CN103804265B - 一种舒必利或其光学异构体的合成及后处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种舒必利或其光学异构体的合成及后处理方法，该方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将2‑甲氧基‑5‑氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯和1‑乙基‑2‑胺甲基吡咯烷或其光学异构体在80~120℃加热数小时，反应完成后加入乙醇处理，冷却，过滤，洗涤和烘干。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种舒必利或其光学异构体的合成及后处理方法。
背景技术
舒必利（sulpiride），化学名为N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨磺酰基）苯甲酰胺；1967年由法国人合成，由于其具有治疗精神障碍作用，不良反应少，在国内外临床上已经使用多年。
左舒必利（levosulpiride），化学名为（-）-（S）-N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨磺酰基）苯甲酰胺。由于其除具有治疗精神障碍外，还具有抗呕吐和治疗胃轻瘫作用，与消旋化合物相比，该单一异构体化合物更有效，耐受性更好。
舒必利或其光学异构体的合成方法已有多篇文献报道，大多数是不加溶剂或以乙二醇为溶剂将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯（1）和1-乙基-2-胺甲基吡咯烷（2）或（S）-1-乙基-2-胺甲基吡咯烷（3）加热数小时，过滤出乙二醇，水洗即得；或通过加酸和碱调节pH值获得粗品。例如：1、Claudio Botre等（Journal of medicinal chemistry 29(10), 1814~20, 1986）、曹庆先等（中国药科大学学报 1995,26（6），380~1）、蒋忠良等（中国医药工业杂志 1996,27（11），485~6）和PCT申请WO03055857（2003）等报道的合成方法为将1和2或3在乙二醇中加热，过滤得粗品。2、Valenta Vladimir等（Collection ofCzechoslovak Chemical Communications 52（8）， 2095~106 ，1987）和王福兰等（中国医药工业杂志 27（11），487~9，1996）报道的方法是将1和2在100℃加热，反应完成后先加盐酸再加氨水处理。3、英国专利GB2014990（1978）公开的方法是将1和3在80~90℃反应8小时，获得的产品先加盐酸，再加碳酸氢钠处理。而目前国内生产厂家大多采用直接加水处理或过滤出乙二醇后加水洗涤的后处理方法。
根据本发明人的研究，上述文献报道的方法不利于大生产，特别是对反应完成后反应液的处理方式上，本发明发现直接加盐酸再加碱水处理或加水处理后用水洗涤不但过滤和洗涤困难，费时费力，而且产生大量的含有有机物的污水，且所得舒必利或其光学异构体的产品纯度也不高。
如何能够获得高收率、高纯度的舒必利或其光学异构体、确定一种操作简单、更适于工业化生产、无废水废液的后处理方法是本发明关注的重点。
发明内容
本发明经过反复验证研究，筛选出一种反应液的处理方法，即采用乙醇进行处理，最终得到一种舒必利或其光学异构体的合成及后处理方法。
本发明的方法，包括以下步骤：
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯和1-乙基-2-胺甲基吡咯烷或其光学异构体在80~120℃加热，反应完成后，加入乙醇处理，冷却，过滤，洗涤和烘干。
其中，
所述加热反应优选在惰性气体保护下进行。所述惰性气体优选为氮气。
所述加热反应可以在无溶剂的条件下进行，也可以是在乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等溶剂中进行。溶剂优选乙二醇、异丙醇和丙三醇。
其中所述加入乙醇处理，是反应完成后向反应液中加入乙醇稀释反应液。加入乙醇后还可进行加热回流处理。
其中所述乙醇包括药用乙醇、医用乙醇、无水乙醇或工业乙醇。
所述乙醇优选无水乙醇。
所述乙醇加入量是2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯重量的0.3~5倍。
优选的，乙醇加入量是2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯重量的0.6~2.5倍。
所述冷却是将反应液搅拌冷却到5℃左右，冷却时间为0-3小时，待结晶完全析出后过滤，过滤后的结晶用乙醇洗涤，乙醇用量为粗品量的0.6-5倍，优选1-2倍，干燥后即得到舒必利或其光学异构体粗品。
本发明经过检测，得到的舒必利或其光学异构体粗品的纯度可达99%以上。
本发明所述舒必利或其光学异构体，包括舒必利，左舒必利，右舒必利，优选舒必利和左舒必利，由于消旋体和光学异构体物理化学性质相近，只是比旋度不同，因此同一处理方法可以适用于三者。
本发明的有益效果在于：
2-甲氧-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯和1-乙基-2-胺甲基吡咯烷或其光学异构体的反应在惰性气体的保护下进行，可避免杂质的产生，采用反应完成后加入乙醇加热回流处理，冷却过滤，不但后处理容易，收率在85~93%，且粗品纯度可达99.0%以上。过滤洗料非常容易，而且几乎不产生污水，母液通过蒸馏，还可回收套用。特别是经过乙醇处理的粗品精制后更容易满足质量要求。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯49g和（S）-1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷26.5g加入到反应瓶中，氮气保护下90～100℃反应5小时，反应结束，冷却到80℃，加入50g乙醇，搅拌回流10分钟，冷却到5℃搅拌2小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率93.8%，纯度99.2%。
实施例2
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸乙酯25.9g、（S）-1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷15g和异丙醇20g加入到反应瓶中，80℃反应36小时，反应结束，加入10g乙醇，搅拌回流10分钟，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率90.3%，纯度99.1%。
实施例3
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯123g、1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷75g和乙二醇100g加入到反应瓶中，氮气保护下于90～100℃反应4～6小时，反应结束，自然冷却到80℃，加入190g乙醇，搅拌回流5分钟，冷却到0℃搅拌2小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率85.1%，纯度99.5%。
实施例4
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸乙酯25g、（S）-1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷19g和二甲基甲酰胺10g加入到反应瓶中，氮气保护下110℃反应6-9小时，反应结束，然冷却到80℃，加入125g乙醇，搅拌10分钟，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率87.1%，纯度99.4%。
实施例5
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯49g和1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷30.5g加入到反应瓶中，氮气保护下90～100℃反应5小时，反应结束，冷却到80℃，加入30g乙醇，搅拌5分钟，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率93.6%，纯度99.1%
实施例6
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸乙酯25.9g、（S）-1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷15g和乙二醇20g加入到反应瓶中，80℃反应36小时，反应结束，加入40g乙醇，搅拌回流10分钟，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率86.7%，纯度99.4%。
实施例7
将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸乙酯25.9g、1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷15g和丙三醇20g加入到反应瓶中，110-120℃反应4小时，反应结束，冷却到80℃，加入40g乙醇，搅拌回流10分钟，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤，65℃干燥。收率88.5%，纯度99.5%。
Claims (7)
1.一种舒必利或其光学异构体的合成及后处理方法，包括以下步骤：将2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯和1-乙基-2-胺甲基吡咯烷或其光学异构体在80～120℃加热，其特征在于加热反应是在氮气保护下进行的，反应完成后，加入乙醇处理，乙醇加入量是2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯重量的0.3～5倍，冷却，过滤，洗涤和烘干；其中所述加入乙醇处理，是反应完成后向反应液中加入乙醇后，加热回流。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，加热反应在溶剂中进行。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述溶剂选自：乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述加入乙醇处理，是反应完成后向反应液中加入乙醇稀释反应液。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述乙醇为无水乙醇。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，乙醇加入量是2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯或乙酯重量的0.6～2.5倍。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，冷却是将反应液搅拌冷却到5℃左右，冷却时间为0-3小时，待结晶完全析出后过滤，过滤后的结晶用乙醇洗涤，干燥后即得到舒必利或其光学异构体粗品。
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