CN103360394B

CN103360394B - 8-氯茶碱的制备方法

Info

Publication number: CN103360394B
Application number: CN201310323507.6A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 张崇东; 华晨声; 瞿亮
Original assignee: SHANGHAI WANXIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-07-29
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2033-07-29
Also published as: CN103360394A

Abstract

本发明属于化学合成领域，本发明提供了一种8-氯茶碱的合成方法，该方法不使用咖啡因作为原料，而使用茶碱作为原料，并且摒弃毒性大的试剂，用水相代替有机溶剂，采用氯化剂—N-氯代丁二酰亚胺代替氯气氯化茶碱8位上的氢。本发明的合成工艺条件下，产品收率达到了88～90%，HPLC纯度也达到99%以上，而且更加绿色环保。

Description

8-氯茶碱的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种8-氯茶碱的制备方法。

背景技术

8-氯茶碱（8-chlorotheophylline），化学名为8-氯-1,3-二甲基-2,6-(1H,3H)-嘌呤二酮，英文名：8-Chloro-1,3-dimethyl-2,6(1H,3H)-purinedione，分子式：C₇H₇ClN₄O₂，分子量：214.61，CAS：85-18-7。

8-氯茶碱乙酸为白色粉末，微溶于水，化学结构式如下所示：

8-氯茶碱属于医药化工中间体，主要用于药物茶苯海明的配伍剂，茶苯海明又称晕海宁，或乘晕宁，为白色结晶粉末，其国，内外市场前景良好。

目前工业化生产技术以茶碱或咖啡因作为起始原料通氯气水解制得，具体方法有以下两种。

方法一：中国专利申请CN101016298A（发明名称：一种8－氯茶碱制备的改进工艺，申请人：吉林省舒兰合成药业股份有限公司），报道了由咖啡因为原料经氯气氯化；水解而得。在反应锅内，加入咖啡因；硝基苯混合液以及碘片，升温至80℃以下，通氯气反应3小时。升温至90-95℃，通氯约5小时以上，反应液完全澄清，得7，8-二氯咖啡因。加水，加热蒸馏后，冷冻结晶，甩滤，用乙醇；氯仿依次洗涤，甩干，得8-氯茶碱。收率为75%。该方法的原料—咖啡因不宜获得，而且反应时间长，操作复杂，不宜控制，同时实际生产大量有废水的问题较为突出，反应方程式如下：

方法二：1952年公告的美国专利US2614105A（发明名称为Preparation of8-chlorotheophylline，申请人为MALLINCKRODT CHEMICAL WORKS），报道过茶碱与氯气在不同溶剂如硝基苯,1,1,2,2-四氯乙烷,硝基甲烷等中反应生成8氯茶碱，收率：73～86%。

2012年中国专利申请CN102875553A（发明名称：8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺，申请人：江西隆莱生物制药有限公司），报道了茶碱在氯代烃二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿或四氯化碳等溶剂中通入氯气得到7,8-二氯茶碱，经脱氯，酸碱处理得到8-氯茶碱，报道收率88～91%，HPLC纯度98.5%。反应方程式如下：

以上两种方法使用的试剂毒性大，其中1，2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂，根据《药物中常见残留溶剂及其限度》该类溶剂应避免使用，其残留浓度需小于5ppm，使8-氯茶碱作为药物茶苯海明的配伍剂使用受到极大限制，同时反应中氯气的通入量、温度、压力等不易控制，通入过量后易产生杂质，且有大量游离氯生成，对设备腐蚀性大，工业化生产条件较为苛刻。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的8-氯茶碱的合成方法，该方法不使用咖啡因作为原料，而使用茶碱作为原料，并且摒弃毒性大的试剂，并解决反应中氯气的通入量、温度、压力等不易控制的问题。

本发明的主要技术方案是，创造性地发现用水相代替有机溶剂，采用氯化剂—N-氯代丁二酰亚胺代替氯气氯化茶碱8位上的氢。本发明还进一步地摸索工艺条件，有效地提高了产品的纯度及收率，并做到绿色环境。

为了解决通氯气时使用溶剂毒性大或受控原料咖啡因不宜获得的问题，本方法使用茶碱（式1）作为起始原料，在水相中使用卤代试剂N-氯代丁二酰亚胺（NCS）(式2)为白色结晶，溶于水和醇，是一种重要的氯化试剂，能专一地取代烯丙位，苄基的α氢，由于茶碱为1,3-二甲基黄嘌呤，含多个电负性较强的环氮原子，大大减弱了环碳原子的电子云密度，所以很难发生亲电取代反应。同时茶碱的嘧啶环1,3位N原子上H被供电子基团甲基取代后，使六元环电子云密度增加，使7位N原子电负性增加，与其相连接的H活性降低，而相对8位碳H活性较强，我们发现在温度相对较低(50～80℃)的条件下，定量滴加NCS更容易进攻8位上的氢，且副产物丁二酰亚胺溶于水，易除去，所得的8-氯茶碱质量明显提高。

