CN102875553B - 8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺 - Google Patents
8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺。如式3所示的8-氯茶碱的制备工艺包括如下步骤：步骤（1）：在氯代烃溶剂中，将如式1所示的茶碱与氯气进行如下所示的氯化反应即可；步骤（2）：在碱性条件下，将如式2所示的7,8-二氯茶碱进行脱氯反应，生成如式3所示的8-氯茶碱。如式2所示的7,8-二氯茶碱的制备工艺包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，将如式1所示的茶碱与氯气进行如下所示的氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃。本发明的制备工艺，在常温下就可高效制备7,8-二氯茶碱。所述的制备工艺操作安全，对设备腐蚀弱，反应能耗低，制备周期短，反应收率高，产品纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体的制备工艺，具体涉及一种8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺。
背景技术
7,8-二氯茶碱（式2）和8-氯茶碱（式3）是两种重要的医药化工中间体，主要用于抗过敏药茶苯海明（式4）的生产。茶苯海明（式4）又称茶海拉明、乘晕宁、晕海宁等，其具有抗组胺作用，可抑制血管渗出，减轻组织水肿，并有镇静和镇吐作用。目前8-氯茶碱的生产主要有两条路线，一是以茶碱（式1）为起始原料；另一则是以咖啡因（式5）为起始原料。
用咖啡因（式5）做原料时，通常以硝基苯为溶剂、碘为催化剂，咖啡因（式5）和氯气反应生成7′,8-二氯咖啡因（式6），经水解制得8-氯茶碱（式3）。中国专利CN101016298报道了改进的工艺，但仍然没能解决该路线固有反应温度高、能耗大、反应周期长等问题，收率通常在60-65%。其反应式如下：
另一路线以茶碱（式1）为原料，但通常也需要高温反应。专利US2614105（1952年10月14日）报道了以茶碱（式1）为原料的合成路线，其中氯化反应以多种高沸点溶剂为反应介质，在较高温度下进行，例如在硝基苯中保持70℃以上；在1,1,2,2-四氯乙烷中保持70-78℃；在硝基甲烷中保65-70℃等。
与咖啡因（式5）作原料的路线相比，茶碱（式1）作原料的路线收率有较大提高，通常在75-85%；但因为其反应温度也较高，难以避免氯进攻茶碱（式1）的4位和5位而不同程度地生成一些4位或5位以氯、羟基、烷氧基等取代的副产物，使得分离提纯困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的7,8-二氯茶碱的制备工艺中，反应温度高，操作危险性高，对设备腐蚀性强，反应能耗大，制备周期长，反应收率低，产品纯度较差等缺陷，而提供了一种8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺。本发明的制备工艺，在10～40℃下就可高效制备7,8-二氯茶碱。所述的制备工艺操作安全，对设备腐蚀弱，反应能耗低，制备周期短，反应收率高，产品纯度好。
本发明提供了一种如式2所示的7,8-二氯茶碱的制备工艺，其包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，将茶碱（式1）与氯气进行如下所示的氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃；
本发明中，所述的7,8-二氯茶碱的制备工艺，特别优选包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，无水条件下，将茶碱（式1）与氯气进行氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃；进一步优选采用以下步骤：在氯代烃溶剂与茶碱的混合物中加入氯化亚砜除去水分，然后通入氯气，进行氯化反应即可；所述的氯化亚砜的量根据溶剂含水量不同而不同，按照本领域中常规的氯化亚砜除水份所用的量进行即可。
本发明中，所述的氯代烃溶剂是指本领域中常规的氯代烃溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。
本发明中，所述的氯代烃溶剂与茶碱（式1）的重量比较佳的为4：1～10:1，进一步优选5:1～7:1。
本发明中，所述的茶碱（式1）与氯气的摩尔比特别优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3，最佳1:2。
本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应中通氯气的速度特别优选0.5～2kg/h，进一步优选0.8～1.2kg/h。
本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应时气压特别优选0.5～2.5kpa，进一步优选1～2kpa。
本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应温度特别优选20～30℃。
本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应时间可以按照本领域中常规的测试方法（如TLC或HPLC）确定，本发明特别优选5～15h，进一步优选8～10h。
本发明中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，特别优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心，水洗，得到7,8-二氯茶碱（式2）。
