジン−４−カルボン酸および（Ｓ）−５、５−ジメチ
ル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステル、
さらにこれらを原料としたＮ−アシル−（Ｒ）−５、５
−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸
を、効率よく製造する。 【解決手段】 ５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸エステルの光学異性体混合物に微生
物由来のエステル分解酵素を作用させ、得られた（Ｒ）
−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カル
ボン酸および（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３−チア
ゾリジン−４−カルボン酸エステルを得る。さらにこれ
を原料とし、アシル化剤を反応させてＮ−アシル−
（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの光
学異性体混合物のエステル分解酵素による光学分割、お
よびこれにより得られる光学異性体を原料とするＮ−ア
シル−（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生理作用を有する多くの化合物
が、光学異性体の混合物として使用されている。しか
し、多くの場合、望ましい活性は一方の光学異性体のみ
に存在する。さらに、不必要な他方の光学異性体は所望
の生物学的活性とは逆に毒性を有する場合もあることが
知られている。したがって、有効かつ安全な医薬や生理
活性化合物の提供のために立体化学的に純粋な化合物の
提供が望まれている。

【０００３】光学活性な５、５−ジメチル−１、３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸誘導体であるＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−
チアゾリジン−４−カルボン酸は、プロテアーゼ阻害作
用を有する抗エイズ薬の合成中間体としての使用が、特
開平１０−１８２６０１号公報に開示されている。そし
て、その実際的かつ工業的な製法が、望まれている。

【０００４】これまで、光学活性な５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を得るた
めには、光学活性なペニシラミンから誘導することが行
われていた。例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸の製法に関しては、Ｌ−ペニシラミンをホ
ルムアルデヒドで環化させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル化する方法が公知である。光学活性なペニシラミンの
製法に関しては、ＤＬ−ペニシラミンをｌ−ノルエフェ
ドリンで光学分割し、Ｄ−ペニシラミンを生産する方法
（特公昭５４−４９３７号）や、ｌ−プソイドノルエフ
ェドリンで光学分割し、Ｄ−ペニシラミンを生産する方
法（特公昭５５−３４７９５号）、Ｌ−リジンで光学分
割し、Ｄ−ペニシラミンを生産する方法（特公昭５５−
３０７１０号）、光学活性なスレオ−１−（ｐ−ニトロ
フェニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオールで
光学分割し、Ｄ−またはＬ−ペニシラミンを得る方法
（特公昭５５−３０７１１号）等が報告されている。

【０００５】しかし、これらの方法は、ＤＬ−ペニシラ
ミンを適当な誘導体に変えて光学分割する必要があり、
光学分割した後には、再度誘導体から光学活性なペニシ
ラミンに導かなければならない。このことから、光学活
性な５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸誘導体の製法としては、多工程を要するなどの
問題を含むものであった。

【０００６】本発明の出願人と同一人の出願になる特開
平６−１４７９７号には２−アリールプロピオン酸の光
学異性体混合物から光学活性な２−アリールプロピオン
酸とその対掌体エステルを酵素、殊にクレブシエラ・オ
キシトカに属する微生物由来のエステル分解酵素を用い
て、高い光学純度で効率よく製造することが可能となっ
たことが明らかにされている。

【０００７】ところで、酵素反応は基質特異性が極めて
高いものが多く、反応進行の可能性を予測することは困
難とされている。本発明の発明者らは、２−アリールプ
ロピオン酸の光学異性体混合物にアスパジーラス・メレ
ウスに属する微生物由来のエステル分解酵素を用いて同
様の反応を試みたが、反応が全く進行しなかった。

【０００８】その一方、複素環化合物であるテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸の光学異性体混合物にクレブ
シエラ・オキシトカに属する微生物由来のエステル分解
酵素を作用させると、そのエステル加水分解には選択性
がなく、光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン
酸を得ることはできなかった。しかし、アスパジーラス
・メレウスに属する微生物由来のエステル分解酵素を同
様に作用させると、光学活性なテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸とその対掌体エステルを高い光学純度で効
率よく製造することができるという知見を持っている。

