CN106187851A - 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3‑戊酮与乙腈的混合物；将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60‑80℃；将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80‑90℃；将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5‑15℃，并保温40‑50min；将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。本发明的优点在于：本发明的左乙拉西坦粗品的纯化方法可以大大提高纯化纯度和收率，且适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种左乙拉西坦粗品的纯化方法。
背景技术
左乙拉西坦是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为（S）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C8H14N2O2，相对分子质量为170.21。
左乙拉西坦是比利时UCB公司研发的一种新型抗癫痫药物，于1999年经FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。左乙拉西坦与其他抗癫痫药物相比，具有独特的抗癫痫机制、理想的药代动力学特征，对成人难治性部分性癫痫有较好的疗效，并且具有较好的安全性和耐受性。
目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，但是涉及到纯化方面的资料相对较少，原始专利EP0162036介绍了两种纯化方法：第一种是硅胶柱进行纯化，浓缩后，用乙酸乙酯重结晶的方式得到纯品；第二种直接采用乙酸乙酯重结晶。第一种方法存在溶剂消耗大、效率低等不足，不适合工业化生产，第二种方法很难重复得到合格的纯品。
针对上述现象，中国专利CN201410175954.6公开了一种用C3～C6酮类溶剂和纯水的混合体系纯化左乙拉西坦粗品的方法，本方法能提供高质量的左乙拉西坦成品，但由于左乙拉西坦水溶性好，按照此方法收率偏低，而且纯水的用量需要严格控制，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可以大大提高纯化纯度和收率，且适用于工业化生产的左乙拉西坦粗品的纯化方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，其创新点在于： 所述纯化方法依次由以下步骤组成：
（1）将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3-戊酮与乙腈的混合物；
（2）将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60-80℃；
（3）将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80-90℃；
（4）将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5-15℃，并保温40-50min；
（5）将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。
进一步地，所述步骤（1）中溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为6:1～8:1。
进一步地，所述步骤（2）中的溶解温度为65-75℃。
进一步地，所述步骤（3）中的溶解温度为83-87℃。
进一步地，所述步骤（4）中的析晶温度为8-12℃，保温时间为43-47min。
本发明的优点在于：本发明的左乙拉西坦粗品的纯化方法，与现有技术相比，本发明改进了现有技术的步骤和各步骤的参数，重步骤和众参数协同作用，且通过二次精制，进而大大提高了纯化纯度和收率，同时，本发明的各参数条件易于控制，进而便于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入16g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度80℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度90℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至5℃，析晶40min；过滤，洗涤，干燥，得12.8g的左乙拉西坦成品。
实施例2
向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入9g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度680℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度80℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至15℃，析晶50min；过滤，洗涤，干燥，得7.3g的左乙拉西坦成品。
实施例3
向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入10g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度65℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度83℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至12℃，析晶47min；过滤，洗涤，干燥，得15.9g的左乙拉西坦成品。
实施例4
向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入13g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度75℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温度87℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至8℃，析晶43min；过滤，洗涤，干燥，得16.9g的左乙拉西坦成品。
实施例5
向反应瓶中加入80g的 3-戊酮与乙腈的混合物,然后加入11g左乙拉西坦粗品；加热至回流状态（瓶内温度70℃）搅拌30分钟，过滤，得一次滤液，将一次滤液再次加热至回流状态（瓶内温85℃）搅拌30分钟，过滤，得二次滤液，二次滤液冷却至10℃，析晶45min；过滤，洗涤，干燥，得17.2g的左乙拉西坦成品。
下表是实施例1-5左乙拉西坦成品的性能测试结果。
由上表可以看出，本发明纯化得到的左乙拉西坦成品，其纯度大于等于99.75%，手性纯度大于等于99.85%，收率大于等于80%，产品性能非常优越。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于： 所述纯化方法依次由以下步骤组成：
将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为5:1～9:1，其中，所述溶剂为3-戊酮与乙腈的混合物；
将所述第一步得到的体系加热溶解，溶解温度为60-80℃；
将所述第二步得到的体系过滤得一次滤液，将一次滤液再次加热溶解，溶解温度为80-90℃；
将所述第三步得到的体系过滤得二次滤液，再将二次滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为5-15℃，并保温40-50min；
将所述第四步得到的体系过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为6:1～8:1。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中的溶解温度为65-75℃。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤（3）中的溶解温度为83-87℃。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤（4）中的析晶温度为8-12℃，保温时间为43-47min。
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| CN103819389A (zh) * | 2014-02-17 | 2014-05-28 | 北京博泽德润医药科技开发有限公司 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN104370791A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-02-25 | 上虞京新药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的纯化方法 |
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