CN104370791B - 一种左乙拉西坦的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦的纯化方法。该方法是将左乙拉西坦粗品加入结晶体系中，加入活性炭和左乙拉西坦粗品重量比1％以上的弱碱加热至50～100℃脱色、过滤、降温析晶、过滤、漂洗、烘干得到左乙拉西坦成品。通过本发明的纯化方法得到的左乙拉西坦成品纯度≥99.8％，手性纯度≥99.8％；收率高，操作简单，溶剂回收套用简单，适用于在工业上大规模的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种左乙拉西坦的纯化方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
左乙拉西坦(levetiracetam)，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其结构式如式(Ⅰ)所示，
它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准上市。
目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，但是涉及到纯化方面的资料相对较少，原始专利EP0162036介绍了两种纯化方法：第一种是硅胶柱进行纯化，浓缩后，用乙酸乙酯重结晶的方式得到纯品；第二种直接采用乙酸乙酯重结晶。第一种方法存在溶剂消耗大、效率低等不足，不适合工业化大生产，第二种方法很难重复得到合格的纯品，专利也没有公开它的纯度与结晶收率。
WO2005023763A1公开了一种用丙酮重结晶纯化方法，这种纯化方法需使用大量有机溶剂，成本较高，而且研究发现药典检测方法左乙拉西坦峰前的有关物质，单杂质经常在0.1％左右，要达到0.05％以下的需要二次精制。
CN201410175954.6公开了一种用C3～C6酮类溶剂和纯化水的混合体系纯化左乙拉西坦粗品的方法，本方法能提供高质量的左乙拉西坦成品，但由于左乙拉西坦水溶性好，按照此方法收率偏低，而且纯水的用量需要严格控制，使得溶剂回收难度加大，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种左乙拉西坦的纯化方法。本发明可以大大提高纯化纯度和收率，而且本发明所用的试剂可以回收再利用，适用工业化生产。同时，本发明还具有无毒无害、环保安全、生产成本低廉的优点。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种左乙拉西坦的纯化方法，纯化方法依次由以下步骤组成：
a、将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为2:1～10:1，所述溶剂为C3～C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或者至少两种以任意比例的混合物；得A品；
b、将A品加热至50～100℃，加入活性炭和弱碱，并保温不小于15分钟，活性炭与左乙拉西坦粗品的重量比为1:100～1:5，弱碱与左乙拉西坦粗品重量比为1:1000～1:2；得B品；
c、将B品过滤得滤液，再将滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为-5～30℃，并保温时间不小于1小时；
d、将所述步骤c得到的结晶过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。
上述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤a中，所述的溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为3:1～5:1。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤a中，所述C3～C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或者至少两种以任意比率的混合物，是丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或者至少两种以任意比例的混合物。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤b中，弱碱与左乙拉西坦粗品重量比为1:100～1:10。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤b中，所述弱碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者C1～C6取代的伯、仲、叔胺。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤b中，所述的弱碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、环丙胺、二丙胺、二异丙胺、三丙胺丁胺、环丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、二丁胺、二异丁胺、三丁胺、戊胺、环戊胺、异戊胺、仲戊胺、二戊胺、己胺、环己胺的任意一种或者至少两种以任意比例的混合物。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤b中，所述活性炭与左乙拉西坦粗品的重量比为1:50～1:20。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤b中，所述保温时间为30分钟～2小时。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤c中，所述的析晶温度为10～15℃。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤c中，所述的保温时间为2～4小时。
前述的左乙拉西坦的纯化方法中，步骤d中，抽滤的母液常压回收后，可直接作为纯化左乙拉西坦粗品的结晶体系的溶剂。
与现有技术相比，本发明改进了现有左乙拉西坦纯化方法的步骤和各步骤的参数，众步骤和众参数协同作用，大大提高了纯化纯度和收率，而且本发明所用的溶剂回收套用简单，便于回收再利用，适用工业化生产。同时，本发明还具有无毒无害、环保安全、生产成本低廉的优点。经试验，通过本发明纯化得到的左乙拉西坦成品，其纯度≥99.8％，手性纯度≥99.8％，单杂质含量＜0.05％，灼烧残渣含量＜0.1％，收率≥82％，产品性能非常优越，具有预料不到的有益效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：左乙拉西坦粗品的制备：
在室温下于50g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的650g的二氯甲烷内加入50g无水硫酸钠，冷却至0℃，再加入2.5g四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加入83g氢氧化钾粉末。在激烈搅拌下于0℃滴加56.5g4-氯丁酰氯。滴毕，反应5小时后，再加入21g氢氧化钾粉末。2小时后直接过滤，滤液直接浓缩，剩余物中加入80g乙酸乙酯回流30分钟，再浓缩的得左乙拉西坦粗品。
实施例2：左乙拉西坦的纯化方法(丙酮加水纯化实验)：
向反应瓶中，加入80g丙酮，5g纯化水，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0℃析晶5小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品16.10g，左乙拉西坦的收率为80.0％，用液相色谱测成品纯度为99.92％，手性纯度为99.95％。
实施例3：左乙拉西坦的纯化方法(纯丙酮纯化实验)：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0℃析晶5小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品16.64g，左乙拉西坦的收率为83.2％，用液相色谱测成品纯度为99.85％，手性纯度为99.90％。
实施例4：左乙拉西坦的纯化方法(丙酮为溶剂，加活性炭和弱碱)：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.04g，左乙拉西坦的收率为85.2％，用液相色谱测成品纯度为99.94％，手性纯度为99.96％。
由实施例2、3和4可见，将丙酮作为溶剂，且先再加入活性炭和弱碱，再进行析晶，得到的左乙拉西坦的收率最高，纯度也最高。
实施例5：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入40g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.8g，左乙拉西坦的收率为89.0％，用液相色谱测成品纯度为99.80％，手性纯度为99.85％。
实施例6：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入200g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品15.5g，左乙拉西坦的收率为77.5％，用液相色谱测成品纯度为99.95％，手性纯度为99.96％。
