CN103172629A - 一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法，包括以下步骤：采用硼酸乙酯对1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯的羰基进行保护，然后与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合后，再采用盐酸进行脱保护，得到盐酸莫西沙星粗品；将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解，接着用有机溶剂萃取，除去有机相，向水相中加入盐酸调pH值至酸性，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。本发明方法制得的产品纯度高、收率高、重现性好，具有极强的工业化操作的可行性。

Description

一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类广谱抗菌药的合成方法，属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，如式(V)所示，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代喹诺酮类广谱抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、非典型微生物(如支原体、衣原体等)具有广谱抗菌活性。盐酸莫西沙星于1999年首先在德国上市，同年12月在美国上市，目前在我国上市的剂型包括注射液和片剂，主要用于治疗患有上呼吸道感染和下呼吸道感染的患者。

目前，盐酸莫西沙星相关的合成方法主要有以下几种：

(1)程青芳、王启发等，莫西沙星的合成，中国医药工业杂志，2010.1(8)：561～563报道了如下方法：由1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯经水解、缩合和甲氧基化制得莫西沙星，但是并未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

(2)刘明亮、魏永刚等，莫西沙星的合成，中国医药工业杂志，2004.35(3)：129～131报道了以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯和(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料合成莫西沙星，未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

翟红、常瑜等，莫西沙星的合成，化学生产与技术，2007.16(4)：15～18报道的相同的合成方法，也未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

(3)中国专利CN101817820公开了一种以Boc保护的侧链(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷制备盐酸莫西沙星的方法，该方法中将所得的莫西沙星粗品加入稀盐酸搅拌析晶，过滤，大量冰水洗涤得到盐酸莫西沙星，但是，该方法制备的盐酸莫西沙星纯度相对较低，且在水中损失较大，收率相对较低。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的高纯度盐酸莫西沙星的合成方法。

本发明提供一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法，其中，该方法包括以下步骤：

(1)采用硼酸乙酯对式(II)所示的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯的羰基进行保护，得到式(III)所示的化合物；

(2)使式(III)所示的化合物与式(IV)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合后，采用盐酸进行脱保护，得到式(V)所示的盐酸莫西沙星粗品；

其中，式(II)、(III)和(V)中OMe为甲氧基，OAc为乙氧基；

(3)将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解，接着用有机溶剂萃取，除去有机相，向水相中加入盐酸调pH值至酸性，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(1)和步骤(2)是盐酸莫西沙星粗品的合成方法，在一些具体的实施方案中，其操作过程如下：

(1)式(III)所示化合物(化学名为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯)的合成

向干燥的反应器中加入Ac₂O(乙酸酐)，分批加入硼酸，充分搅拌，升温至100～110℃回流1～2h；然后水浴冷却至60℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90～100℃反应3～5h。反应完毕，减压回收乙酸酐，残留物冷却至室温，加入适量水搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥。

(2)向反应器中加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、甲醇和三乙胺，室温下滴入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯的甲醇溶液，滴加完毕，回流6～10h。反应完毕，减压蒸出溶剂，加入醇将残余物溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，即得盐酸莫西沙星粗品。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中所述的碱的水溶液可以是无机碱水溶液，也可以是有机碱水溶液，优选为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、三乙胺水溶液和氨水中的一种或多种。

根据本发明提供的合成方法，其中，所述碱的水溶液合适的浓度为0.1～5mol/L，优选为1～5mol/L。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中用于萃取的有机溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中所述的含水有机溶剂可以为含水甲醇、含水乙醇和含水异丙醇中的一种或多种。

优选地，所述含水有机溶剂中有机溶剂的体积百分比为50～95％，更优选为60～90％。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解后，其pH值可以为10～14，优选为11～14。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中向水相中加入盐酸，优选浓盐酸，调节其pH值至0～5。优选地，pH值为1～3。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(3)中所述滤饼重结晶后，过滤、减压干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。

优选地，所述减压干燥的温度为40～100℃，进一步优选地，温度为60～100℃，最优选地，温度为80～100℃。

本发明提供的高纯度盐酸莫西沙星的合成方法具有极强的工业化操作的可行性，可得到高纯度的盐酸莫西沙星产品，杂质总含量不超过0.04％，且操作简单、条件温和、收率高、重现性好，使人体用药更加安全。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1本发明盐酸莫西沙星产品的HPLC图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例中使用的盐酸莫西沙星粗品按照以下方法制备：

(1)式(III)所示化合物(其化学名为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯)的合成

向干燥的5L反应器中加入891g的Ac₂O(乙酸酐)，分批加入147g硼酸，充分搅拌，升温至100～110℃回流1.5h；然后水浴冷却至60℃，加入500g的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90～100℃反应3～5h。反应完毕，减压回收乙酸酐，残留物冷却至室温，加入适量水搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得641g黄色固体，收率为98％。

(2)向5L反应器中加入215g的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，400ml甲醇和300g三乙胺，室温下滴入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯的甲醇溶液，滴加完毕，回流6～10h。反应完毕，减压蒸出溶剂，加入500ml乙醇将残余物溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，得610g黄色固体，即盐酸莫西沙星粗品。