【０００９】かかる状況下において、本発明の発明者ら
は、複素環化合物である５、５−ジメチル−１、３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸エステルの酵素による光学
選択的加水分解を行い、極めて高い光学純度で（Ｒ）−
５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸および（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾ
リジン−４−カルボン酸エステルを得ることができる知
見を得た。本発明はかかる知見を基にして成されたもの
である。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
で、光学選択性の高い酵素を利用した（Ｒ）−５、５−
ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸およ
び（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−
４−カルボン酸エステルの新規な製造方法と、さらにこ
れを原料としたＮ−アシル−（Ｒ）−５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、効率よく
工業的に得る方法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、５、５−ジメ
チル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステル
の光学異性体混合物に微生物由来のエステル分解酵素を
作用させ、光学選択的に加水分解させることを特徴とす
るものであり、本発明者らによって初めて成し遂げられ
たものであって、（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−
チアゾリジン−４−カルボン酸および（Ｓ）−５、５−
ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エス
テルの製造、さらにこれを原料としたＮ−アシル−
（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸の製造方法を確立するものである。

【００１２】ここにおいて、上記５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの光学
異性体混合物は下記式（Ｉ）

【００１３】

【化８】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状
アルキル基である）で表される。

【００１４】上記式で示される化合物を適宜媒体中、ク
レブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、アスパジーラ
ス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属またはバチルス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）属に属するいずれかの微生物に由来する
エステル分解酵素を作用させることにより本発明の光学
選択的加水分解反応が行われる。

【００１５】さらに好適な実施形態では、上記エステル
分解酵素がクレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、アスパジーラス・メレウス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）、バチル
ス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉ
ｓ）、バチルス・アミロリクエファシエンス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ａｍｙｒｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）また
はバチルス・アルカロフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａ
ｌｃａｌｏｐｈｉｌｕｓ）に属するいずれかの微生物に
由来するエステル分解酵素を作用させる。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳しくより
具体的に説明する。

【００１７】本発明は、５、５−ジメチル−１、３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸エステルの光学異性体混合
物を基質とし、微生物由来のエステル分解酵素を作用さ
せ、（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン
−４−カルボン酸および（Ｓ）−５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルを得
て、溶媒抽出により（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３
−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルを除いた後、
（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸を原料としてＮ−アシル−（Ｒ）−５、５
−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を
得る製造方法に関する。

【００１８】ここにおいて、原料として用いられるとこ
ろの５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸エステルの光学異性体混合物は、ＤＬ−ペニシ
ラミンをホルムアルデヒドで環化させ、５、５−ジメチ
ル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸の光学異性
体混合物を得て、これをエステル化する方法や、Ｄ−ペ
ニシラミンをホルムアルデヒドで環化させ、エステル化
した後、塩基などを用いた公知の方法でラセミ化する方
法で得ることができる。

【００１９】本発明方法の酵素反応基質となる光学異性
体混合物である５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸エステルは、下記一般式（Ｉ）で示
される。

【００２０】

【化９】

【００２１】式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の直鎖状又
は分枝鎖状アルキル基であり、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オク
チル等であり、公知エステル化の方法により容易に当該
カルボン酸を原料として合成することができる。例え
ば、相応するアルコールと５、５−ジメチル−１、３−
チアゾリジン−４−カルボン酸の光学異性体混合物を酸
触媒存在下脱水縮合させる方法や相応するアルコールに
塩化チオニルを作用させ、そこに５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸の光学異性体混
合物を作用させてエステル化する方法により得られる。

【００２２】本発明に用いられる微生物由来の酵素は、
５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸エステルの光学異性体混合物を光学選択的に加水分
解し、（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸に変換する能力を有するものであれ
ばいずれをも使用することができる。

【００２３】好ましくは、クレブシエラ属、アスパジー
ラス属、バチルス属に属する微生物由来のエステル分解
酵素であり、より好ましくは、クレブシエラ・オキシト
カ、アスパジーラス・メレウス、バチルス・サブチリ
ス、バチルス・アミロリクエファシエンス、バチルス・
アルカロフィラスに由来するエステル分解酵素である。
そして、これらは例えば固定化酵素、該酵素を含有する
微生物菌体、菌体培養物もしくは菌体処理物等であって
もよい。