（式1）（式2）

本发明提供了一种8-氯茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）无水茶碱在水升温至50～80℃溶解,滴加N-氯代丁二酰亚胺（NCS），pH为6～7；

（b）步骤（a）得到的8-氯茶碱粗品溶于5%NaOH水溶液中，升温至60～80℃，固体全部溶解后降至室温，调节pH=3～3.5，白色固体析出，过滤，水洗得成品8-氯茶碱。

所述的步骤（a）中，茶碱与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1︰1～1.3，滴加时间1～2小时，较优的温度为55～70℃，最优为60～65℃；反应时间为1～5小时，优选2小时。

所述的步骤（a）中，较优的，可在滴加N-氯代丁二酰亚胺，采用TLC薄层层析监控反应，先加入N-氯代丁二酰亚胺的量与茶碱的摩尔比为1︰1，然后补加0.1～0.2mol，直至原料点消失，使反应更完全。

所述的TLC薄层层析监控反应优选TLC₂₅₄。

所述的步骤（b）中，溶于5%NaOH水溶液中，升温至65～75℃，最优为70℃。

所述的步骤（b）中，用10%稀盐酸调节pH=3～3.5。

本发明的制备方法包括以下步骤：

在茶碱溶解于水中以摩尔比1︰1～1.1滴加N-氯代丁二酰亚胺，滴加时间控制在60～120分钟，温度50～80℃，滴加毕在此温度继续反应60～120分钟，TLC₂₅₄薄层层析监控反应，补加N-氯代丁二酰亚胺摩尔比为1︰0.1～0.2，直至原料点消失，控制pH为6～7之间；冷却至室温后固体析出，得到类白色8-氯茶碱粗品；过滤，水洗，加入5%NaOH水溶液100ml，升温至60～80℃，固体全部溶解，10%稀盐酸调节pH=3～3.5白色固体析出，过滤，水洗得成品8-氯茶碱。

本发明的工艺条件下，收率达到了88～90%，HPLC纯度也达到99%以上，产品熔点301～302℃（分解），经红外光谱确证与对照品图谱相符。

本发明与现有技术，特别是专利CN101016298A，CN102875553A和US2614105的工艺相比具有以下有益效果；

（1）与CN101016298A工艺相比，本工艺使用茶碱代替受控原料咖啡因，水相反应代替了硝基苯和催化剂碘的使用，低温反应，避免了中间体7，8-二氯咖啡因的生成。解决了该路线反应温度高，溶剂毒性大，高能耗，周期长等问题。

（2）与CN102875553A和US2614105工艺相比，本工艺定量滴加N-氯代丁二酰亚胺代替氯气，水相反应代替了卤代烃中应避免使用的一类溶剂，同时也避免了中间体7，8-二氯茶碱的生成。解决了该路线溶剂毒性大，无水反应条件苛刻，生产周期长，杂质多等问题，提高了产品的可靠性和安全性，有利于环境保护。

（3）本发明工艺将产品的收率达到90%，从而降低成本，提高了原料的利用率。

综上所述，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，提供了一条更绿色环保的8-氯茶碱的合成途径。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。

实施例1：

三口烧瓶500ml内投入的茶碱18g（上海万代制药有限公司提供，0.1mol）加水150ml搅拌升温至70℃完全溶解，在此温度下滴加N-氯代丁二酰亚胺（NCS，购自南京苏如化工有限公司，0.11mol）14.63g水溶液100ml,反应开始30分钟后，用点样毛细管直接取样反应液，以监控反应进程。

TLC₂₅₄薄层层析检测，具体方法如下：

TLC薄层层析板2块（台州市路桥四甲生化塑料厂，硅胶层析板（3×10cm），GF254），展开剂：二氯甲烷：甲醇=10:1，的毛细点样管。

对比原料点Rf_茶碱=0.65，Rf_8-氯茶碱=0.40如果TLC显示有茶碱存在继续滴加NCS，反应2小时，直至TLC显示反应液中茶碱原料点消失，控制pH为6～7之间，降至室温20℃，大量类白色固体析出。

过滤，滤饼在5%NaoOH水溶液100ml中升温至70℃全部溶解，冷却至室温，用10%稀盐酸调节pH3～3.5搅拌0.5小时，固体析出，过滤,水洗，干燥，烘干得到白色固体19.2g。收率90%，HPLC99.85%。