实施例7：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丁酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度74℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丁酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.14g，左乙拉西坦的收率为85.7％，用液相色谱测成品纯度为99.92％，手性纯度为99.94％。
实施例8：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g戊酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至微回流状态(瓶内温度99℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷戊酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.14g，左乙拉西坦的收率为85.7％，用液相色谱测成品纯度为99.92％，手性纯度为99.94％。
实施例9：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g己酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至100℃搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续保温1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷己酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.25g，左乙拉西坦的收率为86.25％，用液相色谱测成品纯度为99.90％，手性纯度为99.93％。
实施例10：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸钠，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.00g，左乙拉西坦的收率为85％，用液相色谱测成品纯度为99.95％，手性纯度为99.90％。
实施例11：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钠，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.22g，左乙拉西坦的收率为86.1％，用液相色谱测成品纯度为99.90％，手性纯度为99.92％。
实施例12：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和0.02g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.3g，左乙拉西坦的收率为86.5％，用液相色谱测成品纯度为99.88％，手性纯度为99.92％。
实施例13：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和0.2g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.1g，左乙拉西坦的收率为85.5％，用液相色谱测成品纯度为99.93％，手性纯度为99.96％。
实施例14：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和10g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.0g，左乙拉西坦的收率为85.0％，用液相色谱测成品纯度为99.95％，手性纯度为99.96％。
实施例15：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g三乙胺，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品16.6g，左乙拉西坦的收率为83.0％，用液相色谱测成品纯度为99.95％，手性纯度为99.96％。
实施例16：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g正丁胺，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品16.7g，左乙拉西坦的收率为83.5％，用液相色谱测成品纯度为99.93％，手性纯度为99.94％。
实施例17：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至-5℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.64g，左乙拉西坦的收率为88.2％，用液相色谱测成品纯度为99.86％，手性纯度为99.91％。
实施例18：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至30℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品16.68g，左乙拉西坦的收率为83.4％，用液相色谱测成品纯度为99.96％，手性纯度为99.97％。
实施例19：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g四氢呋喃，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度66℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷四氢呋喃洗涤，40℃真空干燥得成品17.1g，左乙拉西坦的收率为85.5％，用液相色谱测成品纯度为99.92％，手性纯度为99.91％。
实施例20：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g乙腈，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度82℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷乙腈洗涤，40℃真空干燥得成品17.0g，左乙拉西坦的收率为85.0％，用液相色谱测成品纯度为99.93％，手性纯度为99.92％。
实施例21：左乙拉西坦的纯化方法：
向反应瓶中，加入80g实施例四所得母液常压回收的丙酮，加入实施例一所得粗品20g，加热至回流状态(瓶内温度57℃)搅拌30分钟，再加入0.5g活性炭和1g碳酸氢钾，继续回流1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶3小时，过滤，少量冷丙酮洗涤，40℃真空干燥得成品17.03g，左乙拉西坦的收率为85.15％，用液相色谱测成品纯度为99.95％，手性纯度为99.95％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：纯化方法依次由以下步骤组成：
a、将左乙拉西坦粗品加入至溶剂中，溶剂与左乙拉西坦粗品的重量比为3∶1～5∶1，所述溶剂为C3～C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或者至少两种以任意比例的混合物；得A品；
b、将A品加热至50～100℃，加入活性炭和弱碱，并保温不小于15分钟，活性炭与左乙拉西坦粗品的重量比为1∶100～1∶5，弱碱与左乙拉西坦粗品重量比为1∶100～1∶10；得B品；所述弱碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者C1～C6取代的伯、仲、叔胺；
c、将B品过滤得滤液，再将滤液冷却至预定温度析晶，析晶温度为10～30℃，并保温时间不小于1小时；
d、将所述步骤c得到的结晶过滤，洗涤，干燥，得左乙拉西坦成品。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤a中，所述C3～C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或者至少两种以任意比率的混合物，是丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或者至少两种以任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤b中，所述的弱碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、环丙胺、二丙胺、二异丙胺、三丙胺丁胺、环丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、二丁胺、二异丁胺、三丁胺、戊胺、环戊胺、异戊胺、仲戊胺、二戊胺、己胺、环己胺的任意一种或者至少两种以任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤b中，所述活性炭与左乙拉西坦粗品的重量比为1∶50～1∶20。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤b中，所述保温时间为30分钟～2小时。
6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤c中，所述的析晶温度为10～15℃。
7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的纯化方法，其特征在于：步骤c中，所述的保温时间为2～4小时。
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