CN103626768A - 盐酸莫西沙星制备新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域,具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。本发明所述的新工艺将莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解,再用乙酸乙酯提取杂质,再用盐酸调节pH,成盐,转晶,降温析晶、过滤、干燥,得到盐酸莫西沙星,由于有了50~70℃转晶过程,得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状,容易过滤,容易洗涤,不包裹无机盐,比旋度合格,产品纯度更高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。
背景技术
莫西沙星是由德国拜耳公司推出的产品,属于第四代喹诺酮类药物。化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐;英文名为Moxifloxacin Hydrochloride。
盐酸莫西沙星合成文献较多,中国专利CN103172629A介绍,1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯(A)和(s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷(B)反应结束后,蒸干溶剂,残余物用乙醇溶解,用浓盐酸调pH至酸性,冷却析晶,过滤,得到盐酸莫西沙星粗品。用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品,用乙酸乙酯萃取,水层中加入浓盐酸调pH至1~5。然后结晶,过滤。该工艺盐酸莫西沙星用碱液溶解,用盐酸调节pH后,得到盐酸莫西沙星,产品发粘,包裹有无机盐,产品的比旋度经常不合格。
盐酸莫西沙星在晶体形成的过程中易爆发式析晶,迅速析出大量结晶,很难控制,包裹大量的无机盐等杂质,需要反复洗涤、过滤,导致收率很低。过滤过程又滤不动,难以实现工业化。如果比旋度不合格,很难在精制工艺中得到合格产品。
本专利通过研究发明了一种莫西沙星制备新工艺,具有产品质量高,适合于工业化生产的特点,满足我国人民医疗卫生需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品质量高、适合于工业化生产的盐酸莫西沙星制备新工艺。
本发明所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,先将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯(A)和(s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷(B)反应制得莫西沙星,再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星,莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解,再用乙酸乙酯提取杂质,再用盐酸调节pH,成盐,转晶,降温析晶、过滤、干燥,得到盐酸莫西沙星。
其中:
所述的氢氧化钠溶液质量分数为2.5%,用量为A质量的22~26倍。
水解温度为60~80℃,水解时间为0.5~1.5h。
所述的盐酸为浓盐酸。
盐酸调节pH=1.0~3.5。
转晶温度为50~70℃,转晶时间为30~60min。
降温析晶温度为0~15℃,析晶时间1.5~2.5小时。
干燥温度为60~70℃,干燥方式优选常压鼓风干燥更优选真空干燥。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
由于有了50~70℃转晶过程,得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状,容易过滤,容易洗涤,不包裹无机盐,比旋度合格,产品纯度更高。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言,不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例;凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中使用的莫西沙星,使用CN103172629A中的以下方法进行制备:
(1)向干燥的5L反应瓶中加入891g的醋酐,分批加入147g硼酸,充分搅拌,升温至100~110℃回流1.5小时;然后水冷却冷却至60℃,加入500g的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯,升温至90~100℃反应3~5小时。反应完毕,减压回收醋酐,残留物冷却至室温,加入适量水搅拌,抽滤,滤饼用水洗涤,减压干燥,得641g黄色固体,1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯,收率为98%。
(2)向5L反应瓶中加入215g的(s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷,400ml甲醇和300g三乙胺,室温下滴入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯(A)的甲醇溶液,滴加完毕,回流反应6~10小时。反应完毕,减压蒸馏至干,得到莫西沙星。
实施例1
莫西沙星中加入15.4L浓度2.5%的氢氧化钠溶液,升温至65℃水解,时间1.0小时。降温,用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸,至pH2.0。15分钟后复测,pH值稳定后,升温至57℃,搅拌45分钟。降温至10℃,保持2小时。过滤,用少量水洗涤。65℃真空干燥,得575g盐酸莫西沙星。水分3.3%,纯度高于98%,比旋度-130.0°。
实施例2
莫西沙星中加入16.6L浓度2.5%的氢氧化钠溶液,升温至80℃水解,时间0.5小时。降温,用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸,至pH3.5。15分钟后复测,pH值稳定后,升温至70℃,搅拌30分钟。降温至0~5℃,保持1.5小时。过滤,用少量水洗涤。63℃鼓风干燥,得543g盐酸莫西沙星。水分3.0%,纯度高于98%。比旋度-130.5°。
实施例3
莫西沙星中加入14.1L浓度2.5%的氢氧化钠溶液,升温至62℃水解,时间1.5小时。降温,用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸,至pH1.5。15分钟后复测,pH值稳定后,升温至53℃,搅拌60分钟。降温至5~10℃,保持2小时。过滤,用少量水洗涤。68℃真空干燥,得580g盐酸莫西沙星。水分3.5%,纯度高于98%。比旋度-129.5°。
Claims (9)
1.一种盐酸莫西沙星制备新工艺,先将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯和(s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷反应制得莫西沙星,再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星,其特征在于,莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解,再用乙酸乙酯提取杂质,再用盐酸调节pH,成盐,转晶,降温析晶、过滤、干燥,得到盐酸莫西沙星。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,所述的氢氧化钠质量分数为2.5%,用量为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯用量质量的22~26倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,水解温度为60~80℃,水解时间为0.5~1.5h。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,所述的盐酸为浓盐酸。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,盐酸调节pH=1.0~3.5。
6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,转晶温度为50~70℃,转晶时间为30~60min。
7.根据权利要求1-7任一所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,降温析晶温度为0~15℃,析晶时间1.5~2.5h。
8.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,干燥温度为60~70℃,干燥方式为真空干燥。
9.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星制备新工艺,其特征在于,干燥温度为60~70℃,干燥方式为常压鼓风干燥。
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