本发明的反应方程式如下：

茶碱 8-氯茶碱

实施例2：

三口烧瓶500ml内投入的茶碱18g（上海万代制药有限公司提供，0.1mol）加水150ml搅拌升温至80℃溶解，在此温度下滴加N-氯代丁二酰亚胺（NCS，购自南京苏如化工有限公司，0.13mol）17.3g水溶液100ml,30分钟滴加毕，80℃反应2小时，控制pH为6～7之间，降至室温20℃，大量类白色固体析出。

过滤，滤饼在5%NaoOH水溶液100ml中升温至80℃全部溶解，冷却至室温，用10%稀盐酸调节pH3～3.5搅拌0.5小时，固体析出，过滤,水洗，干燥，烘干得到白色固体17.2g。收率82%，HPLC99.65%。

对比例1：仿对比专利文献US2614105

在1L三口反应瓶内加入18g茶碱，新鲜蒸馏的硝基苯溶液500ml和氯化亚砜5g，搅拌加热到70度后通入氯气。0.5小时后升温到80度，保温1h，降温。反应过程中始终保温不低于70度。再加入约50g氯气后停止，固体析出，过滤。固体溶解于5%氢氧化钠水溶液中（600ml）搅拌加热至80度。硝基苯层分离并用5%氢氧化钠100ml萃取。硝基苯回收用水蒸汽蒸馏，剩下的橘红色液体用脱色活性炭过滤，滤饼水洗，干燥得97g（收率75.5%），HPLC纯度98.5%。

对比例2：仿对比专利文献CN102875553A

在500ml的三口反应瓶中加入200ml无水1,2-二氯乙烷和18g无水茶碱，室温下缓慢加入1g二氯亚砜，搅拌10分钟。升温至50～55℃然后向该反应体系通入干燥的氯气。通氯的2小时，通氯量为11g时，停止通氯，并继续室温搅拌0.5小时。HPLC跟踪显示茶碱的量小于1%，过滤，得黄绿色固体用水洗。固体搅拌下与100g5%氢氧化钠水溶液并加热至75～80℃，搅拌0.5小时，冷却。当温度降至30℃以下时，用10%的稀硫酸调pH3～3.5，并搅拌10分钟。离心、水洗、干燥得8-氯茶碱19.21g，收率85%，HPLC纯度98.3%。

实施例1和2与对比例1（US2614105），对比例2（CN102875553A）和专利文献CN101016298A（以下称文献1）报道的工艺中主要反应条件，收率和纯度对照如表1所示：

表1：本发明实施例与现有工艺的对比

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一种8-氯茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)无水茶碱在水升温至50～80℃溶解,滴加N-氯代丁二酰亚胺，pH为6～7；茶碱与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1︰1～1.3；

(b)步骤(a)得到的8-氯茶碱粗品溶于5％NaOH水溶液中，升温至60～80℃，固体全部溶解后降至室温，调节pH＝3～3.5，白色固体析出，过滤，水洗得成品8-氯茶碱。

2.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，滴加N-氯代丁二酰亚胺的时间为1～2小时，温度为55～70℃，反应时间为1～5小时。

3.根据权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，温度为60～65℃；反应时间为2小时。

4.根据权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，在滴加N-氯代丁二酰亚胺时，采用TLC薄层层析监控反应，先滴加N-氯代丁二酰亚胺的量与茶碱的摩尔比为1︰1，然后补加0.1～0.2mol，直至原料点消失，使反应更完全。

5.根据权利要求4所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的TLC薄层层析监控反应为TLC₂₅₄薄层层析监控反应。

6.根据权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，溶于5％NaOH水溶液中，升温至65～75℃。

7.根据权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，溶于5％NaOH水溶液中，升温至70℃。

8.根据权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，用10％稀盐酸调节pH＝3～3.5。

9.根据权利要求1所述的一种8-氯茶碱的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

在茶碱溶解于水中以摩尔比1︰1～1.1滴加N-氯代丁二酰亚胺，滴加时间控制在60～120分钟，温度50～80℃，滴加毕在此温度继续反应60～120分钟，TLC₂₅₄薄层层析监控反应，补加N-氯代丁二酰亚胺摩尔比为1︰0.1～0.2，直至原料点消失，控制pH为6～7之间；冷却至室温后固体析出，得到8-氯茶碱粗品；过滤，水洗，加入5％NaOH水溶液，升温至60～80℃，固体全部溶解，10％稀盐酸调节pH＝3～3.5白色固体析出，过滤，水洗得成品8-氯茶碱。