CN103819389A - 一种左乙拉西坦制备方法 - Google Patents

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张荣立
宋春光
程璇
王洪新
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Abstract

本发明涉及一种手性抗癫痫药物左乙拉西坦制备。以（S）-2-氨基丁酰胺为起始原料分两步制备及一步精制，制备(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺时，依次加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碳酸钾、乙醇；制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺时，依次加入步骤（1）制备的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）、二氯甲烷、四丁基溴化铵；向反应器中加入步骤二所制得的左乙拉西坦粗品、水/丙酮（体积比：1：25），加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶，静置过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，低温干燥。得左乙拉西坦。

Description

一种左乙拉西坦制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的制备，具体地说涉及一种手性抗癫痫药物左乙拉西坦制备。
背景技术
左乙拉西坦（Levetiracetam）是比拉西坦类化合物,是一种抗癫痫药物。由左乙拉西坦，是优时比制药公司（UCB）首先开发的抗癫痫药，其代谢不依赖于肝细胞色素P450，使其成为较安全的抗癫痫药物，被批准用于4岁及4岁以上儿童部分发作的辅助治疗。
左乙拉西坦化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。
化学结构式如下：
Figure 201410052324X100002DEST_PATH_IMAGE001
对它的合成路线的不断探索，有利于降低药物成本，提高药物合成过程的环境友好程度，提高药品质量。
左乙拉西坦合成路线主要有三种类型：方法一的起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。方法二：以具有手性中心的(S)- 2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如EP1566376A1所披露的方法。方法三：是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。
US4696943中描述的一步法或两步法合成左乙拉西坦，文献中中间体合成以毒性较大的乙腈做溶液，但在放大后收率极低。
经试验研究以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料合成左乙拉西坦的两条路线,中试过程中发现酰氯法存在的主要问题有： (1)原料4-氯丁酰氯不稳定,易水解；(2)强碱的导致的消旋化的发生；(3)收率较低等技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率稳定、反应步骤简洁，环境友好的左乙拉西坦合成技术方案。
 为了达到以上目的，本发明提供的左乙拉西坦合成工艺包括以下步骤：
     步骤一：
(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的制备
向反应器中依次加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碳酸钾、乙醇；持久搅拌，过24小时,在快速搅拌中、滴加4-氯丁酰氯，滴毕继续搅拌30min。
以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，起始物料(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐Rf=0.1，目标生成物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf=0.7，显色方法：磷钼酸喷洒，高温显色）。充分反应毕时，过滤，滤液45℃减压浓缩至干。
向干燥物中加入乙酸乙酯/石油醚（体积比：1：4）适量，搅拌打浆1～2h，过滤，收固体35℃干燥，过夜，得到白色固体即为(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）。
步骤二：左乙拉西坦，即(S)- α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（I）的制备
向反应器降温至-5℃，依次加入步骤一制备的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）、二氯甲烷、四丁基溴化铵，搅拌混匀，保持反应器降温至-5℃左右，快速搅拌中，分批加入KOH粉末，加毕，升温至10℃。以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮；体积比3：1，目标物左乙拉西坦Rf=0.5，起始物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf=0.7），反应毕，过滤，滤液40℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯，加热回流溶解，再降至室温析晶，过滤，固体45℃鼓风干燥过夜，即得左乙拉西坦粗品。
Figure 201410052324X100002DEST_PATH_IMAGE003
    步骤三：左乙拉西坦的精制
向反应器中加入步骤二所制得的左乙拉西坦粗品、水/丙酮（体积比：1：25），加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶，过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，低温干燥过夜。得左乙拉西坦。
本方法工艺路线简洁明确，收率稳定，反应条件温和。与对比现有相比，本工艺溶剂毒性较小、溶剂量小，产品质量稳定、收率高。
 
