CN113234003B - 一种格隆溴铵及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种格隆溴铵及其制备方法，所述方法包括如下步骤：S1：将催化剂加入1‑甲基‑3‑吡咯烷醇中加热并搅拌，得到1‑甲基‑3‑吡咯烷醇盐溶液；S2：将S1得到的1‑甲基‑3‑吡咯烷醇盐溶液与α‑环戊基‑α‑苯基‑α‑羟基乙酸甲酯、溶剂A反应，得到中间体；S3：将S2得到的中间体与溴甲烷在极性溶剂中反应得到格隆溴铵粗品；S4：将格隆溴铵粗品在溶剂B中进行n次重结晶得到所述格隆溴铵；所述n为n≥3的自然数。本发明通过控制制备过程中的制备参数，并对格隆溴铵粗品进行精制得到所述格隆溴铵纯度高，产率高，可用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种格隆溴铵及其制备方法。
背景技术
格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)是一种季铵类抗毒覃碱类胆碱药物，由美国SHIONOGI INC公司研究开发，并于1982年在美国上市。该药物适用于减少与给药特定的麻醉剂相关的唾液分泌的毒覃碱M3抗类胆碱能剂，对人M3受体的选择性是对人M2受体选择性的4倍以上。其多用于十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃炎分泌过多以及麻醉手术腺体分泌管理的临床治疗。同时，临床研究表明，格隆溴铵是比常用抗胆碱药物阿托品安全性更高，抑制腺体分泌作用更强的抗胆碱药物。
近年来，随着医疗事业的持续发展，临床上对于格隆溴铵的优势愈发关注，国内对于格隆溴铵的需要日益明显。因此，聚焦于高效、易操作、污染小的格隆溴铵制备方法研究对工业化生产需求具有重要意义。
现格隆溴铵常用制备方式有以下几种：
美国专利US 2956062或US 2009005577中公布的格隆溴铵的制备方法，该方法的具体合成路线如下：
该方法以α-环戊基扁桃酸为起始原料，先进行酯化反应生成α-环戊基扁桃酸甲酯，再以正庚烷为溶剂，采用金属钠或氢化钠作为碱，与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换反应，得到中间产物。中间产物经纯化后，在乙酸乙酯中与溴甲烷进行季铵化反应，得到格隆溴铵粗品。粗品经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。该法制得格隆溴铵的精制产率低，不适宜工业化生产。
常德市洞庭制药厂发表在医药工业杂志(医药工业，31794，P8-10)上的格隆溴铵制备方法，该方法具体合成路线如下：
该方法以苯乙烯为起始原料，经高锰酸钾氧化生成苯乙酮酸，然后在硫酸催化下与甲醇酯化生成苯乙酮酸甲酯。苯乙酮酸甲酯与环戊二烯发生缩合得到α-环戊二烯基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯，并在催化剂活性镍及氢气下还原得到α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯。生成的α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯在110℃-120℃条件下与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换，最后季铵化反应制得格隆溴铵。该方法步骤繁琐、格隆溴铵产率低，因此不适宜在工业化生产中广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种格隆溴铵及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为一种格隆溴铵的制备方法，包括如下步骤：
S1：将催化剂加入1-甲基-3-吡咯烷醇中加热并搅拌，得到1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液；
S2：将S1得到的1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯、溶剂A反应，得到中间体；
S3：将S2得到的中间体与溴甲烷在极性溶剂中反应得到格隆溴铵粗品；
S4：将格隆溴铵粗品在溶剂B中进行n次重结晶得到所述格隆溴铵；所述n为n≥3的自然数。
本发明通过将1-甲基-3-吡咯烷醇盐与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯进行酯交换反应，再进行季铵化反应，得到格隆溴铵粗品，将格隆溴铵粗品进行多次精制得到所述格隆溴铵。同时本发明通过控制及优化制备过程中的制备参数，得到所述格隆溴铵纯度高，产率高，本发明所述格隆溴铵纯度高达99.20％以上，杂质N少于0.2％；所述杂质N的结构通式如(1)和(2)：
作为本发明的优选实施方案，所述S1中，将催化剂分为小块状，分批次缓慢加入1-甲基-3-吡咯烷醇中加热并搅拌。