本发明中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，进一步优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心之前，加入二异丁烯除去过量的氯气。所述的二异丁烯的量根据氯气量不同而不同，按照本领域中常规的二异丁烯除氯气所用的量进行即可。
本发明还提供一种如式3所示的8-氯茶碱的制备工艺，其包括以下步骤：
步骤（1）：在氯代烃溶剂中，将茶碱（式1）与氯气进行氯化反应，得到如式2所示的7,8-二氯茶碱；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃。
步骤（2）：在碱性条件下，将7,8-二氯茶碱（式2）进行脱氯反应，生成如式3所示的8-氯茶碱；
步骤（1）中，所述的7,8-二氯茶碱的制备工艺，特别优选包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，无水条件下，将茶碱（式1）与氯气进行氯化反应即可；进一步优选采用以下步骤，在氯代烃溶剂与茶碱的混合物中加入氯化亚砜除去水分，然后通入氯气，进行氯化反应即可；所述的氯化亚砜的量根据溶剂含水量不同而不同，按照本领域中常规的氯化亚砜除水份所用的量进行即可。
步骤（1）中，所述的氯代烃溶剂是指本领域中常规的氯代烃溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。
步骤（1）中，所述的氯代烃溶剂与茶碱（式1）的重量比特别优选4：1～10:1，进一步优选5:1～7:1。
步骤（1）中，所述的茶碱（式1）与氯气的摩尔比特别优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3，最佳1:2。
步骤（1）中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应中通氯气的速度特别优选0.5～2kg/h，进一步优选0.8～1.2kg/h。
步骤（1）中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应时气压特别优选0.5～2.5kpa，进一步优选1～2kpa。
步骤（1）中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应温度特别优选20～30℃。
步骤（1）中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应时间可以按照本领域中常规的测试方法（如TLC或HPLC）确定，本发明特别优选5～15h，进一步优选8～10h。
步骤（1）中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，特别优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心，水洗，得到7,8-二氯茶碱（式2）。
本发明中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，进一步优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心之前，加入二异丁烯除去过量的氯气。所述的二异丁烯的量根据氯气量不同而不同，按照本领域中常规的二异丁烯除氯气所用的量进行即可。
步骤（2）可以按照文献（US2614105）报道的方法进行。本发明中特别优选以下反应条件：
步骤（2）中，所述的脱氯反应所用的碱，特别优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠。所述的脱氯反应中可以采用碱的水溶液进行反应，所述的碱的水溶液的浓度特别优选5～20%（w/w），进一步优选5～10%（w/w），最佳5%（w/w）；所述的w/w表示质量百分比浓度。
步骤（2）中，所述的脱氯反应所用的碱与7,8-二氯茶碱的摩尔比特别优选1：1～2：1，进一步优选1：1～1.5：1。
步骤（2）中，所述的脱氯反应的反应温度，特别优选60～90℃，进一步优选75～80℃。
步骤（2）中，所述的脱氯反应的反应时间，可以按照本领域中常规的测试方法（如TLC或HPLC）确定，本发明中特别优选反应时间为0.2～2h，进一步优选0.5～1h。
步骤（2）中，所述的7,8-二氯茶碱的脱氯反应，特别优选包括以下后处理过程：反应结束后，调节pH至3.0～3.5，分离得到8-氯茶碱。
步骤（2）中，所述的调节pH所用的酸特别优选盐酸和/或硫酸，进一步优选硫酸；当采用硫酸调节pH时，可以用硫酸的水溶液进行反应，硫酸水溶液的浓度特别优选5～20%（w/w），进一步优选10%（w/w），所述的w/w表示质量百分比浓度。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明中所述7,8-二氯茶碱的制备工艺，氯化反应在10～40℃下进行，不需要加热，反应条件温和，提高了操作安全性，减少了对设备的腐蚀，降低了能耗，改善了工作环境。
2.本发明中所述7,8-二氯茶碱的制备工艺，反应温度低，减少了副反应，提高了产品纯度和收率。
3.本发明中所述7,8-二氯茶碱的制备工艺，氯化反应采用氯代烃作溶剂，避免了剧毒溶剂如硝基苯的使用，降低了对环境的污染，且降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明各实施例中所述的w/w表示质量百分比浓度。
实施例18-氯茶碱的制备