【００２４】かかる酵素の具体例としては、例えば、Ｓ
ＮＳＭ−８７（クレブシエラ・オキシトカ由来、ナガセ
生化学工業社製）、ＸＰ−４８８（アスパジーラス・メ
レウス由来、ナガセ生化学工業社製）、アシラーゼ（ア
パジーラス・メレウス由来、天野エンザイム社製）、ビ
オプラーゼＡＬ−４５（バチルス・サブチリス由来、ナ
ガセ生化学工業社製）、結晶細菌アルカリプロテアーゼ
（バチルス・アミロリクエファシエンス、ナガセ生化学
工業社製）、プラフェクト４０００Ｅ（バチルス・サブ
チリス由来、ジーシーアイ社製）、プロペラーゼ１００
０Ｅ（バチルス・アルカロフィラス由来、ジーシーアイ
社製）があげられる。

【００２５】本発明の反応は、５、５−ジメチル−１、
３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの光学異性
体混合物を適宜媒体、例えば水またはリン酸緩衝液、酢
酸緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−
塩酸緩衝液に溶解または分散し、前記酵素剤、もしくは
微生物および培養物より採取したエステル分解酵素を添
加し、攪拌することにより行う。

【００２６】通常酵素反応の全過程で、使用する酵素反
応のための至適なｐＨを保持するために、例えばリン酸
カリウム緩衝液が使用される。反応液のｐＨは３〜１
０、好ましくは５〜９である。

【００２７】用いる酵素の量に特に限定はないが、基質
である５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−
カルボン酸エステルの光学異性体混合物に対し、０．１
〜５０ｇ／基質ｍｏｌ程度が好ましい範囲である。

【００２８】反応温度は１０〜７０℃、好ましくは２０
〜６０℃である。反応時間は用いる酵素の量、反応温
度、反応ｐＨ等で変動するが、通常１〜９６時間程度で
完了する。

【００２９】反応終了後、生成した（Ｒ）−５、５−ジ
メチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸と未反
応の（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン
−４−カルボン酸エステルを溶媒抽出法、結晶析出法、
カラムクロマトグラフ法など通常用いられる分離操作で
分取する。溶媒抽出法では、水層から（Ｒ）−５、５−
ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を得
ることができる。塩基の存在下トルエンや酢酸エチル、
イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルを用
いて抽出を行うとき、有機層から未反応の５、５−ジメ
チル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステル
を光学活性体すなわち（Ｓ）体として９５％以上の回収
率で回収することが可能である。

【００３０】そして、回収した（Ｓ）−５、５−ジメチ
ル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステル
は、塩基などを用いた方法でラセミ化することができる
ので、これにより、（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３
−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの循環使用も
可能となるである。ラセミ化の反応には、有機溶媒を使
用し、塩基としてはナトリウムメチラート、１、８−ジ
アザビシクロ（５、４、０）−７−ウンデセン、ｔ−ブ
トキシカリウムなどを用いる。

【００３１】加水分解反応によって生成した（Ｒ）−
５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸は反応液から、未反応の（Ｓ）−５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルを除
いた後、結晶析出法、カラムクロマトグラフ法によって
取り出すことができる。

【００３２】ここに得られた（Ｒ）−５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、無機塩基
存在下、水中または水および有機溶媒の混合溶媒中で、
アシル化剤を作用させ、Ｎ−アシル−（Ｒ）−５、５−
ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸に誘
導することが可能である。アシル化剤としては下記一般
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される。

【００３３】

【化１０】

【００３４】

【化１１】

【００３５】ここで、Ｒ’はそれぞれ、水素原子である
かまたはハロゲン原子で置換されていても良い炭素原子
数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、フェニ
ル基、ベンジルオキシ基、ｔ−ブトキシ基、９−フルオ
レニルメトキシ基であり、Ｘは、塩素原子またはオキシ
イミノ−２−フェニルアセトニトリル基、ｐ−オキシフ
ェニルジメチルスルホニウム・メタンスルホン酸塩基、
Ｎ−オキシスクシンイミド基、アジド基である。

【００３６】そして、これらアシル化剤との反応によっ
て得られるＮ−アシル−（Ｒ）−５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸は、下記一般式
（ＶＩ）で示される。

【００３７】

【化１２】

【００３８】ここで、Ｒ’は、水素原子であるかまたは
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜１
０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、フェニル基、ｔ−
ブトキシ基、９−フルオレニルメトキシ基、ベンジルオ
キシ基等である。

