CN102321083B - 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F的制备方法，其把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁热过滤，乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶中滴加无水乙醇养晶，养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼，将所得盐酸莫西沙星湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶，养晶结束，过滤用无水乙醇洗涤滤饼，湿粉真空干燥，得无水盐酸莫西沙星新晶型F。.本发明制备的无水盐酸莫西沙星新晶型稳定性好，便于生产、运输和贮存；本发明制备无水盐酸莫西沙星的生产工艺流程短，产品收率高，生产成本低。
Description
技术领域 本发明涉及一种无水盐酸莫西沙星新晶型F的制备方法。
背景技术 盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐(Avelox，Avalox)，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者，慢性阻塞性肺病，社会获得性肺炎，急性细菌性鼻窦炎等。该药具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，治疗效果好，疗程短。
盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等的改变，其晶型也会呈现多样化。专利US5849752《Crystal modification of CDCH a process for its preparation and pharmaceutical formulations comprising this modification》公开了盐酸莫西沙星Ⅰ、Ⅱ两种不同晶型，描述了一种由无水盐酸莫西沙星晶型Ⅰ在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型Ⅱ的方法，并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱（IR）、X射线衍射图谱（XRD）、热重损失等方面的异同点。
专利WO2004/091619《A CRYSTALLINE FORM III OF ANHYDROUS MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE AND A PROCESS FOR PREPARATION THERE OF》公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型Ⅲ及其制备方法，并通过粉末X射线衍射图谱、固态13C NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描（DSC）及热重图确认其结构。
WO2005/054240《POLYMORPHS OF 1-CYCLOPROPYL-7-([S,S]-2,8-DIAZADICYCLO
[4.3.0]NON-8-YL)-6-FLUORO-1,4-DIHYDRO-8-METHOXY-4-OXO-3-QUINOLINECARBOXYLIC ACID HYDROCHLORIDE AND METHODS FOR THE PREPARATION THERE OF》公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂(如乙醇、异丙醇)，回流一段时间后冷却，得到新晶型A；如果将所得产物在醇中再次回流打浆，则产生新晶型B。这两种晶型结构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。
专利WO2007/010555《NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARATION THERE OF》公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法，并公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经X射线粉末衍射加以验证。
专利WO2008/059223《PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法：将无水盐酸莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分浓缩，再加入甲醇，通过调节pH，冷却从甲醇中析出晶体，即得新晶型C。并提供了X射线粉末衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确定结构。
此外，盐酸莫西沙星还有无定形的结构，专利WO2004/039804《AMORPHOUS MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的X射线粉末衍射图谱和红外光谱，从XRD图上可知，其峰形宽大平滑，为无定形结构的典型。
由此可见，盐酸莫西沙星的晶型受制备条件的影响很大，条件的改变就有可能得到不同特征的晶型。
众所周知，许多药物的多晶型与它们的药理活性(如溶解性、药效性、稳定性等)有直接的关系。不同的晶体形式，晶体的颗粒大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星亦是如此，因此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存晶型的盐酸莫西沙星有利于盐酸莫西沙星的使用。
发明内容 本发明的目的是提供一种具有稳定性好，便于生产、运输和贮存的无水盐酸莫西沙星新晶型(命名为晶型F)的制备方法。
本发明的技术方案是：一种无水盐酸莫西沙星的新晶型F，其中所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的X射线衍射图谱在2θ(°,±0.2)：5.7°，8.4°，10.0°，11.4°，13.3°，14.3°，15.4°，16.8°，17.2°，17.8°，18.4°，19.0°，19.4°，20.2°，21.0°，22.5°，23.5°，24.0°，24.4°，24.9°，26.3°，26.6°，27.3°，29.0°，29.5°，31.4°，34.1°，34.9°，36.6°，38.6°处，显示出特征衍射峰；所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的红外光谱在3528cm-1，3468cm-1，1708cm-1，1623cm-1，1516cm-1，1455cm-1，803cm-1有特征吸收峰；所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的差热分析曲线在237.9℃有一尖吸热峰；所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的热重分析曲线在120℃以下没有明显的失重和分解，表明该晶型不含结晶水。
