CN104725377A - 一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法。将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加入适量氯化钾，滴加盐酸调节pH，加热至溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶，过滤后抽干，湿品烘至水分含量符合规定值，得到一种新的盐酸莫西沙星晶型T3。本发明制备新晶型的结晶工艺收率高，操作方便。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型具有良好的稳定性，便于贮存、用于制剂生产和运输。

Description

一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸莫西沙星的新晶型的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐（图1）。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，不同的结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等，均可能会引起晶型的不同。专利US5849752《公开了盐酸莫西沙星I、II两种不同晶型，描述了一种由无水盐酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型II的方法，并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱(IR)、X射线衍射图谱(XRD)、热重损失等方面的异同点。
专利WO2004/091619公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型III及其制备方法，并通过粉末X射线图谱、固态13C-NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描(DSC)及热重确认其结构。
WO2005/054240公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂（如乙醇、异丙醇），回流一段时间后冷却，得到新晶型A；如果将所得产物在醇中再次回流打浆，则产生新晶型B。这两种晶型结构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。
专利WO2007/010555公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法，并公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经粉末X射线衍射加以验证。
专利WO2008/059223描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法：将无水盐酸莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分浓缩，再加入甲醇，通过调节pH，冷却从甲醇中析出晶体，即得新晶型C。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确定结构。
专利WO2004/039804公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的粉末X射线衍射图谱和红外光谱，从XRD图上可知，其峰形宽大平滑，为无定形结构的典型。
专利CN201110198620.7公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F及其制备方法，其把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁热过滤，乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶中滴加无水乙醇养晶，养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼，将所得盐酸莫西沙星湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶，养晶结束，过滤用无水乙醇洗涤滤饼，湿粉真空干燥、得无水盐酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱等确定其结构。
由此可见，盐酸莫西沙星晶型受制备条件的影响很大，不同的制备方法可能得到不同的晶型。
药物的多晶型与它们的药理活性有着直接的关系。不同的晶体形式，晶体的颗粒大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星也是如此，因此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存的晶型有利于盐酸莫西沙星的使用。
发明内容
本发明公开了一种盐酸莫西沙星新晶型T3及其制备方法。
本发明的技术方案是：
一种盐酸莫西沙星晶型T3，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