具体实施例：
     以下实施例用以说明本发明技术方案，但不用来对本发明保护范围构成限制。
实施例1：
  步骤1）： (S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的制备
向50L反应器中加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐2.5Kg（18.04mol）、碳酸钾6220g（45.10mol）、乙醇30L搅拌过夜,滴加4-氯丁酰氯3050g（21.65mol）,滴毕搅拌30min，TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，RfIII=0.1，RfII=0.7），反应毕过滤，滤液45℃减压浓缩至干，向残余物中加入乙酸乙酯/石油醚（1/4）20L打浆1～2h，过滤，固体35℃鼓风干燥过夜，得到白色固体（II）2920g，收率>74.2%。
步骤2： (S)- α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)（I）的制备    
向50L反应器中加入(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）5760g（27.9mol）、二氯甲烷45L、四丁基溴化铵463g（1.4mol），搅拌混匀，降温至-5℃左右，分批加入KOH（95%）粉末1970g（33.4mol）（控温在0℃左右），加毕，升温至10℃，TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，RfI=0.5，RfII=0.7），反应毕，过滤，滤液40℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯19.5L回流溶解，降至室温析晶，过滤，固体45℃鼓风干燥过夜，得左乙拉西坦粗品，收率>72%。
步骤3）  左乙拉西坦粗品的精制
向100L反应器中加入左乙拉西坦粗品7kg、水/丙酮（1/25）22L，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，45℃鼓风干燥过夜。得左乙拉西坦5100g。
实施例2：
关键中间体为(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的质量控制方法：
TLC方法检测基本为单一斑点，且HPLC检测纯度大于95%。
TLC法检测条件：展开剂：乙酸乙酯/丙酮；体积比=1:3；显色方法：磷钼酸喷洒，高温显色。
HPLC检测条件：
仪器：岛津20A系列高效液相色谱仪
色谱柱：Ymc-pack ODS-AQ色谱柱（4.6′150mm，3μm）
缓冲盐：0.26g磷酸二氢钾，加水至1000ml，2%氢氧化钾调pH至5.50
流动相A：缓冲盐-乙腈=19:1
流动相B：乙腈
流速：0.9ml/min；
进样量：10μl
柱温：室温
检测波长：205nm
洗脱梯度：
时间（min） A% B%
0 100 0
3 100 0
20 71 29
25 100 0
40 100 0
实施例3：
    步骤1）： (S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的制备
向50L反应器中加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐2.5Kg（18.04mol）、碳酸钾6220g（45.10mol）、乙醇50L搅拌过夜,滴加4-氯丁酰氯3050g（21.65mol）,滴毕搅拌30min，TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，RfIII=0.1，RfII=0.7），反应毕过滤，滤液45℃减压浓缩至干，向残余物中加入乙酸乙酯/石油醚（1/4）20L打浆1～2h，过滤，固体35℃鼓风干燥过夜，得到白色固体（II）2920g，收率>74.2%。
步骤2： (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)（I）的制备    
向50L反应器中加入(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）5760g（27.9mol）、二氯甲烷45L、四丁基溴化铵463g（1.4mol），搅拌混匀，降温至-5℃左右，分批加入KOH（95%）粉末1970g（33.4mol）（控温在0℃左右），加毕，升温至10℃，TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，RfI=0.5，RfII=0.7），反应毕，过滤，滤液40℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯19.5L回流溶解，降至室温析晶，过滤，固体45℃鼓风干燥过夜，得左乙拉西坦粗品，收率>72%。
步骤3）  左乙拉西坦粗品的精制
向100L反应器中加入左乙拉西坦粗品7kg、水/丙酮（1/25）22L，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，45℃鼓风干燥过夜。得左乙拉西坦5150g。

Claims (5)

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤： 
1)(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制备， 
2)左乙拉西坦，即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)的制备， 
3)左乙拉西坦的精制。 
2.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，制备(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)时，依次加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碳酸钾、乙醇。 
3.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)时，依次加入步骤(1)制备的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)、二氯甲烷、四丁基溴化铵。 
4.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤： 
步骤1)：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制备： 
向反应器中依次加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碳酸钾、乙醇；持久搅拌，过24小时，在快速搅拌中、滴加4-氯丁酰氯，滴毕继续搅拌30min； 
以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂：乙酸乙酯／丙酮＝3／1，起始物料(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐Rf＝0.1，目标生成物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf＝0.7，显色方法：磷钼酸喷洒，高温显色)；充分反应毕时，过滤，滤液45℃减压浓缩至干； 
向干燥物中加入乙酸乙酯／石油醚(体积比：1∶4)适量，搅拌打浆1～2h，过滤，收固体35℃干燥，过夜，得到白色固体即为(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)； 
Figure DEST_PATH_FDA0000476884700000011
步骤2)：左乙拉西坦，即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)的制备： 
向反应器降温至-5℃，依次加入步骤一制备的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)、二氯甲烷、四丁基溴化铵，搅拌混匀，保持反应器降温至-5℃左右，快速搅拌中，分批加入KOH粉末，加毕，升温至10℃；以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂TLC检测(展开 剂：乙酸乙酯／丙酮；体积比3∶1，目标物左乙拉西坦Rf＝0.5，起始物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf＝0.7)，反应毕，过滤，滤液40℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯，加热回流溶解，再降至室温析晶，过滤，固体45℃鼓风干燥过夜，即得左乙拉西坦粗品； 
Figure DEST_PATH_FDA0000476884700000021
步骤3)：左乙拉西坦的精制 
向反应器中加入步骤二所制得的左乙拉西坦粗品、水／丙酮(体积比：1∶25)，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶，过夜；过滤，固体用丙酮洗涤，低温干燥过夜；得左乙拉西坦。 
5.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：用以下方法控制中间体(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺： 
TLC法检测条件：展开剂：乙酸乙酯／丙酮；体积比＝1∶3；显色方法：磷钼酸喷洒，高温显色；TLC方法检测基本为单一斑点，且HPLC检测纯度大于95％； 
HPLC检测条件：色谱柱：Ymc-pack ODS-AQ色谱柱(4.6′150mm，3μm)、 
缓冲盐：0.26g磷酸二氢钾，加水至1000ml，2％氢氧化钾调pH至5.50 
流动相A：缓冲盐-乙腈＝19∶1 
流动相B：乙腈 
洗脱梯度： 
流速：0.9ml／min； 
进样量：10μl 
柱温：室温 
检测波长：205nm。 
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