CN104292293B - 一种度他雄胺杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种度他雄胺杂质I的制备方法，包括制备化合物Ⅲ精制品,化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ,化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，得到度他雄胺粗品,度他雄胺粗品在适宜的缚酸剂条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，得到度他雄胺杂质I粗品，度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析等步骤得到高纯度的度他雄胺杂质I。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种度他雄胺杂质I的制备方法。
背景技术
度他雄胺是第2代5a还原酶抑制药，是目前唯一同时抑制I型和Ⅱ型5a还原酶的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发，于2001年11月被美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，2003年1月首次在美国上市。
中国专利CN1473165B等公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸用二氯亚砜酰氯化后再与相应的苯胺进行缩合反应制备度他雄胺的方法。该方法的起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸已有商业化生产，来源广泛，且该方法的各步反应条件温和，适合产业化生产，是目前制备度他雄胺的主流路线。然而，工业级的3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸纯度虽然可以高达99.0％以上，但其中含有≥0.5％的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)，而该二氢杂质按现有技术难以得到有效控制，该二氢杂质经后续反应会生成二氢度他雄胺杂质，导致无法获得高纯度的度他雄胺原料药。
美国专利申请US20120029196公开了采用甲酸对起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸进行打浆，过滤后采用甲醇进行洗涤的精制方法。该精制方法可以将起始物料中的二氢杂质的含量由0.63％降低至0.1％以下，但是由于甲酸在常温条件下极易与3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸上的1位烯键进行加成，从而发生副反应，同时采用甲醇洗涤后由于甲醇的残留导致起始物料经二氯亚砜酰氯化后会与甲醇反应产生度他雄胺甲酯化杂质(3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸甲酯)。因此，采用甲酸精制后使用甲醇洗涤，在甲酸能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)的同时，甲醇的残留会导致副反应的发生，且副反应产生的杂质在后续反应中难以除去，从而不利于度他雄胺原料药中有关物质的控制。
欧洲药典EP8.0的度他雄胺质量标准中有9种杂质，其中的杂质I在国内外市场上均没有销售，也没有公开文献报道过杂质I的制备方法。对度他雄胺原料药和制剂进行质量分析及控制需要用到纯度≥95％的杂质I的工作对照品。因此，进行度他雄胺杂质I的制备方法研究具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供度他雄胺杂质的制备方法。更特别的是提供一种度他雄胺杂质I的制备方法，为度他雄胺的质量控制提供合格的工作对照品。所述的杂质I的中文名称为N-[2,5-二(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-[3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰基]-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(结构式如下)。
本发明提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：
A)、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；
B)、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；
C)、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；
D)、所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺杂质I粗品；
E)、所述度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析，减压蒸出有机溶剂，加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到高纯度的度他雄胺杂质I。
进一步的，本发明提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：
A)、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入A步骤得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器中，加入步骤B制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应容器中，加入度他雄胺粗品、化合物Ⅱ和甲苯或二甲苯，搅拌下加入有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品；
E)、将步骤D得到的度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈或乙酸乙酯室温打浆后过滤，50℃真空干燥6-10h得度他雄胺杂质I精制品。
可以选择的是，本发明提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：
A)、在反应容器中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.0-2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的250g化合物Ⅲ精制品和2-3L二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的370g化合物Ⅱ和2.5-3.5L甲苯，依次加入100-150mL吡啶、220-260mL2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入3.5-4.0L，浓度为2摩尔/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.5-4L水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应容器中，加入25-30g度他雄胺粗品、30-40g化合物Ⅱ和0.3-0.8L甲苯或二甲苯，搅拌下加入90-120mL有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入250-350mL2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品；
E)、将步骤D)得到的度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈或乙酸乙酯室温打浆后过滤，50℃真空干燥6-10h得度他雄胺杂质I精制品。
在本发明所述的度他雄胺杂质I的制备方法中，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
本发明的合成路线为：
从结构上分析，杂质I是由度他雄胺与化合物Ⅱ在4位的仲胺上发生缩合反应得到，然而发明人使用吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡咯、N-甲基吗啉等有机碱作为缚酸剂时，度他雄胺无法与化合物Ⅱ发生缩合反应，进而发明人对其他缚酸剂进行考察。让人预料不到的是，发明人使用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作为缚酸剂时，度他雄胺与化合物Ⅱ发生选择性的缩合反应制备得到较高纯度(60％左右)的杂质I，可能是由于DBU含有两个含氮杂环，其空间位阻导致不易与17位的仲胺发生缩合反应，从而选择性的在4位的仲胺上发生缩合反应。
优选地，所述反应溶剂为二甲苯。发明人进一步对制备杂质I的反应溶剂进行考察，发现在使用DBU作为缚酸剂的情况下，使用甲苯作为反应溶剂，即使延长回流反应的时间也难以大幅提高杂质I的纯度。而将二甲苯代替甲苯作为反应溶剂时，在不延长回流反应时间的情况下即可大幅提高杂质I的纯度，由使用甲苯时的60％左右可大幅提高到85％以上。
优选地，所述乙酸乙酯-石油醚中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5。
