CN1127503C

CN1127503C - （r）－2－[3－（2－n－邻苯二甲酰亚胺基乙基）－4，5－二氢－5－异噁唑基]－乙酸、合成及用途

Info

Publication number: CN1127503C
Application number: CN 00127841
Authority: CN
Inventors: 姜标; 刘勇; 沈平华; 周琳; 高雅蓓; 黄悦
Original assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2003-11-12
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: CN1299819A

Abstract

本发明涉及一种(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，系由3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛为原料，经羟氨化反应、氯化反应、1，3-偶极加成反应、酯水解反应，再经手性拆分制得，可用于合成降血脂药物阿伐他汀。本发明方法条件温和、简便，适于工业化生产。

Description

(R)-2-[3-(2-N-苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、合成及用途

技术领域

本发明涉及(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、它的合成方法及其用途。

背景技术

(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备降血脂药物阿伐他汀(Atorvastatin)的关键前体。Atorvastatin是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它可以竞争性抑制体内胆固醇的生物合成，从而可以降低体内血脂浓度并全面调节血脂水平，是新近上市并正日益成为国际医药市场上主流的降脂药物。文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2283～2284和专利US5003080、US 5155251等公开了Atorvastatin的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为合成前体，其与1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护、水解酯基得到Atorvastatin。

文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2279～2282和专利US 5599954公开了(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的数种合成方法。这些方法全部或部分涉及到了如下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂(LDA)做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40～-70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。因此，对于这一化合物的合成，寻找更为安全和方便的途径有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸。

本发明的目的之二是提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，以便安全、高效的合成和工业化的生产。

本发明的目的还提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途。即用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血酯药物Atorvastatin。

本发明提供了一种重要的化合物：(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，其分子式是

本发明的合成方法是以3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛经羟氨反应得到3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟，氯化后与3-丁烯酸酯发生1，3-偶极加成反应，得到异噁唑啉衍生物2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯。将酯基水解后，通过手性拆分得到(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸。其化学反应式如下：

其中，R＝C_nH_2n+1，n＝1-5，如CH₃、C₂H₅、CH₂(CH₃)₂等。1：羟氨化反应，2：氯化反应，3：1，3-偶极加成反应，4：酯水解反应，5：手性拆分。

本发明提供的合成方法可具体描述如下：

1.羟氨化反应：在极性溶剂中，反应介质为中性、酸性或碱性，分子式为

的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶0.5-5，推荐摩尔比为1∶0.8-2.5，反应温度为0℃至80℃，推荐温度为室温-50℃，反应时间为2～30小时，推荐反应时间10-20小时，反应后经或不经后处理提纯。反应原料3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛是已知化合物，可由丙烯醛和邻苯二甲酰亚胺经Michael加成得到。2.氯化反应：在极性溶剂中，分子式为

的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和氯化试剂的摩尔比是1∶0.5-4，推荐摩尔比为1∶0.8-2，反应温度在0-100℃，反应时间为4～40小时，推荐反应时间4-12小时，所述的氯化试剂是N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、NaOCl或Cl₂，反应后经或不经后处理提纯。

3. 1，3-偶极加成反应：在极性或非极性溶剂中，分子式为的1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟、分子式为CH₂＝CHCH₂COOR的3-丁烯酸酯与碱的摩尔比依次是1∶0.8-5∶0-3，推荐为1∶1-3∶1-3，反应温度为0℃至100℃，反应1～60小时，所述的R＝C_nH_2n+1，n＝1-5，所述的碱是有机碱或无机碱，所述有机碱是分子式为R′₃N的叔胺、吡啶、六氢吡啶、三级丁醇钾、氨基钠或C_4-16四级胺碱等，所述的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾等，其中所述的R′＝C_1-12的烃基，反应后经或不经后处理提纯。

4.酯水解反应：在极性溶剂中，用酸或碱作为水解试剂，其中分子式为的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯与水解试剂的摩尔比为1∶1-50，推荐摩尔比为1∶1-20，反应温度为0～80℃，反应时间为1～48小时，反应后经或不经后处理提纯，所述酸是盐酸或硫酸，所述碱是一价或二价金属的碱，如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)₂等。