在200L的反应釜中加入42kg无水二氯甲烷和7.2kg无水茶碱，室温下（20～30℃）缓慢加入0.04kg二氯亚砜，搅拌，10分钟后，通入干燥的氯气并计量。通氯的速度大约为1kg/h，气压1.1kpa，当总通氯量为5.6kg时，停止通氯，并继续搅拌0.5小时。HPLC跟踪显示茶碱的量小于1%；此时，淀粉-碘化钾试纸显示过量氯气存在。室温下向反应釜中缓慢加入0.2kg二异丁烯，并搅拌0.5小时。离心，固体用水洗。搅拌下，将所得固体转移至另一100L盛有40kg5%氢氧化钠水溶液（w/w）的反应釜中，并加热至75-80℃，搅拌0.5小时，冷却。当温度降至30℃以下时，用10%的稀硫酸调节pH3~3.5，并搅拌10分钟。离心、水洗、干燥得8-氯茶碱7.83kg，收率91%。熔点301-302℃（分解），HPLC纯度98.5%。
实施例28-氯茶碱的制备
在200L的反应釜中加入40kg无水1,2-二氯乙烷和7.2kg无水茶碱，室温下（20～30℃）缓慢加入0.035kg二氯亚砜，搅拌10分钟。然后向该反应体系通入干燥的氯气并计量。通氯的速度大约为1kg/h，气压1.1kpa，当总通氯量为5.6kg时，停止通氯，并继续室温搅拌0.5小时。HPLC跟踪显示茶碱的量小于1%；此时，淀粉-碘化钾试纸显示过量氯气存在。室温下向反应釜中缓慢加入0.2kg二异丁烯，并搅拌0.5小时。离心，固体用水洗。搅拌下，将所得固体转移至另一100L盛有40kg5%氢氧化钠水溶液（w/w）的反应釜中，并加热至75-80℃，搅拌0.5小时，冷却。当温度降至30℃以下时，用10%的稀硫酸调pH到3~3.5，并搅拌10分钟。离心、水洗、干燥得8-氯茶碱7.69kg，收率89%。熔点302-303℃（分解），HPLC纯度98.7%。
实施例38-氯茶碱的制备
在200L的反应釜中加入45kg无水氯仿和7.2kg无水茶碱，室温下（20～30℃）缓慢加入0.045kg二氯亚砜，搅拌10分钟。然后搅拌下于室温向该反应体系通入干燥的氯气并计量。通氯的速度大约为1kg/h，气压1.1kpa，当总通氯量为5.6kg时，停止通氯，并继续室温搅拌半小时。HPLC跟踪显示茶碱的量小于1%；此时，淀粉-碘化钾试纸显示过量氯气存在。室温下向反应釜中缓慢加入0.2kg二异丁烯，并搅拌0.5小时。离心，固体用水洗。搅拌下，将所得固体转移至另一100L盛有40kg5%氢氧化钠水溶液（w/w）的反应釜中，并加热至75-80℃，搅拌半小时，冷却。当温度降至30℃以下时，用10%的稀硫酸调pH到3~3.5，并搅拌10分钟。离心、水洗、干燥得8-氯茶碱7.57kg，收率88%。熔点301-302℃（分解），HPLC纯度98.5%。
实施例4 8-氯茶碱的制备
在200L的反应釜中加入44kg1,1,2,2-四氯乙烷和7.2kg无水茶碱，室温下（20～30℃）缓慢加入0.04kg二氯亚砜，搅拌10分钟。然后向该反应体系通入干燥的氯气并计量。通氯的速度大约为1kg/h，气压1.1kpa，当总通氯量为5.6kg时，停止通氯，并继续室温搅拌半小时。HPLC跟踪显示茶碱的量小于1%；此时，淀粉-碘化钾试纸显示过量氯气存在。室温下向反应釜中缓慢加入0.2kg二异丁烯，并搅拌0.5小时。离心，固体用水洗。搅拌下，将所得固体转移至另一100L盛有40kg5%氢氧化钠水溶液（w/w）的反应釜中，并加热至75-80℃，搅拌0.5小时，冷却。当温度降至30℃以下时，用10%的稀硫酸调pH到3~3.5，并搅拌10分钟。离心、水洗、干燥得8-氯茶碱7.60kg，收率88%。熔点300-302℃（分解），HPLC纯度98.8%。
Claims (9)
1.一种如式2所示的7,8-二氯茶碱的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，将如式1所示的茶碱与氯气进行如下所示的氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃；如式1所示的茶碱与氯气的摩尔比为1:2～1:3；通氯气的速度为0.8～1.2kg/h；
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，无水条件下，将如式1所示的茶碱与氯气进行氯化反应即可。
3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：在氯代烃溶剂与茶碱的混合物中加入氯化亚砜除去水分，然后通入氯气，进行氯化反应即可。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述的氯化反应的反应温度为20～30℃。
5.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述的氯代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种。
6.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：如式1所示的茶碱与氯气的摩尔比为1:2。
7.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：如式1所示的茶碱和氯气的氯化反应时气压为0.5～2.5kpa。
8.一种如式3所示的8-氯茶碱的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：步骤(1)：在氯代烃溶剂中，将如式1所示的茶碱与氯气进行如下所示的氯化反应即可；步骤(2)：在碱性条件下，将如式2所示的7,8-二氯茶碱进行脱氯反应，生成如式3所示的8-氯茶碱；步骤(1)各反应条件如权利要求1～7任一项所述；
9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：步骤(2)所述的脱氯反应所用的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的脱氯反应中采用碱的水溶液进行反应，所述的碱的水溶液的质量百分比浓度为5～20％。
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