【００３９】アシル化反応は、例えば、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル化の場合、（Ｒ）−５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を無機塩基の存
在下、公知のｔ−ブトキシカルボニル基導入試薬、例え
ばジ−ｔ−ブチルジカーボネートや、ｔ−ブチルアジド
ホルメート、２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ
−２−フェニルアセトニトリル等を作用させて行うこと
ができ、容易に光学活性なＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カル
ボン酸を得ることができる。反応は適宜媒体、例えば、
水酸化ナトリウム水溶液や、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液中ま
たは、これらと有機溶媒、例えばイソプロピルアルコー
ル、１、４−ジオキサン、ｔ−ブチルアルコール等で、
好ましくはｔ−ブチルアルコールとの混合溶媒中で混合
攪拌することにより行われる。

【００４０】以下、実施例を挙げて本願発明を更に具体
的に説明するが、本願発明はそれら実施例に限定される
ものではない。

【００４１】なお、実施例における酵素反応液中の５、
５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸
及び５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸エステル、そして、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル化反応後のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５、５−ジ
メチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸の定量
及び光学純度の測定は、以下のそれぞれの分析条件によ
り高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行っ
た。

【００４２】５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン
−４−カルボン酸の高速液体クロマトグラフィー分析条
件 カラム：スミキラルＯＡ−５０００ ０．４６ｃｍφ・
２５ｃｍ（住化分析センター社製） 移動層：水・アセトニトリル・２ｍＭ硫酸銅（８５：１
５） 流速 １ｍＬ／分 検出 ＵＶ ２５４ｎｍ。

【００４３】５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン
−４−カルボン酸エステルの高速液体クロマトグラフィ
ー分析条件 カラム：キラルパックＡＤ ０．４６ｃｍφ・２５ｃｍ
（ダイセル化学社製） 移動層：ヘキサン・イソプロピルアルコール・ジエチル
アミン（７５：２５：０．３） 流速 １ｍＬ／分 検出 ＵＶ ２５４ｎｍ。

【００４４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５、５−ジ
メチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸の高速
液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：スミキラルＯＡ−４４００ ０．４６ｃｍφ・
２５ｃｍ（住化分析センター社製） 移動層：ヘキサン・エタノール・トリフルオロ酢酸（９
７：３：０．１） 流速 １ｍＬ／分 検出 ＵＶ ２５４ｎｍ。

【００４５】＜実施例１＞蒸留水１０００ｍｌに５、５
−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸メ
チル１７５ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＳＮＳＭ−８７
（クレブシエラ・オキシトカ由来、ナガセ生化学工業社
製）１ｇを加え、４０℃で２４時間攪拌した。反応終了
後、反応液に５Ｎ 水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ
を１０．０に調整し、１０００ｍｌの酢酸エチルを用い
て3回、５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸メチルを抽出、除去した。次に水層に濃硫
酸を加えてｐＨ４程度に調製後、１００ｍｌまで濃縮し
て冷却し、２４時間静置した。晶出した沈殿をろ過した
ところ、光学純度９８％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−５、５−ジ
メチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸が収率
４２％で得られた。得られた（Ｒ）−５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解させ、ｔ−ブタノー
ルを１５０ｍｌ加えた。更に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート８７ｇを加え、２５℃で２４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を２００ｍｌまで濃縮し、５％
亜硫酸カリウム水溶液を加えてｐＨ３程度に調整し、４
００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。抽出液を
合わせて濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から
再結晶させたところ、光学純度９９％ｅ．ｅ．のＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸がトータル収率
４０％で得られた。

【００４６】＜実施例２＞蒸留水１０００ｍｌに５、５
−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸メ
チル１７５ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＳＮＳＭ−８７
（クレブシエラ・オキシトカ由来、ナガセ生化学工業社
製）２ｇを加え、６０℃で４８時間攪拌した。反応終了
後、反応液に５Ｎ 水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ
を１０．０に調整し、１０００ｍｌの酢酸エチルを用い
て3回抽出した。抽出液を合わせて濃縮したところ、光
学純度９９％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−５、５−ジメチル−
１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸メチルが収率４
２％で得られた。