作为本发明的优选实施方案，所述S4中，第一次重结晶具体为：将格隆溴铵粗品加入溶剂B溶解后回流，然后加入活性炭脱色后过滤，将滤液梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到格隆溴铵一次精制品；第二次重结晶具体为：将格隆溴铵一次精制品加入溶剂B溶解后回流，将回流后的液体梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到格隆溴铵二次精制品；第n次重结晶具体为：将格隆溴铵n-1次精制品加入溶剂B溶解后回流，将回流后的液体梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到所述格隆溴铵。
作为本发明的优选实施方案，所述S4中，溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、酮中的至少一种；格隆溴铵粗品与溶剂B的重量比为1:3-15；回流温度为56.2℃以上，回流时间为10-20min。
作为本发明的优选实施方案，所述S4中，梯度降温析晶时间为3h；室温析晶时间为12h以上。
所述梯度降温为从80℃水浴梯度冷却至室温。
作为本发明的优选实施方案，所述S4中，干燥温度为40-50℃，干燥时间为3h。
作为本发明的优选实施方案，所述S1中，催化剂为金属钠、金属钾、金属锂、氢化钠中的一种；1-甲基-3-吡咯烷醇与催化剂的摩尔比为7：1-3；加热温度为30-40℃，加热并搅拌的时间为2-3h。
作为本发明的优选实施方案，所述S2中，将1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯在溶剂A反应后的溶液中加入盐酸溶液搅拌，静置分层，收集下层溶液，使用碱溶液调节下层溶液pH值为8-9，再使用乙酸乙酯萃取后，干燥得到中间体。
更优选地，所述S2中，搅拌时间为5min；碱溶液为氢氧化钠溶液；将萃取后的产物使用无水硫酸钠干燥2h后除去硫酸钠，得到中间体。
作为本发明的优选实施方案，所述S2中，溶剂A为正庚烷或石油醚；α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯的物质的量与溶剂A的体积比为1:3-5mol/L；1-甲基-3-吡咯烷醇与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯的摩尔比为1.2：1。
作为本发明的优选实施方案，所述S2中，反应时间为5-6h，反应温度为90-100℃。
作为本发明的优选实施方案，所述S3中，极性溶剂为丙醇或酮，反应时间为48h以上，反应温度为0℃以上。
本发明还提供一种由上述任一所述方法制备的格隆溴铵。
作为本发明的优选实施方案，所述格隆溴铵含有两个手性C的一对对映体，其结构通式如(I)和(II)：
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种格隆溴铵及其制备方法，本发明通过控制制备过程中的制备参数，并对格隆溴铵粗品进行多次精制得到所述格隆溴铵纯度高，产率高，可用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明格隆溴铵的制备工艺流程图；
图2为本发明实施例1-3所述杂质N的液相色谱图；
图3为本发明实施例1-3所述有关物质的液相色谱图；
图4为本发明实施例1-3所述格隆溴铵的液相色谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明格隆溴铵的制备工艺流程图。本发明所述格隆溴铵的制备方法按照图1制备工艺流程图制备所述格隆溴铵，具体如下述实施例。
实施例1
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，所述方法包括以下步骤：
(1)将0.8kg已干燥处理的1-甲基-3-吡咯烷醇置干净反应器中，开启搅拌，分批加入金属钠0.028kg，30℃条件下搅拌反应2h，直至钠反应完全，溶液呈深红色；
(2)将α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯1.55kg以及正庚烷22L投入反应器中，再将步骤(1)制得1-甲基-3-吡咯烷醇钠趁热倒入反应器中，混合均匀后在90℃条件下继续搅拌反应5h。冷却后加入盐酸溶液萃取3次，并用氢氧化钠溶液调节pH至8，接着用乙酸乙酯萃取3次，干燥，抽滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到中间体1.8kg；所得中间产物的收率为89.7％；
(3)将步骤(2)制得的中间体置反应器中，加入丙酮搅拌均匀，在-10℃冷冻4h，快速加入溴甲烷冷冻液体，搅拌均匀后冷冻反应48h以上，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥3h得格隆溴铵粗品1.7kg；收率为71.9％；
(4)将步骤(3)制得的格隆溴铵粗品用格隆溴铵粗品3倍重量的异丙醇回流，并加活性炭脱色后，梯度降温析晶，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥得格隆溴铵一次精制品1.2kg；收率为70.6％；