一种盐酸莫西沙星晶型T3，按卡尔费休水分测定法测定，水分含量在3.8%～4.2%间。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法为，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加入适量氯化钾，滴加盐酸调节pH，加热至溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T3；优选搅拌析晶后过滤、抽干，湿品真空干燥，。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，所用乙醇与水的体积比范围为1/4～4/1；无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算，1重量份（g）的盐酸莫西沙星，投入3～10体积份（ml）的乙醇与水的混合溶剂。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，氯化钾与盐酸莫西沙星的质量比为1:200～1:20。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，所用盐酸浓度为1mol/L～12mol/L，调节pH至1～3。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，加热至溶清的温度在60～80℃之间，优选在76～80℃条件下进行。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，冷却析晶条件为0～35℃析晶。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T3制备方法中，干燥条件为40～50℃下真空干燥。
所述一种新的盐酸莫西沙星晶型T3，可用于制备盐酸莫西沙星口服药物制剂，所述盐酸莫西沙星口服药物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂型等。当制备片剂时，可以任选地对该片剂的素片进行包衣，对于素片的包衣来说，可以使用药学领域常用的包衣制剂，如以各种羟丙基甲基纤维素（HPMC）和/或聚乙二醇为基础，此外该包衣还可以含有常规的色素、例如二氧化钛或氧化铁红。
所述药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂等，如淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等。其中，乳糖在本发明中不是必需的。
上述盐酸莫西沙星口服药物制剂的可以常规制剂方法制备。
本发明的有益效果为：本发明制备新晶型的结晶工艺收率高，操作方便。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型具有较好的稳定性，其口服药物制剂制备过程中，特别是在制粒以及压片或充填胶囊过程中保持物理性质稳定，单剂量制剂所含盐酸莫西沙星差异小。制备的盐酸莫西沙星口服制剂溶出迅速，长时间保存后也能保证质量，如片芯在室温下放置两年能保持质量不变，硬度无显著改变、溶出度均保持在90%以上。尤其突出的是，所制备的盐酸莫西沙星原料药新晶型流动性良好，可不经制粒、添加适量赋形剂后，直接用于胶囊灌装，大大缩短制剂生产过程，降低生产成本。
由下表稳定性数据可知，本晶型对光、热、湿稳定。
测定条件 测定时间（天） 含量（%） 单一杂质（%） 总杂质（%） 外观
强光 0 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
强光 5 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
强光 10 99.96 0.03% 0.05% 浅黄色固体
高温 0 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
高温 5 99.96 0.03% 0.04% 浅黄色固体
高温 10 99.96 0.03% 0.05% 浅黄色固体
高湿 0 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
高湿 5 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
高湿 10 99.97 0.03% 0.04% 浅黄色固体
对所得晶型进行显微观测，图3的显微照片显示本晶型不是棱晶，但也不是拜尔公司在专利US5849752/CN96123220.X所报道的针晶。发明人员在应用晶型T3时发现其流动性良好。
附图说明
图1是盐酸莫西沙星结构式示图。
图2是盐酸莫西沙星晶型T3的粉末X射线衍射(XRD)图。
图3是盐酸莫西沙星晶型T3的光学显微照片（10×10）。
具体实施方式
如图2所示，本发明所述盐酸莫西沙星新晶型T3的X射线衍射图谱在2θ=(°,±0.2): 5.757, 7.160, 8.523, 10.2924, 11.53, 12.261, 13.128, 13.997, 14.830, 15.101, 16.524, 17.12, 17.269, 17.796, 19.254, 19.702, 20.588, 21.540, 22.23, 23.08, 24.650, 25.085, 25.730, 26.331, 27.249, 27.893, 28.25, 28.929, 29.24, 29.84, 32.177, 33.726, 34.85, 35.96, 36.65, 37.44, 39.004, 41.22, 41.70, 42.95, 43.79, 44.64, 46.44, 47.121 处显示出特征衍射峰；其中八强峰位于2θ=(°,±0.2)： 5.757, 7.160, 8.523, 10.2924, 17.12, 17.269, 17.796, 19.254处；所述盐酸莫西沙星晶型T3按卡尔费休水分测定法测定，水分含量在3.8%～4.2%间。
实施例1：在反应瓶中加入乙醇15ml，纯化水15ml，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星5g，再加入氯化钾50mg，用6mol/L的盐酸调至pH=2，搅拌升温至78℃，待完全溶解后停止加热，保持搅拌自然冷却至室温，再用冰水浴冷至5℃搅拌养晶0.5h；湿品50℃真空干燥1h，得盐酸莫西沙星新晶型T3 3.80g，卡尔费休法测得水分为3.98%；其XRD图与图2一致。
