CN101671334B - 一种帕马溴生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种帕马溴生产工艺，该工艺主要为三个部分，8-溴茶碱的合成、粗品帕马溴的合成以及帕马溴的精制，工艺过程易操作，产品的收率和纯度高，最终经精制后的帕马溴纯度不小于99.0％，反应收率达到86％以上，在帕马溴精制过程中采用体积百分比浓度75～90％的乙醇作为溶剂，结晶后的帕马溴不粘壁，容易取出，且产品的纯度高，符合相关标准。

Description

一种帕马溴生产工艺
技术领域
本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种帕马溴生产工艺。
背景技术
帕马溴，英文名：Pamabrom，其化学名称为：8-溴-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8-溴茶碱-2-氨基-2-甲基-1-丙醇)，分子式：C11H18BrN5O3，分子量：348.20，结构式为：
帕马溴是一种被FDA认可的温和的利尿剂，和顺丁烯二酸吡拉明及对乙酰氨基酚组方能消除经期出现的肿胀和水潴留，以此减轻肿胀和水潴留导致的头痛、乳房肿胀、下肢水肿等各种经前期综合症。
目前在帕马溴生产工艺方面还存在一些不足，主要是帕马溴结晶精制后粘在反应容器壁上难以取下，给生产带来了诸多不便，同时对产品的纯度有很大影响。
发明内容
本发明的目的在于提供的一种帕马溴生产工艺，该生产工艺在帕马溴结晶时不粘壁，过程易操作、收率高且产品纯度高。
本发明采用以下技术方案：一种帕马溴生产工艺，包括以下步骤：
1)8-溴茶碱的合成
向反应容器内加入冰醋酸、水和茶碱，升温至50～55℃，搅拌溶解，然后滴加溴，在50～55℃下搅拌反应1～1.5小时，然后冷却至20～25℃，抽滤，滤饼用水洗涤，洗涤后的滤饼75～85℃下烘干得8-溴茶碱；
2)粗品帕马溴的合成
向装有回流冷凝管的反应容器内加入水、步骤1)制得的8-溴茶碱和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，加热至50～55℃，搅拌反应10～20min，趁热抽滤除去不溶物，滤液在50～60℃下减压蒸馏回收水，向剩余溶液中加入乙醇，搅拌均匀，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50～60℃下减压烘干得粗品帕马溴；
3)帕马溴的精制
将粗品帕马溴加入反应容器中，再加入体积百分比浓度75～90％的乙醇，加热至50～55℃，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌15～20min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50～60℃下减压烘干得帕马溴。
所述步骤1)中茶碱与溴的摩尔比为1∶1～1.3，冰醋酸的用量为茶碱重量的9～11倍，水的用量为茶碱重量的5～6倍。
所述步骤2)中8-溴茶碱与2-氨基-2-甲基-1-丙醇的摩尔比为1∶1～1.3，水的用量为8-溴茶碱重量的3～5倍，乙醇的用量为8-溴茶碱重量的1～3倍。
所述步骤3)中粗品帕马溴与体积百分比浓度75～90％的乙醇的重量比例为1∶4～8。
所述步骤3)中活性炭的用量为粗品帕马溴重量的1～3％。
本发明生产工艺主要为三个部分，8-溴茶碱的合成、粗品帕马溴的合成以及帕马溴的精制，工艺过程易操作，产品的收率和纯度高，最终经精制后的帕马溴纯度不小于99.0％，反应收率达到86％以上，在帕马溴精制过程中采用体积百分比浓度75～90％的乙醇作为溶剂，结晶后的帕马溴不粘壁，容易取出，主要原因在于其中含有一些杂质属于粘性物质，用无水乙醇作溶剂时，帕马溴和粘性物质同时析出，发生粘壁，采用体积百分比75～90％的乙醇后，粘性杂质溶于水中不析出，避免了粘壁的缺陷，使得产品纯度大大提高，符合相关标准。
具体实施方式
实施例1：包括以下步骤：
1)向反应容器内加入冰醋酸、水和茶碱，升温至50℃，搅拌溶解，然后滴加溴，在50℃下搅拌反应1小时，然后冷却至20℃，抽滤，滤饼用水洗涤，洗涤后的滤饼80℃下烘干得8-溴茶碱；茶碱与溴的摩尔比为1∶1，冰醋酸的用量为茶碱重量的9倍，水的用量为茶碱重量的5倍；
2)向装有回流冷凝管的反应容器内加入水、步骤1)制得的8-溴茶碱和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，加热至50℃，搅拌反应10min，趁热抽滤除去不溶物，滤液在-0.098MPa压力、50℃温度下减压蒸馏回收水，向剩余溶液中加入乙醇，搅拌均匀，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50℃下减压烘干得粗品帕马溴；8-溴茶碱与2-氨基-2-甲基-1-丙醇的摩尔比为1∶1，水的用量为8-溴茶碱重量的3倍，乙醇的用量为8-溴茶碱重量的1倍；
3)将粗品帕马溴加入反应容器中，再加入体积百分比浓度90％的乙醇，加热至50℃，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌15min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50℃下减压烘干得帕马溴；粗品帕马溴与体积百分比浓度90％的乙醇的重量比例为1∶4，活性炭的用量为粗品帕马溴重量的1％。
实施例2：包括以下步骤：
1)向反应容器内加入冰醋酸、水和茶碱，升温至53℃，搅拌溶解，然后滴加溴，在53℃下搅拌反应1.3小时，然后冷却至23℃，抽滤，滤饼用水洗涤，洗涤后的滤饼75℃下烘干得8-溴茶碱；茶碱与溴的摩尔比为1∶1.2，冰醋酸的用量为茶碱重量的10倍，水的用量为茶碱重量的5.5倍；
2)向装有回流冷凝管的反应容器内加入水、步骤1)制得的8-溴茶碱和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，加热至53℃，搅拌反应15min，趁热抽滤除去不溶物，滤液在-0.098MPa压力、55℃温度下减压蒸馏回收水，向剩余溶液中加入乙醇，搅拌均匀，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在55℃下减压烘干得粗品帕马溴；8-溴茶碱与2-氨基-2-甲基-1-丙醇的摩尔比为1∶1.2，水的用量为8-溴茶碱重量的4倍，乙醇的用量为8-溴茶碱重量的2倍；
3)将粗品帕马溴加入反应容器中，再加入体积百分比浓度75％的乙醇，加热至53℃，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌18min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在55℃下减压烘干得帕马溴；粗品帕马溴与体积百分比浓度75％的乙醇的重量比例为1∶6，活性炭的用量为粗品帕马溴重量的2％。
实施例3：包括以下步骤：
1)向反应容器内加入冰醋酸、水和茶碱，升温至55℃，搅拌溶解，然后滴加溴，在55℃下搅拌反应1.5小时，然后冷却至25℃，抽滤，滤饼用水洗涤，洗涤后的滤饼85℃下烘干得8-溴茶碱；茶碱与溴的摩尔比为1∶1.3，冰醋酸的用量为茶碱重量的11倍，水的用量为茶碱重量的6倍；
2)向装有回流冷凝管的反应容器内加入水、步骤1)制得的8-溴茶碱和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，加热至55℃，搅拌反应20min，趁热抽滤除去不溶物，滤液在-0.098MPa压力、60℃温度下减压蒸馏回收水，向剩余溶液中加入乙醇，搅拌均匀，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在60℃下减压烘干得粗品帕马溴；8-溴茶碱与2-氨基-2-甲基-1-丙醇的摩尔比为1∶1.3，水的用量为8-溴茶碱重量的5倍，乙醇的用量为8-溴茶碱重量的3倍；
3)将粗品帕马溴加入反应容器中，再加入体积百分比浓度85％的乙醇，加热至55℃，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌20min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在60℃下减压烘干得帕马溴；粗品帕马溴与体积百分比浓度90％的乙醇的重量比例为1∶8，活性炭的用量为粗品帕马溴重量的3％。