5.手性拆分：在极性溶剂中，分子式为

的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸和拆分试剂的摩尔比为1∶0.8-5，推荐摩尔比为1∶0.8-2.5，反应温度为室温到回流温度，反应时间为1分钟到5小时，拆分成盐后用无机酸酸化，若酸性过强会造成产物的分解，酸性过弱会影响由盐转化成产物的产率，所以调节PH值0.5～4为宜，再经或不经后处理提纯，得到的产物是分子式为

的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，所述拆分试剂是马钱子碱、喹宁或番木鳖碱，所述的无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐使用盐酸水溶液。

上述极性溶剂是水、丙酮、C₁-C₈的醇、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃或其混合溶剂。所述C₁-C₈的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、异辛醇等。

上述后处理是指浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步。

本发明的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸经酯化、氢化开环、还原、双羟基保护、氨基脱保护后可制得(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血脂药物阿伐他汀(Atorvastatin)。设计的合成途径如下：

合成方法将在另一专利内报导。

本发明所提供的合成方法与现有技术相比，避免了利用NaCN的危险操作以及利用LDA所带来的无水无氧、低温等苛刻条件，大部分操作在室温即可完成，显然具有操作安全、简便、条件温和等优点，适宜于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容：

实施例1

3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟的制备

在300ml无水乙醇中加入0.01mol金属钠，再加入0.68mol邻苯二甲酰亚胺，然后在1小时内滴加0.84mol丙烯醛的40ml无水乙醇溶液。室温搅拌2小时后，加入0.92mol～3mol盐酸羟氨、0.92mol NaOH与60ml水(或者乙醇或异丙醇)的混合溶液，再在室温-80℃下搅拌2到30小时。强力搅拌下，将所得的红色反应液倾入1000ml水中，析出大量白色固体。过滤，用水充分洗涤，将所得固体用90％的乙醇重结晶，得白色固体88g，m.p127～129℃。收率59％。

C₁₁H₁₀N₂O₃，计算值：C60.55，H4.62，N12.84；实测值：C60.34，H4.78，N12.79。

IR(KBr)，ν(cm^-1)：3279，1772，1715，1613，1465。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.62(m，1H)，2.81(m，1H)，3.92(m，2H)，6.85(t，0.5H)，7.45(br，1H)，7.49(t，0.5H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。

MS(EI)，m/e(％)：219(M⁺+1，6)。

实施例2

1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟的制备

在200ml DMF(或者CH₂Cl₂、水或甲醇)中，加入0.2～0.25mol 3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和0.23mol NCS(或NaOCl)。室温搅拌，固体逐渐消失。4到36小时后，将反应液倾入800ml水中，析出白色固体。搅拌半小时，过滤，用水洗涤，干燥，得产品47.6g，m.p 163～165℃。收率86％。纯度用高压液相色谱(HPLC)测得为95.5％。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.71(m，1H)，2.93(m，1H)，4.16(m，2H)，7.59(br，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。

实施例3

2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸甲酯的制备

将0.09～0.15mol 1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和0～0.20mol(或0.5mol)3-丁烯酸甲酯或3-丁烯酸异丙酯，以及100ml CHCl₃(或乙醚、DMF的混合溶剂)加入250ml三口瓶中，室温至50℃时搅拌，加0.14mol三乙胺(或者吡啶、三级丁醇钾、氨基钠、或氢氧化钠)和40ml CHCl₃的溶液，加热回流1到10小时。冷却，反应液依次用1N的盐酸和水洗涤，干燥。脱除大部分溶剂，剩约30ml体积，加入30ml乙醇，静置，析出白色固体。过滤，干燥，得到产品，以3-丁烯酸甲酯为例获得产品22g，m.p 94～95℃。收率80％。

C₁₆H₁₆N₂O₅，计算值：C60.76，H5.10，N8.86；实测值：C60.87，H5.35，N8.68。

¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)，δ(ppm)：2.56～2.91(m，5H)，3.27(q，1H)，3.70(s，3H)，3.95(t，2H)，4.95(m，1H)，7.73(m，2H)，7.83(m，2H)。

