CN103695495A - 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备(1R,4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，涉及一种生物酶催化水解外消旋内酰胺制备(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，属于生物化学工程领域。具体涉及采用一种廉价的生物酶将外消旋内酰胺进行生物拆分的应的方法，由此得到手性的(1R,4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。该反应体系为，在260g(40mmol，PH=7.0～7.5)磷酸缓冲溶液中，分别加入10～100g(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮和0.2～20g生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉，在5～35℃反应10～48小时，转化率≥90％，产品ee值≥99.5％。由于本发明使用的生物酶成本仅为产品售价的1～3％，因此本发明具有极好的经济性和技术可行性。解决了现目前制备方法存在的生产成本高，成品价格昂贵的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物酶催化水解外消旋内酰胺制备(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，属于生物化学工程领域。
技术背景
(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮是合成抗艾滋病药物-阿巴卡韦(abacavir)最重要的原料或中间体之一，因此通过酶催化水解(或拆分)外消旋体来生产(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮在经济上具有巨大吸引力和广阔的前景。据联合国艾滋病规划署报告知，到2015年，全世界用于艾滋病防治的资金将达225亿美元；预计此后的将来用于该领域的资金仍会继续增长，因此市场前景十分光明。虽然有多种工艺能合成抗艾滋病药物-阿巴卡韦(abacavir)，但是以(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮做为重要的原料或中间体来合成阿巴卡韦一直都是最主要的生产工艺之一。正是由于这一原因，近些年来国内有过很多关于制备这种手性原料或中间体的报道，仅仅相关的专利就有好几个，例如(中国专利200710118064.1)、(中国专利200810056829.8)、(中国专利200910084258.3)等。上述各专利中基本上均采用将某种生物酶(或菌)先进行固定化，然后再去拆分外消旋体，得到所需的手性产品。但上述各专利中所采用的生物酶菌生产工艺复杂，产品价格昂贵，以至于导致成品药的价格昂贵。给消费者带来很大的经济负担。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的是提供一种得率高且成本低的(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制备方法。解决现有技术存在的问题。
本发明技术方案如下：
技术配方
成分 规格 重量份比
磷酸缓冲液 PH值7.0-7.5 6-10
(±)-2-氮杂双环
[2，2，1]庚-5-烯-3-酮 1
枯草芽孢杆菌菌粉 工业级 0.02-0.2
乙酸乙酯 工业级 15-20
正庚烷 工业级 3-4
上述配方中乙酸乙酯为萃取剂，正庚烷为提纯溶剂。
制备方法
按上述技术配方所给出的比例，在磷酸缓冲溶液中，加入(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮和生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉，在5～35℃反应10～48小时；反应结束后，用18％盐酸调反应液的PH值到7.01～7.02.，将反应液过滤，用水淋洗滤饼；合并洗液和滤液；用乙酸乙酯分三次萃取合并后的溶液；浓缩油层；使用正庚烷重结晶，将正庚烷加入釜内，加热釜内物料在80～85℃搅拌30分钟；自然冷却至室温，过滤得到ee值≥99.5％的(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。再对反应液中的产物浓度和光学纯度的测定采用手性HPLC法分析。
手性HPLC法测定浓度和光学纯度
采用的色谱柱为Daicel OD-RH4.6*150mm5um；流动相：乙腈∶水=5∶95；流速：0.4mL／min；检测波长：225.0nm。
本发明方法简单，易于实施。采用一种用最廉价的生物酶酶一枯草芽孢杆菌，将其应用于催化水解(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的拆分反应，以获得制备阿巴卡韦(abacavir)的关键手性中间体(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。本工艺路线的优势在于所使用的生物酶所占的原料成本极低，仅为产品售价的1～3％；且反应及后处理步骤简单；产物(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的对应体过量值≥99.5％。
本发明无附图
具体实施方式
实施例
1.将30g(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮加入到260g(40mmol，PH=7.5)磷酸缓冲溶液中，室温下搅拌至全溶；然后加入0.20g生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉；在20℃搅拌反应33小时，期间取样测定，反应最终转化率≥95％，ee值≥99.5％。用18％盐酸调反应液的PH值到7.01～7.02；将反应液过滤，用水淋洗滤饼；合并洗液和滤液；用600g乙酸乙酯分三次萃取合并后的溶液；浓缩油层；将120g正庚烷加入釜内，加热釜内物料，在80～85℃条件下搅拌30分钟；自然冷却至室温；过滤釜内物料用10g正庚烷淋洗滤饼；在35～40℃下真空干燥滤饼，得到ee值≥99.5％的(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮10.6g，收率70.6％。
2。将30g(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮加入到260g(40mmol，PH=7.5)磷酸缓冲溶液中，室温下搅拌至全溶；然后加入1.00g生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉；在20℃搅拌反应12小时，期间取样测定，反应最终转化率≥95％，ee值≥99.5％。用18％盐酸调反应液的PH值7.01～7.02；将反应液过滤，用水淋洗滤饼；合并洗液和滤液；用600g7酸乙酯分三次萃取合并后的溶液；浓缩油层；将120g正庚烷加入釜内，加热釜内物料，在80～85℃条件下搅拌30分钟；自然冷却至室温；过滤釜内物料，用10g正庚烷淋洗滤饼；在35～40℃下真空干燥滤饼，得到ee值≥99.5％的(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮11.2g，收率74.6％。
3。将30g(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮加入到260g(40mmo1，PH=7.5)磷酸缓冲溶液中，室温下搅拌至全溶；然后加入2.00g生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉；在30℃搅拌反应10小时，期间取样测定，反应最终转化率≥95％，ee值≥99.5％。用18％盐酸中和反应液至PH=7.01～7.02；将反应液过滤，用水淋洗滤饼；合并洗液和滤液；用600g乙酸乙酯分三次萃取合并后的溶液；浓缩油层；将120g正庚烷加入釜内，加热釜内物料在80～85℃条件下搅拌30分钟；自然冷却至室温；过滤釜内物料，用10g正庚烷淋洗滤饼；在35～40℃下真空干燥滤饼，得到ee值≥99.5％的(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮11.45g，收率76.3％。
Claims (1)
1.一种制备(1R，4s)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，其特征是：
技术配方
成分 规格 重量份比
磷酸缓冲液 PH值7.0-7.5 6-10
(±)-2-氮杂双环
[2，2，1]庚-5-烯-3-酮 1
枯草芽孢杆菌菌粉 工业级 0.02-0.2
乙酸乙酯 工业级 15-20
正庚烷 工业级 3-4
制备方法
按上述技术配方所给出的比例，在磷酸缓冲溶液中，加入(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮和生物酶---枯草芽孢杆菌菌粉，在5～35℃反应10～48小时；反应结束后，用18％盐酸调反应液的PH值到7.01～7.02.，将反应液过滤，用水淋洗滤饼；合并洗液和滤液；用乙酸乙酯分三次萃取合并后的溶液；浓缩油层；使用正庚烷重结晶，将正庚烷加入釜内，加热釜内物料在80～85℃搅拌30分钟；自然冷却至室温，过滤得到(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。
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| WO1999010519A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Glaxo Group Limited | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams |
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2014
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