CN102448963A - 7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的有用药学上的盐 - Google Patents

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Abstract

本公开提供7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物1)和多种有机酸与无机酸的新型半-和单-盐。在一个实施方案中，有机酸是C4有机二元酸。本公开还提供制备这些盐的新型方法。C4有机二元酸的新型一水合物半盐是同结构的，并且可以制备具有不同性能。多种酸可同时使用，并且酸的比例可以改变，从而提供选择具有期望性能的化合物1的半盐的机会。

Description

7-[(3R,4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮的有用药学上的盐
技术领域
本公开通常涉及药物化合物的新型盐形式及其制备方法。本公开具体涉及7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物1)的新型盐形式及其制备方法。
背景技术
7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物1)抑制人疾病中暗含的多种相关酶，包括但不限于嘌呤核苷磷酯化酶。7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮目前被开发用于治疗多种人疾病，包括但不限于癌症、B和T-细胞介导的疾病、细菌感染和原生动物感染。化合物1的用途在美国专利No.7,553,839中有所描述，对于该教导，其通过引用的方式并入本文。
Figure BPA00001466621100011
化合物1的多种药学上可接受的盐是文献中已知的。这些物质包括但不限于盐酸盐，二盐酸盐，氢溴酸盐，半硫酸盐，p-甲苯磺酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，L-酒石酸盐，L-乳酸盐，硬脂酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐和L-苹果酸盐。
尽管已经描述了多种化合物1的盐，但是所述盐形式中的多种显示并非最理想的性能。例如，化合物1的盐酸盐已经显示某些多形态变体形式。在某些情况下，可期望获得药物化合物的盐，其不具有或具有降低数量的多形态变体形式。
混合的晶体盐是文献中已知的(Kitaigorodsky，A.I.，Solid Solutions，Springer-Verlag：Berlin，1984)。当新分子实体代替晶体结构中的另一者而没有显著干扰晶胞时，形成混合的晶体。当混合的晶体中比例是可调节时，该材料也称为固体溶液。近期，小的阴离子和阳离子可以代替晶体晶格中的类似物质。例如，镍和锰原子可以代替另一者以形成双盐2RbCl·MCl2·2H2O形式的连续同形混合的晶体，其中M＝Ni或Mn(J.Chem.Thermodynamics，28，743，1996)。钾可以代替芳烃磺酸盐中的铷(Inorg.Chem.，22，2924-2931，1994)，并且多种二价金属离子代替甲酸盐中的另一者(J.Solid State Chem.，57，260-266，1985)。
通常较少情况是，较大物质例如有机分子代替另一者。例如，孕酮例如11α-羟基-16α，17α-环氧孕酮(HEP)和16α，17α-环氧孕酮(EP)形成至多某些比例的同结构的混合的晶体(Ind.Eng.Chem.Res.，45，432-437，2006)。生理活性的磺胺二甲嘧啶和阿司匹林或4-氨基苯甲酸形成单晶，并且和2-氨基苯甲酸或4-氨基水杨酸形成三晶(Molecular Pharmaceutics.，4(3)，310-316，2007)。同样，顺式-伊曲康唑和C4酸形成一系列盐(J.Am.Chem.Soc.，125，pp.8456-8457)，这些盐可以是同形的。美国专利No.3,870,732(1974)教导可以形成铝和某些羧酸的“混合的晶体”，尽管如果它们是同形结构时是不透明的。
混合的盐使这样的物理性能提高可能，该性能不同于单独非-混合的盐的那些性能，并且因此可以在多种领域是有帮助的，例如制备药物产品的领域，其适用性通常妨碍活性药物成分的性能。和未混合的盐一样，混合的盐是潜在多形态的，并且其中一些可以预计是不稳定的。因此，期望开发稳定的盐，其将提供易于制备化合物1的盐。
本领域中需要开发具有新性能的化合物1的新型盐。本公开提供化合物1的新型半-和单-盐形式及其合成方法。
发明内容
在第一方面，本公开提供相比于现有技术中化合物1的盐形式，具有改善的性能的7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物1)的半-和单-盐。
Figure BPA00001466621100031
在第二方面，本公开提供和有机酸的化合物1的半-和单-盐。
在第三方面，本公开提供和C4有机二元酸的化合物1的半-和单-盐。示例性C4有机二元酸包括琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸，L-天冬氨酸或前述组合。在一个实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸，富马酸或L-苹果酸。在特定实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸。
在第四方面，本公开提供和C4有机二元酸的化合物1的半-和单-盐，其相比于现有技术中已知的化合物1的盐酸盐或化合物1的盐形式，不表现出多形态变体形式或表现出降低数量的多形态变体形式。在一个实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸，并且化合物1的盐是半琥珀酸盐一水合物盐。
在第五方面，本公开提供和混合的C4有机二元酸的化合物1的半盐。用于化合物1的混合的盐的C4有机二元酸的示例性组合包括琥珀酸，富马酸和L-苹果酸的组合。在特定实施方案中，C4有机二元酸的组合是琥珀酸和富马酸、琥珀酸和L-苹果酸、富马酸和L-苹果酸、以及琥珀酸，富马酸和L-苹果酸。
