CN101284811B - 阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法 - Google Patents
阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法，首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，将1摩尔的中间体1溶于500毫升到2000毫升的有机溶剂中，将上述有机溶液加至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中；保持体系在15到35度之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时；停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升的另一种有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者柱层析得目标化合物。本发明的优点是：反应时间短，产率高，得到的产品光学纯度高，催化剂可回收循环使用。
Description
技术领域
本发明涉及到阿巴卡韦关键手性碳环中间体的酶法合成，属于酶在手性合成中的应用领域。
背景技术
自1981年首例艾滋病(AIDS)患者被确诊以来，HIV病毒在全球范围内以惊人的速度传播。据联合国艾滋病联合规划署(Joint United Nations Programmeon HIV/AIDS)和世界卫生组织(WHO)2004年7月公布的《2004全球艾滋病疫情年度报告》统计数字显示，目前全球有3800万例HIV/AIDS患者，至今已有3000万人死于艾滋病。
1985年，我国北京协和医院检查出了首例艾滋病病人，从1995年后，我国艾滋病病毒感染者和病人报告数量呈45°角直线上升。专家估计，由于艾滋病发展呈快速增长趋势，目前我国的实际感染者已经超过100万人，这个数字还在以每年30％以上的速率上升。如果现在不采取措施，到2010年我国将有1000万人感染艾滋。据我国艾滋病预防与控制中心曾毅院士测算，当艾滋病病毒感染人数达到60～100万时，造成的经济损失每年将达4600～7000亿元。
目前，全球抗病毒药物的市场约为800亿美元，而抗艾滋病药物就占了600亿美元左右，并一直保持着13％～15％的年增长率。治疗艾滋病病毒的药物主要有三种：核苷酸反转录酶酶抑制剂[包括七种药物zidovudine(齐多夫定)、didanodine、zalcitabine(扎西他滨)、stavudine(司他夫定)、lamivudine(拉米夫定)、abacavir(阿巴卡韦)和emtricitabine(恩曲他滨)]；非核苷酸反转录酶酶抑制剂[包括三种药物nevirapine(奈韦拉平)、delavirdine(地拉韦啶)和efavirenz(依法韦伦)]；蛋白酶抑制剂[包括六种药物saquinavir(沙奎那维)、Ritonavir(利托那韦)、indinavir(茚地那韦)、nelfinavir(娜芙维亚)、amprenavir(安瑞那韦)和lopinavir(洛匹那韦)]。
其中，核苷酸反转录酶酶抑制剂占据了这个市场的主要份额，是用于临床治疗的最主要药物。其中，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发的齐多夫定(zidovudine，AZT或者ZDV)是1987年用于临床治疗的最早的抗艾滋病药物，抗病毒活性高，生物利用度好，抗艾滋病的短期效果最好，是治疗艾滋病的首选药。但是，它具有抑制骨髓生长的严重不良反应，并且连续用药6个月后容易产生耐药性。在此基础上，葛兰素史克公司开发了新一代的核苷酸反转录酶酶抑制剂阿巴卡韦(abacavir)，并于1998年12月和1999年7月分别在美国和欧洲通过了许可，商品名为Ziagen。紧接着，葛兰素史克公司又开发了一种含有拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦(lamivudine+zidovudine+abacavir)的复方制剂(Trizivir，三协维)，并于2000年11月和2001年3月分别在美国和欧洲通过了许可。阿巴卡韦具有很多优点，其口服生物利用度高达76％～100％，并可进入中枢神经系统，耐药性发展较慢，且患者的耐受性较好。尤其是当它与其他核苷酸反转录酶酶抑制剂联合使用的时候，效果更加显著。
从结构上来说，阿巴卡韦(abacavir)是一个具有生物活性的碳环类核苷，含有一个环戊烯的碳环，而且在环的丙烯型的位置上连有一个嘌呤母核。
合成阿巴卡韦(abacavir)的关键就是合成手性的碳环中间体。这个碳环含有两个不对称中心，目前，主要是用化学方法来合成高光学纯的这个中间体，但是合成步骤相当长，产率和光学纯度都很低，合成成本很高。图二所示即为碳环中间体的一条合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：将提供一种反应时间短、并且产率和光学纯度更高的阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法。
本发明的主要技术原理是：根据已知的、成熟的制备方法，由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，在此基础上，选用枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体催化剂，再由中间体1制备得到所述的目标产物。其主要工艺步骤如下：
首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，其反应过程用如下结构式表示：
本发明的特点是：还包括如下步骤：将1摩尔的中间体1溶于500毫升到2000毫升的磷酸缓冲液和有机溶剂中形成有机溶液，其中有机溶剂的加入重量为磷酸缓冲液重量的0～70％，在上述体系中，加入枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体、并且加入重量为中间体1的0.1～20％；保持体系在15到35度之间，优选15到25度之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时；停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升的萃取有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者柱层析得目标化合物2；