【００４７】＜実施例３〜１１＞実施例３〜８は基質と
して５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸メチルエステル０．１ｍｏｌを、実施例９〜１
１は基質として５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸ブチルエステル０．１ｍｏｌを使用
して、表１に示す各種エステル分解酵素により、実施例
１に準じた方法で反応させ、光学活性なＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸を得た。その結果を表１にまとめて
示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【発明の効果】本発明の方法を用いることにより、
（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４
−カルボン酸および（Ｓ）−５、５−ジメチル−１、３
−チアゾリジン−４−カルボン酸エステル、さらにこれ
らを原料としたＮ−アシル−（Ｒ）−５、５−ジメチル
−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸を、効率よく
得ることができる。ここに得られる（Ｒ）−５、５−ジ
メチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸または
Ｎ−アシル−（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チア
ゾリジン−４−カルボン酸はプロテアーゼ阻害作用を有
する抗エイズ薬を製造するための合成中間体として使用
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C033 AB07 4C086 AA04 BC82 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状
   アルキル基である）で表される５、５−ジメチル−１、
   ３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの光学異性
   体混合物に微生物由来のエステル分解酵素を作用させる
   ことを特徴とする式（ＩＩ） 【化２】 で表される（Ｒ）−５、５−ジメチル−１、３−チアゾ
   リジン−４−カルボン酸の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物（Ｉ）に微生物
   由来のエステル分解酵素を作用させることを特徴とする
   式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状
   アルキル基である）で表される（Ｓ）−５、５−ジメチ
   ル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸エステルの
   製造方法。
3. 【請求項３】 光学活性な５、５−ジメチル−１、３−
   チアゾリジン−４−カルボン酸エステルに塩基を作用さ
   せることを特徴とする当該化合物のラセミ化方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法で得たラセミ化し
   た化合物を用いる請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 請求項３に記載の方法で得たラセミ化し
   た化合物を用いる請求項２に記載の方法。
6. 【請求項６】 エステル分解酵素がクレブシエラ（Ｋｌ
   ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、アスパジーラス（Ａｓｐｅｒｇ
   ｉｌｌｕｓ）属またはバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属
   に属するいずれかの微生物に由来するエステル分解酵素
   である請求項１〜２または４〜５のいずれかに記載の方
   法。
7. 【請求項７】 エステル分解酵素がクレブシエラ・オキ
   シトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、ア
   スパジーラス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍ
   ｅｌｌｅｕｓ）、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌ
   ｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ)、バチルス・アミロリクエファ
   シエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｒｏｌｉｑｕｅｆ
   ａｃｉｅｎｓ）またはバチルス・アルカロフィラス（Ｂ
   ａｃｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏｐｈｉｌｕｓ）に属する
   いずれかの微生物に由来するエステル分解酵素である請
   求項１〜２または４〜５のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】 請求項１または４、もしくは６〜７のい
   ずれかによって得た化合物（ＩＩ）を無機塩基存在下、
   水中または水および有機溶媒の混合溶媒中で、式（Ｉ
   Ｖ）または（Ｖ） 【化４】 【化５】 （それぞれ式中、Ｒ’は、水素原子であるかまたはハロ
   ゲン原子で置換されても良い炭素原子数１〜１０の直鎖
   状または分枝鎖状アルキル基、フェニル基、ベンジルオ
   キシ基、ｔ−ブトキシ基、９−フルオレニルメトキシ基
   であり、Ｘは、塩素原子またはオキシイミノ−２−フェ
   ニルアセトニトリル基、ｐ−オキシフェニルジメチルス
   ルホニウム・メタンスルホン酸塩基、Ｎ−オキシスクシ
   ンイミド基、アジド基である。）で表されるアシル化剤
   を作用させることを特徴とする式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ’は、水素原子であるかまたはハロゲン原子
   で置換されても良い炭素原子数１〜１０の直鎖状または
   分枝鎖状アルキル基、フェニル基、ベンジルオキシ基、
   ｔ−ブトキシ基、９−フルオレニルメトキシ基であ
   る。）で表されるＮ−アシル−（Ｒ）−５、５−ジメチ
   ル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸の製造方
   法。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の製造方法において、ア
   シル化剤としてジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いる
   ことを特徴とする式（ＶＩＩ） 【化７】 で表されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−５、
   ５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸
   の製造方法。