¹³C NMR(CDCl₃，300 MHz)，δ(ppm)：27.16，34.53，39.44，41.94，51.80，123.33，131.90，134.07，155.80，168.02，170.66。

MS(EI)，m/e(％)：316(M⁺，81)。

实施例4

2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的制备

将15.8 mmol2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸甲酯或异丙酯加入至30ml甲醇(或者水或THF)中，加入15ml～50ml浓盐酸(或者硫酸、LiOH或KOH)，室温～80℃搅拌5～20小时，至TLC显示反应完全。减压脱甲醇，加入20ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并油相，干燥，脱溶剂，得白色固体4.1g。收率85％。

C₁₅H₁₄N₂O₅，计算值：C59.60，H4.67，N9.27；实测值：C59.41，H4.50，N9.52。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.61～2.96(m，5H)，3.42(q，1H)，3.87(t，2H)，4.99(m，1H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)，12.36(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：285(M⁺-17，31)。

实施例5

(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的制备

将13.2 mmol 2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，和10～40mmol番木鳖碱(或马钱子碱、喹宁)分别溶于60ml丙酮和30ml三氯甲烷、水或乙醇中，混合搅拌，回流数分钟至5小时，然后将溶液浓缩至约40ml体积，置入冰箱，慢慢析出无色透明晶体。过滤，真空干燥形成盐，以番木鳖碱为例，得到2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸与上述碱形成的盐4.0g。将该盐溶于30ml二氯甲烷中，加入30ml 10％的氨水，搅拌半小时，分出水层，用二氯甲烷萃取两次后提纯，用盐酸、硫酸或磷酸等无机酸将其酸化，pH值中和至0.5～4。然后用乙酸乙酯萃取(40ml×4)，合并有机层，经无水Na₂SO₄干燥后，脱除溶剂，真空干燥，得到白色固体0.8g。收率40％。

[α]_D ²⁰＝-7.12°(c＝1，DMSO)。

ee％＝93.8％。(将其用重氮甲烷酯化后，用手性HPLC拆分测定。)

Claims

1.一种化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，其分子式是

2.一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是包括如下步骤：1)羟氨化反应：在极性溶剂中和0℃至80℃，分子式为

的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶0.5～5，反应2～30小时，反应介质为中性、酸性或碱性；2)氯化反应：在极性溶剂中和0-100℃时，分子式为

的3-N-邻苯二甲酰

亚胺基-丙肟和氯化试剂的摩尔比是1∶0.5-4，反应4～40小时，所述的氯化试剂是N-

氯代丁二酰亚胺、NaOCl或Cl₂；3)1，3-偶极加成反应：在极性或非极性溶剂中和0℃至100℃时，分子式为

的1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟、分子式为CH₂＝CHCH₂COOR的3-丁烯酸酯与碱的摩尔比依次是1∶0.8-5∶0-3，反应1～60小时，所述的R＝C_nH_2n+1，n＝1-5，所述的碱是有机碱或无机碱，所述有机碱是分子式为R′₃N的叔胺、吡啶、六氢吡啶、三级丁醇钾或氨基钠，所述的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其中所述的R′＝C_1～12的烃基；4)酯水解反应：在极性溶剂中和0～80℃时，分子式为

的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯与水解试剂的摩尔比为1∶1-50，反应1～48小时，所述的水解试剂是酸或碱，所述的酸是盐酸或硫酸，所述的碱是一价或二价金属的碱；5)手性拆分：在极性溶剂中和室温到回流温度时，分子式为

的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸和拆分试剂的摩尔比为1∶0.8-5，反应1分钟到5小时，反应成盐后经无机酸酸化，得到的产物是分子式为的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，所述的拆分试剂是马钱子碱、奎宁或番木鳖碱；所述的极性溶剂是水、丙酮、C₁～C₈的醇、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混和溶剂。

3.一种如权利要求2所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是步骤1)、2)、3)、4)或5)的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。

4.一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途，其特征是用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

5.一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途，其特征是用于制备药物阿伐他汀。