实施例1

将50g盐酸莫西沙星粗品用浓度为5mol/L的氢氧化钠水溶液溶解，此时pH为14，接着用60ml乙酸乙酯萃取三次，除去有机相，向水相中加入浓盐酸调pH至1，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用300ml体积百分比为90％的甲醇水溶液对滤饼重结晶，具体地，向反应瓶中加入得到的滤饼和甲醇水溶液，搅拌条件下回流15～30min，趁热过滤，然后蒸馏回收溶剂，于0～5℃结晶，最后过滤、于40℃下进行减压干燥36h得到48g盐酸莫西沙星，收率为96％。

采用Agilent 1100型高效液相色谱仪(HPLC)分析盐酸莫西沙星产品的纯度，其中，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为体积比为28∶72的甲醇-水相，其中，水相为500ml水中加入250mg四丁基硫酸氢铵、500mg磷酸二氢钾和1ml磷酸，pH大约为2，分析结果如图1所示。

得到的盐酸莫西沙星产品中，含水1.2％，HPLC纯度为99.96％，其中，本发明中含水量是按照CP2010版药典二部附录VIII M第一法进行测试的。

实施例2

将50g盐酸莫西沙星粗品用浓度为2mol/L的氢氧化钾水溶液溶解，此时pH为13，接着用60ml二氯甲烷萃取三次，除去有机相，向水相中加入浓盐酸调pH至2，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用250ml体积百分比为85％的甲醇水溶液对滤饼重结晶，具体地，向反应瓶中加入得到的滤饼和乙醇水溶液，搅拌条件下回流30～40min，趁热过滤，然后蒸馏回收溶剂，于5～10℃结晶，最后过滤、于60℃下进行减压干燥28h，得到44g盐酸莫西沙星，收率为88％，其中，含水0.8％，HPLC纯度为99.97％。

实施例3

将50g盐酸莫西沙星粗品用浓度为3mol/L的氨水溶解，此时pH为11，接着用60ml甲基叔丁基醚萃取三次，除去有机相，向水相中加入浓盐酸调pH至3，过滤，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用500ml浓度为95％的乙醇水溶液对滤饼重结晶，具体地，向反应瓶中加入得到的滤饼和甲醇水溶液，搅拌条件下回流40～60min，趁热过滤，然后蒸馏回收溶剂，于0～5℃结晶，最后过滤、于90℃下进行减压干燥16h，得到47g盐酸莫西沙星，收率为94％，其中，含水0.8％，HPLC纯度为99.96％。

实施例4

将50g盐酸莫西沙星粗品用浓度为1mol/L的氨水溶解，此时pH为12，接着用60ml氯仿萃取三次，除去有机相，向水相中加入浓盐酸调pH至0，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用300ml体积百分比为60％的异丙醇水溶液对滤饼重结晶，具体地，向反应瓶中加入得到的滤饼和甲醇水溶液，搅拌条件下回流20～30min，趁热过滤，然后蒸馏回收溶剂，于10～15℃结晶，最后过滤、于100℃下减压干燥12h得到43g盐酸莫西沙星，收率为86％，其中，含水0.3％，HPLC纯度为99.7％。

实施例5

将50g盐酸莫西沙星粗品用浓度为0.5mol/L三乙胺水溶液溶解，此时pH为10，接着用60ml乙醚萃取三次，除去有机相，向水相中加入浓盐酸调pH至5，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用200ml体积百分比为50％的甲醇水溶液对滤饼重结晶，具体地，向反应瓶中加入得到的滤饼和甲醇水溶液，搅拌条件下回流15～30min，趁热过滤，然后蒸馏回收溶剂，于0～10℃结晶，最后过滤、于80℃下减压干燥20h，得到40g的盐酸莫西沙星，收率为80％，其中，含水1.3％，HPLC纯度为99.97％。

Claims (7)

1.一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法，其中，该方法包括以下步骤：

(1)采用硼酸乙酯对式(II)所示的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯的羰基进行保护，得到式(III)所示的化合物；

(2)使式(III)所示的化合物与式(IV)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合后，采用盐酸进行脱保护，得到式(V)所示的盐酸莫西沙星粗品；

其中，式(II)、(III)和(V)中OMe为甲氧基，OAc为乙氧基；

其特征在于，

(3)将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解，接着用有机溶剂萃取，除去有机相，向水相中加入盐酸调pH值至酸性，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中所述的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、三乙胺水溶液和氨水中的一种或多种；

优选地，所述碱的水溶液的浓度为0.1～5mol/L，更优选地，浓度为1～5mol/L。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(3)中用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；

优选地，用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中所述的含水有机溶剂为含水甲醇、含水乙醇和含水异丙醇中的一种或多种；

优选地，所述含水有机溶剂中有机溶剂的体积百分比为50～95％，更优选为60～90％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解后，其pH值为10～14，优选为11～14。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中向水相中加入盐酸，优选浓盐酸，调节其pH值至0～5；优选地，pH值为1～3。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中所述滤饼重结晶后，过滤、减压干燥得到高纯度盐酸莫西沙星；

优选地，所述减压干燥的温度为40～100℃，进一步优选地，温度为60～100℃，最优选地，温度为80～100℃。

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