(5)将步骤(4)制得的格隆溴铵一次精制品置反应器中，加格隆溴铵一次精制品10倍重量的异丙醇搅拌使溶解，持续加热回流10min，80℃水浴梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后的格隆溴铵二次精制品1.1kg；收率为91.7％；
(6)将步骤(5)制得的格隆溴铵二次精制品置反应器中，加格隆溴铵二次精制品10倍重量的异丙醇搅拌使溶解，持续加热回流10min，80℃水浴梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后，得格隆溴铵三次精制品1.0kg；收率为90.9％。
实施例2
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，所述方法包括以下步骤：
(1)将1.6kg已干燥处理的1-甲基-3-吡咯烷醇置干净反应器中，开启搅拌，分批加入金属钠0.0628kg，40℃条件下搅拌反应3h，直至钠反应完全，溶液呈深红色；
(2)将α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯3.1kg以及正庚烷44L投入反应器中，再将步骤(1)制得1-甲基-3-吡咯烷醇钠趁热倒入反应器中，混合均匀后在100℃条件下继续搅拌反应6h。冷却后加入盐酸溶液萃取3次，并用氢氧化钠溶液调节pH至9，接着用乙酸乙酯萃取3次，干燥，抽滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到中间体3.5kg；所得中间产物的收率为87.2％；
(3)将步骤(2)制得的中间体置反应器中，加入异丙醇搅拌均匀，在0℃冷冻6h，快速加入溴甲烷冷冻液体，搅拌均匀后冷冻反应48h以上，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥2h得格隆溴铵粗品3.1g；收率为67.5％；
(4)将步骤(3)制得的格隆溴铵粗品用格隆溴铵粗品5倍重量的异丙醇回流，并加活性炭脱色后，梯度降温析晶，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥得格隆溴铵一次精制品2.1kg；收率为67.7％；
(5)将步骤(4)制得的格隆溴铵一次精制品置反应器中，加格隆溴铵一次精制品10倍重量的异丙醇搅拌使溶解，持续加热回流10min，梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后的格隆溴铵二次精制品1.9kg；收率为90.5％；
(6)将步骤(5)制得的格隆溴铵二次精制品置反应器中，加格隆溴铵二次精制品10倍重量的异丙醇搅拌使溶解，持续加热回流10min，梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后，得格隆溴铵三次精制品1.7kg；收率为89.5％。
实施例3
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，所述方法包括以下步骤：
(1)将0.8kg已干燥处理的1-甲基-3-吡咯烷醇置干净反应器中，开启搅拌，分批加入金属钠0.03kg，40℃条件下搅拌反应3h，直至钠反应完全，溶液呈深红色；
(2)将α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯1.55kg以及石油醚22L投入反应器中，再将步骤(1)制得1-甲基-3-吡咯烷醇钠趁热倒入反应器中，混合均匀后在100℃条件下继续搅拌反应6h。冷却后加入盐酸溶液萃取3次，并用氢氧化钠溶液调节pH至9，接着用乙酸乙酯萃取3次，干燥，抽滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到中间体1.7kg；所得中间产物的收率为84.7％；
(3)将步骤(2)制得的中间体置反应器中，加入丙酮搅拌均匀，在0℃冷冻6h，快速加入溴甲烷冷冻液体，搅拌均匀后冷冻反应48h以上，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后干燥2h得格隆溴铵粗品1.6g；收率为71.7％；
(4)将步骤(3)制得的格隆溴铵粗品用格隆溴铵粗品5倍重量的甲基乙基酮回流，并加活性炭脱色后，梯度降温析晶，真空抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥得格隆溴铵一次精制品1.1kg；收率为68.8％；
(5)将步骤(4)制得的格隆溴铵一次精制品置反应器中，加隆溴铵一次精制品10倍重量的甲基乙基酮搅拌使溶解，持续加热回流10min，梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后的格隆溴铵二次精制品0.9kg；收率为81.8％；
(6)将步骤(5)制得的格隆溴铵二次精制品置反应器中，加格隆溴铵二次精制品10倍重量的异丙醇甲基乙基酮搅拌使溶解，持续加热回流10min，梯度降温，真空抽滤，滤饼干燥3h后，得格隆溴铵三次精制品0.8kg；收率为88.9％。
实施例4