Claims (5)

1.一种帕马溴生产工艺，其特征在于包括以下步骤：
1)8-溴茶碱的合成
向反应容器内加入冰醋酸、水和茶碱，升温至50～55℃，搅拌溶解，然后滴加溴，茶碱与溴的摩尔比为1∶1～1.3，在50～55℃下搅拌反应1～1.5小时，然后冷却至20～25℃，抽滤，滤饼用水洗涤，洗涤后的滤饼75～85℃下烘干得8-溴茶碱；
2)粗品帕马溴的合成
向装有回流冷凝管的反应容器内加入水、步骤1)制得的8-溴茶碱和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，8-溴茶碱与2-氨基-2-甲基-1-丙醇的摩尔比为1∶1～1.3，加热至50～55℃，搅拌反应10～20min，趁热抽滤除去不溶物，滤液在50～60℃下减压蒸馏回收水，向剩余溶液中加入乙醇，搅拌均匀，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50～60℃下减压烘干得粗品帕马溴；
3)帕马溴的精制
将粗品帕马溴加入反应容器中，再加入体积百分比浓度75～90％的乙醇，加热至50～55℃，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌15～20min，趁热抽滤，滤液放置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，然后将洗涤后的滤饼在50～60℃下减压烘干得帕马溴。
2.如权利要求1所述的帕马溴生产工艺，其特征在于：所述步骤1)中冰醋酸的用量为茶碱重量的9～11倍，水的用量为茶碱重量的5～6倍。
3.如权利要求1或2所述的帕马溴生产工艺，其特征在于：所述步骤2)中水的用量为8-溴茶碱重量的3～5倍，乙醇的用量为8-溴茶碱重量的1～3倍。
4.如权利要求3所述的帕马溴生产工艺，其特征在于：所述步骤3)中粗品帕马溴与体积百分比浓度75～90％的乙醇的重量比例为1∶4～8。
5.如权利要求4所述的帕马溴生产工艺，其特征在于：所述步骤3)中活性炭的用量为粗品帕马溴重量的1～3％。
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