所述的无水盐酸莫西沙星新晶型F的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）将1重量份的盐酸莫西沙星粗品、1-2体积份的水、1-3体积份的乙醇加入到溶解瓶中，升温至75-85℃，搅拌，使固体盐酸莫西沙星粗品溶解；
2）过滤，0.1-0.3体积份的乙醇洗涤；
3）收集滤洗液于结晶瓶中，于70-80℃滴加8-10体积份的无水乙醇，滴毕，缓慢降温至 20-30℃，养晶120±10min；
4）过滤，2-4体积份的无水乙醇洗涤，洗涤2-4次；
5）将洗涤后的晶体加至结晶瓶中，加入4-6体积份的无水乙醇和0.2-0.8体积份的浓盐酸，控温40-50℃搅拌1.5-2h，降温至10-20℃，搅拌养晶2-3h；
6）过滤，2-4体积份的无水乙醇洗涤，洗涤2-4次；
7）湿粉真空干燥，控制干燥温度45-55℃真空干燥至水分≤1.0%，得无水盐酸莫西沙星新晶型F。
本发明的有益效果是：采用以上技术方案制备的无水盐酸莫西沙星新晶型稳定性好，便于生产、运输和贮存；本发明制备无水盐酸莫西沙星的生产工艺流程短，产品收率高，生产成本低。
附图说明 图1是无水盐酸莫西沙星新晶型F的X射线粉末衍射(XRD)图；
图2是无水盐酸莫西沙星新晶型F的红外(IR)光谱图；
图3是无水盐酸莫西沙星新晶型F的差热分析(DSC)图；
图4是无水盐酸莫西沙星新晶型F的热重分析(TG)图。
具体实施方式 如图1所示，本发明所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的X射线衍射图谱在2θ(°,±0.2)：5.7°，8.4°，10.0°，11.4°，13.3°，14.3°，15.4°，16.8°，17.2°，17.8°，18.4°，19.0°，19.4°，20.2°，21.0°，22.5°，23.5°，24.0°，24.4°，24.9°，26.3°，26.6°，27.3°，29.0°，29.5°，31.4°，34.1°，34.9°，36.6°，38.6°处，显示出特征衍射峰；
如图2所示，所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的红外光谱在3528cm-1，3468cm-1，1708cm-1，1623cm-1，1516cm-1，1455cm-1，803cm-1有特征吸收峰；
如图3所示，所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的差热分析曲线在237.9℃有一尖吸热峰；
如图4所示，所述无水盐酸莫西沙星新晶型F的热重分析曲线在120℃以下没有明显的失重和分解，表明该晶型不含结晶水。
本发明通过以下实施例作进一步阐述：
实施例1
在反应瓶中加入纯化水100mL、乙醇100mL，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星粗品100g，升温至75℃，搅拌使之溶解，溶解完全后趁热过滤，乙醇10mL洗涤；收集滤液于结晶瓶，于70℃滴加无水乙醇800mL，滴毕，缓慢降温至20℃养晶110min；养晶结束，过滤，用无水乙醇200mL分两次洗涤滤饼；将上述湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇400mL和浓盐酸20mL，控温40℃搅拌1.5h。降温至10℃，搅拌养晶2h；养晶结束，过滤，用无水乙醇200mL分两次洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度45℃真空干燥至水分≤1.0%，得无水盐酸莫 西沙星新晶型F干粉72.3g；其XRD图、IR光谱图、DSC图、TG图与附图1至图4一致。
实施例2
在反应瓶中加入纯化水200mL、乙醇300mL，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星粗品100g，升温至85℃，搅拌使之溶解，溶解完全后趁热过滤，乙醇30mL洗涤；收集滤液于结晶瓶，于80℃滴加无水乙醇1000mL，滴毕，缓慢降温至30℃养晶130min；养晶结束，过滤，用无水乙醇400mL分四次洗涤滤饼；将上述湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇600mL和浓盐酸80mL，控温50℃搅拌2h。降温至20℃，搅拌养晶3h；养晶结束，过滤，用无水乙醇400mL分四次洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度55℃真空干燥至水分≤1.0%，得无水盐酸莫西沙星新晶型F干粉73.5g；其XRD图、IR光谱图、DSC图、TG图与附图1至图4一致。
实施例3
在反应瓶中加入纯化水150mL、乙醇200mL，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星粗品100g，升温至80℃，搅拌使之溶解，溶解完全后趁热过滤，乙醇20mL洗涤；收集滤液于结晶瓶，于75℃滴加无水乙醇900mL，滴毕，缓慢降温至25℃养晶120min；养晶结束，过滤，用无水乙醇300mL分三次洗涤滤饼；将上述湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇500mL和浓盐酸50mL，控温45℃搅拌2h。降温至15℃，搅拌养晶2.5h；养晶结束，过滤，用无水乙醇300mL分三次洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度50℃真空干燥至水分≤1.0%，得无水盐酸莫西沙星新晶型F干粉71.9g；其XRD图、IR光谱图、DSC图、TG图与附图1至图4一致。
Claims (1)
1.一种无水盐酸莫西沙星晶型F的制备方法，其特征在于：所述无水盐酸莫西沙星晶型F的X射线衍射图谱在2θ(°, ±0.2)：5.7°，8.4°，10.0°，11.4°，13.3°，14.3°，15.4°，16.8°，17.2°，17.8°，18.4°，19.0°，19.4°，20.2°，21.0°，22.5°，23.5°，24.0°，24.4°，24.9°，26.3°，26.6°，27.3°，29.0°，29.5°，31.4°，34.1°，34.9°，36.6°，38.6°处，显示出特征衍射峰；所述无水盐酸莫西沙星晶型F的红外光谱在3528cm-1，3468 cm-1， 1708 cm-1 ，1623 cm-1，1516 cm-1，1455 cm-1 ，803 cm-1 有特征吸收峰；所述无水盐酸莫西沙星晶型F的差热分析曲线在237.9oC有一尖吸热峰；所述无水盐酸莫西沙星晶型F的热重分析曲线在120℃以下没有明显的失重和分解，表明该晶型不含结晶水；所述的无水盐酸莫西沙星晶型F的制备方法包括如下步骤：
1）将1重量份的盐酸莫西沙星粗品、1-2体积份的水、1-3体积份的乙醇加入到溶解瓶中，升温至75-85℃，搅拌，使固体盐酸莫西沙星粗品溶解；
2）过滤，0.1-0.3体积份的乙醇洗涤；
3）收集滤洗液于结晶瓶中，于70-80℃滴加8-10体积份的无水乙醇，滴毕，缓慢降温至20-30℃，养晶120±10 min；
4）过滤，2-4体积份的无水乙醇洗涤，洗涤2-4次；
5）将洗涤后的湿粉加至结晶瓶中，加入4-6体积份的无水乙醇和0.2-0.8体积份的浓盐酸，控温40-50℃搅拌1.5-2h，降温至10-20℃，搅拌养晶2-3h；
6）过滤，2-4体积份的无水乙醇洗涤，洗涤2-4次；
7）湿粉真空干燥，控制干燥温度45-55℃真空干燥至水分≤1.0%，得无水盐酸莫西沙星晶型F。
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