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例3的唯一区别为：步骤(4)中，所述格隆溴铵粗品与异丙醇的重量比为1:3。
实施例5
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例3的唯一区别为：步骤(4)中，所述格隆溴铵粗品与异丙醇的重量比为1:8。
实施例6
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例3的唯一区别为：步骤(4)中，所述格隆溴铵粗品与异丙醇的重量比为1:12。
实施例7
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例3的唯一区别为：步骤(4)中，所述格隆溴铵粗品与异丙醇的重量比为1:15。
实施例8
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例1的唯一区别为：金属钠的添加量为0.026kg。
实施例9
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例1的唯一区别为：金属钠的添加量为0.052kg。
实施例10
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例1的唯一区别为：金属钠的添加量为0.078kg。
实施例11
作为本发明一种格隆溴铵的制备方法的实施例，本实施例与实施例1的唯一区别为：1-甲基-3-吡咯烷醇的添加量为0.858kg。
效果例1
表1实施例所述格隆溴铵、杂质N及有关物质含量结果
根据本发明附图2-4以及表1的结果可知，通过本发明所述方法制备的格隆溴铵，含有少量杂质N和有关物质杂质，但是在标准要求含量之下，且格隆溴铵的含量远远高于标准要求，因此，本发明通过优化最佳精制工艺，多步结晶过程使得所得格隆溴铵产率更高、纯度更纯。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种格隆溴铵的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1：将催化剂加入1-甲基-3-吡咯烷醇中加热并搅拌，得到1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液；所述1-甲基-3-吡咯烷醇与催化剂的摩尔比为7：1-3；
S2：将S1得到的1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯、溶剂A反应，得到中间体；
S3：将S2得到的中间体与溴甲烷在极性溶剂中反应得到格隆溴铵粗品；
S4：将格隆溴铵粗品在溶剂B中进行n次重结晶得到所述格隆溴铵；所述n为大于等于3的自然数；所述格隆溴铵粗品与溶剂B的重量比为1：3-15；
所述S1中，催化剂为金属钠；加热温度为30-40℃，加热并搅拌的时间为2-3h；
所述S2具体为：将S1得到的1-甲基-3-吡咯烷醇盐溶液与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯在溶剂A反应后的溶液中加入盐酸溶液搅拌，静置分层，收集下层溶液，使用碱溶液调节下层溶液pH值为8-9，再使用乙酸乙酯萃取后，干燥得到中间体；
所述S2中，溶剂A为正庚烷或石油醚；α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯的物质的量与溶剂A的体积比为1：3-5mol/L；1-甲基-3-吡咯烷醇与α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯的摩尔比为1.2：1；
所述S2中，反应时间为5-6h，反应温度为90-100℃。
2.根据权利要求1所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于，所述S4中，第一次重结晶具体为：将格隆溴铵粗品加入溶剂B溶解后回流，然后加入活性炭脱色后过滤，将滤液梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到格隆溴铵一次精制品；第二次重结晶具体为：将格隆溴铵一次精制品加入溶剂B溶解后回流，将回流后的液体梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到格隆溴铵二次精制品；第n次重结晶具体为：将格隆溴铵n-1次精制品加入溶剂B溶解后回流，将回流后的液体梯度降温析晶，再室温析晶，抽滤、干燥得到所述格隆溴铵。
3.根据权利要求2所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于，所述S4中，溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、酮中的至少一种；回流温度为56.2℃以上，回流时间为10-20min。
4.根据权利要求1所述的格隆溴铵的制备方法，其特征在于，所述S3中，极性溶剂为丙醇或酮，反应时间为48h以上，反应温度为0℃以下。
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