实施例2：在反应瓶中加入乙醇30ml，纯化水10ml，搅拌均匀，加入无水盐酸莫西沙星10g，再加入氯化钾0.4g，用10mol/L的盐酸调至pH=1，搅拌升温至90℃，待完全溶解后停止加热，保持搅拌自然冷却至室温，再用冰水浴冷至10℃搅拌养晶1h；湿品40℃真空干燥1.5h，得盐酸莫西沙星新晶型T3 7.32g，卡尔费休法测得水分为4.14%；其XRD图与图2一致。
实施例3：在反应瓶中加入乙醇20ml，纯化水50ml，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星10g，再加入氯化钾70mg，用2mol/L的盐酸调至pH=3，搅拌升温至70℃，待完全溶解后停止加热，保持搅拌自然冷却至室温，再用冰水浴冷至20℃搅拌养晶10h；湿品45℃真空干燥4h，得盐酸莫西沙星新晶型T36.61g，卡尔费休法测得水分为4.12%；其XRD图与图2一致。
实施例4：在反应瓶中加入乙醇6ml，纯化水24ml，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星10g，再加入氯化钾50mg，用1mol/L的盐酸调至pH=1，搅拌升温至82℃，待完全溶解后停止加热，保持搅拌自然冷却至室温，约35℃，搅拌养晶0.5h；湿品40℃真空干燥1h，得盐酸莫西沙星新晶型T3 8.1g，卡尔费休法测得水分为4.20%；其XRD图与图2基本一致。
实施例5：在反应瓶中加入乙醇80ml，纯化水20ml，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星10g，再加入氯化钾0.5g，用12mol/L的盐酸调至pH=3，搅拌升温至60℃，待完全溶解后停止加热，保持搅拌自然冷却至室温，再用冰水浴冷至0℃搅拌养晶4h；湿品50℃真空干燥10h，得盐酸莫西沙星新晶型T3 6.80g，卡尔费休法测得水分为3.80%；其XRD图与图2基本一致。
实施例6：盐酸莫西沙星片剂的制备（使用T3晶型原料药）
单剂量处方：                                                
制备方法：依上述处方，取原、辅料（除硬脂酸镁和HPMC外）充分混合均匀，用1.0%的HPMC水溶液制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁混匀，得总混颗粒，测定颗粒休止角小于30°（颗粒流动性良好，适宜用于压片），压片，片重差异小，得素片。共制备1万片。制备的素片片芯可常规包衣，也可不包衣直接采用避光密封包装。相关测定数据如下表：
实施例7：盐酸莫西沙星胶囊剂的制备（使用T3晶型原料药）
单剂量处方：
制备方法：依上述处方，原、辅料，充分混合均匀，得总混颗粒，测定颗粒休止角30°~40°（颗粒流动性适宜用于充填胶囊），填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳内即得盐酸莫西沙星胶囊，胶囊装量差异小。共制备约1万粒。相关测定数据如下表：
实施例8：（对比晶型制备）
依照中国专利CN96123220.X所述方法及实施例2，将1kg无水盐酸莫西沙星溶于100L乙醇（10%水含量）中。在60℃加热该溶液，直至溶剂完全蒸发。沉淀出的晶体在室温、环境湿度下干燥。重复制备多份用于研究。
实施例9：（对比晶型制备胶囊）
将实施例8原料药，按实施例7胶囊的处方和制备方法，制备胶囊（批制备量1万粒）：原、辅料，充分混合均匀，得总混颗粒，测定颗粒休止角大于45°，流动性差，同等工艺设备条件下，填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳内，胶囊装量差异大，不符合药典一般要求。对比晶型不适用于直接灌装胶囊。
实施例10：（对比晶型制备胶囊，润滑剂加倍）
除润滑剂硬脂酸镁增加一倍用量外，其他处方和制备方法同实施例9，制备胶囊。总混颗粒颗粒休止角依然大于45°，流动性没有明显改善，胶囊装量差异大，不符合药典一般要求。对比晶型不适用于直接灌装胶囊。相关测定数据如下表：

Claims (10)

1.一种盐酸莫西沙星晶型T3，其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
2.如权利要求1所述晶型，其特征在于，按卡尔费休水分测定法测定，水分含量在3.8%～4.2%间。
3.根据权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加入适量氯化钾，滴加盐酸调节pH，加热至溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T3；优选搅拌析晶后过滤、抽干，湿品真空干燥，。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所用乙醇与水的体积比范围为1/4～4/1；无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算，1重量份（g）的盐酸莫西沙星，投入3～10体积份（ml）的乙醇与水的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，氯化钾与盐酸莫西沙星的质量比为1:200～1:20。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所用盐酸浓度为1mol/L～12mol/L，调节pH至1～3。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加热至溶清的温度在60～80℃之间，优选在76～80℃条件下进行。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，冷却析晶条件为0～35℃析晶。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，干燥条件为40～50℃下真空干燥。
10.一种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。
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