上式中：R为氢、烷基或者酰基。
上述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃；其中优选乙醇或叔丁醇。有机溶剂的用量为1000～1500毫升。
上述的机械搅拌速度优选为每分钟250～300转之间；搅拌时间优选为5到7小时。
上述的萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、氯仿。优选为氯仿或乙酸乙酯。
干燥剂选自无水硫酸钠或无水硫酸镁。
本发明的优点是：反应时间短，产率高，得到的产品光学纯度高，催化剂可回收循环使用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
步骤一：醋酸酐(3.0摩尔)滴加至化合物A(1.5摩尔)和三乙胺(4.5摩尔)的四氢呋喃溶液(500毫升)中。搅拌下，体系加热回流23小时。加入活性炭(37.5克)，体系搅拌20分钟，过滤。真空下将体系浓缩，残余物中加入水(1000毫升)，用环己烷萃取水相3次(每次1000毫升)。合并有机相，饱和食盐水(500毫升)洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，真空下干燥得化合物1，为淡棕色的油状物(产率74％)。
步骤二：将化合物1(1摩尔)溶于1200毫升乙醇中，将上述有机溶液加至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中(20克湿重的枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体悬浮在1800毫升的磷酸缓冲溶液中，pH值等于8)。保持体系在20℃，250rpm/min下机械搅拌，搅拌7小时(其中，以5小时为好，7小时最佳)。停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体。用1500毫升的乙酸乙酯萃取滤液4。合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏得目标化合物2(产率40％，光学纯度(e.e)值大于99％)。
实施例2：
步骤一：Boc酸酐(3.0摩尔)滴加至化合物A(1.5摩尔)和三乙胺(4.5摩尔)的四氢呋喃(250毫升)/水(250毫升)的混合溶液中。搅拌下，体系室温反应过夜。真空下将体系浓缩，残余物中加入水(1000毫升)，用乙酸乙酯萃取水相3次(每次1000毫升)。合并有机相，饱和食盐水(500毫升)洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，真空下干燥得化合物3，为淡棕色的油状物(产率85％)。
步骤二：将化合物3(1摩尔)溶于1500毫升异丙醇中，将上述有机溶液加至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中(20克湿重的枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体悬浮在1800毫升的磷酸缓冲溶液中，pH值等于8)。保持体系在25℃，300rpm/min下机械搅拌，搅拌5小时。停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体。用1000毫升氯仿萃取滤液6次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得目标化合物4(产率45％，e.e值大于99％)。
Claims (8)
1.阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法，首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，其反应过程用如下结构式表示：
其特征在于：还包括如下步骤：将1摩尔的中间体1溶于500毫升到2000毫升的磷酸缓冲液和有机溶剂中形成有机溶液，其中有机溶剂的加入重量为磷酸缓冲液重量的0～70％，在上述体系中，加入枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体、并且加入重量为中间体1的0.1～20％；保持体系在15到35℃之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时；停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升的萃取有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者柱层析得目标化合物2。
上式中：R为氢、烷基或者酰基。
2.根据权利要求1所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃，有机溶剂的用量为1000～1500毫升。
3.根据权利要求2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自：乙醇、叔丁醇。
4.根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：保持体系在15到25℃之间。
5.根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：机械搅拌速度为每分钟250～300转之间；搅拌5到7小时。
6.根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、氯仿。
7.根据权利要求6所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：萃取有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯。
8.根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于：干燥剂选自无水硫酸钠或无水硫酸镁。
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