进一步的，在本发明中使用的度他雄胺的制备可参考与本申请同日申请的题目为：一种度他雄胺的制备方法，该申请的全部内容列入本申请中。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)筛选出1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作为适宜的缚酸剂，实现了度他雄胺与化合物Ⅱ的选择性缩合，从而制备得到较高纯度的杂质I；
(2)使用二甲苯代替甲苯作为制备杂质I的反应溶剂，大幅提高了杂质I的纯度。
附图说明
图1是实施例2中化合物Ⅲ精制品的有关物质的HPLC图。
图2是实施例6中，乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时度他雄胺杂质I精制品的有关物质的HPLC图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1度他雄胺和化合物Ⅱ进行缩合反应的条件考察
发明人使用吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡咯、N-甲基吗啉、DBU等作为缚酸剂进行杂质I的制备，同时还对反应溶剂进行了考察，结果如表1所示。从表1可知，本发明筛选出的缚酸剂DBU具有显著的选择性，缩合反应发生在4位的仲胺上，能实现杂质I的制备，但使用甲苯作为反应溶剂时制得的杂质I纯度仅60％左右，延长回流反应的时间也难以大幅提高杂质I粗品的纯度；而使用二甲苯作为反应溶剂时制得的杂质I粗品纯度高达85％以上，经过柱层析后纯度可达97％以上，可用于制备度他雄胺原料药的杂质工作对照品。
表1不同缚酸剂和反应溶剂对杂质I制备的影响
实施例2工业级的化合物Ⅲ的精制
3L反应瓶中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.5L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆5h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，共洗涤2次，固体于30-35℃鼓风干燥24h，得化合物Ⅲ精制品375.0g，收率75.0％，纯度99.99％，其有关物质HPLC谱图如图1所示。
实施例3化合物Ⅱ的制备
3L反应瓶中，加入250g实施例2制得的化合物Ⅲ精制品和2.5L二氯甲烷，搅拌，控温15～25℃，滴加125mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35～40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ370.5g。
实施例4度他雄胺粗品的制备
5L反应瓶中，加入370g实施例3制备的化合物Ⅱ和3L甲苯，依次加入125ml吡啶、245ml2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至90℃反应3h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入3.75L2mol/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.75L水搅拌10min，分液，有机相在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品280.1g。
实施例5度他雄胺杂质I的制备
1L反应瓶中，加入28.7g实施例4制备的度他雄胺粗品、35g实施例3制备的化合物Ⅱ和0.5L甲苯，搅拌下加入100mlDBU，加热至回流反应5h后，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入300mL2mol/L的盐酸溶液搅拌10min，静置分液；分离出有机相，在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品，度他雄胺杂质I粗品的纯度为60.45％，最大单个杂质的含量为30.42％。
将度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈室温打浆后过滤，50℃真空干燥8h得5.5g度他雄胺杂质I精制品，度他雄胺杂质I精制品的纯度为89.9％，最大单个杂质的含量为8.67％。
实施例6度他雄胺杂质I的制备
1L反应瓶中，加入28.7g实施例4制备的度他雄胺粗品、35g实施例3制备的化合物Ⅱ和二甲苯0.5L，搅拌下加入DBU100ml，加热至回流反应5h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入300mL2mol/L的盐酸溶液搅拌10min，静置分液；分离出有机相，在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品，度他雄胺杂质I粗品的纯度为87.82％，最大单个杂质的含量为9.98％。
将度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈室温打浆后过滤，50℃真空干燥8h得5.7g度他雄胺杂质I精制品，度他雄胺杂质I精制品的纯度为97.91％，最大单个杂质的含量为0.67％，乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时的HPLC图谱如图2所示。
实施例7度他雄胺杂质I的制备
1L反应瓶中，加入25g实施例4制备的度他雄胺粗品、30g实施例3制备的化合物Ⅱ和二甲苯0.3L，搅拌下加入DBU90ml，加热至回流反应4h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入250mL2mol/L的盐酸溶液搅拌8min，静置分液；分离出有机相，在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品，度他雄胺杂质I粗品的纯度为87.44％，最大单个杂质的含量为10.05％。
将度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈室温打浆后过滤，50℃真空干燥8h得5.7g度他雄胺杂质I精制品，度他雄胺杂质I精制品的纯度为97.48％，最大单个杂质的含量为0.97％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
所述的度他雄胺杂质I的结构式如下：
A)、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；
B)、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；
C)、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；
D)、所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺杂质I粗品，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
E)、所述度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析，减压蒸出有机溶剂，加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到度他雄胺杂质I。
2.如权利要求1所述度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：
A)、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应容器中，加入度他雄胺粗品、化合物Ⅱ和甲苯或二甲苯，搅拌下加入有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
E)、将步骤D)得到的度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈或乙酸乙酯室温打浆后过滤，50℃真空干燥6-10h得度他雄胺杂质I精制品。
3.根据权利要求1或2所述度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：
A)、在反应容器中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.0-2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的250g化合物Ⅲ精制品和2-3L二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的370g化合物Ⅱ和2.5-3.5L甲苯，依次加入100-150mL吡啶、220-260mL2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入3.5-4.0L，浓度为2摩尔/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.5-4L水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应容器中，加入25-30g度他雄胺粗品、30-40g化合物Ⅱ和0.3-0.8L甲苯或二甲苯，搅拌下加入90-120mL有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入250-350mL2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
E)、将步骤D)得到的度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈或乙酸乙酯室温打浆后过滤，50℃真空干燥6-10h得度他雄胺杂质I精制品。
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