在第六方面，本公开提供和C4无机酸的化合物1的半-和单-盐。示例性无机酸包括磷酸，氢溴酸，对甲苯磺酸和硫酸。
在第七方面，本公开提供制备化合物1的盐的方法，其中化合物1的盐是和有机酸的半-或单-盐。
在第八方面，本公开提供制备化合物1的盐的方法，其中化合物1的盐是和C4有机二元酸的半-或单-盐。示例性C4有机二元酸包括琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸和L-天冬氨酸。在一个实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸，富马酸或L-苹果酸。在特定实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸。
在第九方面，本公开提供制备化合物1的盐的方法，其中化合物1的盐是和C4有机二元酸的化合物1的半-和单-盐，其相比于现有技术中已知的化合物1的盐酸盐或化合物1的盐形式，不表现出多形态变体形式或表现出降低数量的多形态变体形式。在一个实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸并且化合物1的盐是半琥珀酸盐一水合物盐。
在第十方面，本公开提供制备化合物1的盐的方法，其中化合物1的盐是和混合的C4有机二元酸的半化合物1的盐。用于化合物1的混合的盐的C4有机二元酸的示例性组合包括琥珀酸，富马酸和L-苹果酸的组合。在特定实施方案中C4有机二元酸的组合是琥珀酸和富马酸、琥珀酸和L-苹果酸、富马酸和L-苹果酸、以及琥珀酸，富马酸和L-苹果酸。
在第十一方面，本公开提供制备化合物1的盐的方法，其中化合物1的盐是和无机酸的半-或单-盐。示例性无机酸包括磷酸，氢溴酸，对甲苯磺酸和硫酸。
附图简述
图1提供化合物1的半富马酸盐，半琥珀酸盐和苹果酸盐的盐形式的XRPD图。
图2提供化合物1的半富马酸盐和半琥珀酸盐的盐形式的DSC图。
图3示出化合物1的C4二元羧酸半盐形式的一水合物与脱水化物中的相互转换。
图4提供化合物1的三种混合的盐的PXRD图。
图5提供化合物1的混合的盐的DSC痕迹。这些盐包括半-(半琥珀酸盐，苹果酸盐)盐，半-(半富马酸盐，苹果酸盐)盐，半-(半琥珀酸盐，半富马酸盐)盐，以及半琥珀酸盐和苹果酸盐混合物。
图6提供化合物1的半琥珀酸盐的盐形式的XRPD图。
图7提供化合物1的半琥珀酸盐的盐形式的扫描电子显微照片。
图8提供化合物1的半(半富马酸盐，半-L-苹果酸盐)，半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)，半(半琥珀酸盐，半-L-苹果酸盐)，半(1/3-琥珀酸盐，1/3富马酸盐，1/3L-苹果酸盐)，半富马酸盐，半-L-苹果酸盐和半琥珀酸盐的盐形式的XRPD图。
具体实施方式
如本文中使用的，下列术语具有下面阐述的意思。
术语″API″是指活性药物成分。
术语″半″是在化合物1的盐的晶体结构中API∶酸(无论有机酸还是无机酸)的比例分别为2∶1。例如，在化合物1的半琥珀酸盐的情况下，吡咯烷环中的氮原子质子化(如单-乙酸盐的盐的单晶结构所示)，并且琥珀酸的两个羧基都被去质子化。因此，在相同晶胞中存在化合物1的两种碱分子和C4有机二元酸的一种酸分子，其中酸起到它们之间的桥的作用。
术语“惰性有机溶剂″是指不化学性干涉反应的溶剂。
术语“同结构的″用于描述这样的结晶性物质，例如当新分子实体代替晶体结构中的另一者而没有显著干扰晶胞时，其具有相同类型的结晶性结构。
术语″单″是指在化合物1的盐的晶体结构中API∶酸(无论有机酸还是无机酸)的比例分别为1∶1。例如，在化合物1的C4有机二元酸的单-酸盐的情况下，C4有机二元酸的一个羧基和化合物1的吡咯烷环中的氮原子形成盐。其他羧基可以或不可以具有与化合物1的碱分子的其他部分的H-键相互作用。
术语“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等，是指对于施用特定化合物的受试者是药理学上可接受的，并且基本上无毒性的。
术语“药学上可接受的盐”是指保持本公开的化合物的生物有效性和性能的常规酸式加成盐或碱式加成盐，并且由合适的无毒性有机或无机酸、或者有机或无机碱来形成。样品酸式加成盐包括衍生自无机酸(例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸)中的那些，以及衍生自有机酸(例如p-甲苯磺酸，水杨酸，甲烷磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸)中的那些等。样品碱式加成盐包括衍生自铵，钾，钠和季铵的氢氧化物中的那些，例如四甲基氢氧化铵。药物化合物(即药物)化学修饰为盐是由药物化学师实施以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解度的技术。例如参见H.Ansel et.al.，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第196和1456-1457页。
术语“前药”是指在表现出它们的药理效果之前，进行转换的化合物。药物化学修饰以克服药学问题也被称为“药物潜效化”。药物潜效化是生物活性化合物化学修饰以形成新化合物，此时体内酶攻击将释放母体化合物。母体化合物被化学改变为使得物理化学性能的变化将影响吸收、分布和酶代谢。药物潜效化的定义还延伸至包括母体化合物的非酶性再生。该再生由于水解、离解和其他无需酶介导的反应。术语前药、潜效化药物、和生物可逆的衍生物是互换使用的。据推测，潜效化是指涉及体内再生生物活性母体分子的时滞元素或时间组分。
术语“水溶性醇”是指C1-C4烷基醇。
化合物1的盐
本公开提供具有下式的化合物1的盐：
Figure BPA00001466621100061
其中化合物1的盐是和有机酸或无机酸的半-或单-盐。在特定实施方案中，本公开提供化合物1的盐，其中盐是和一种或多种C4有机二元酸(C4二元羧酸)的半-或单-盐。示例性C4有机二元酸包括但不限于琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸，和L-天冬氨酸，或前述组合。在一个实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸，富马酸，L-苹果酸或前述组合。在特定实施方案中，C4有机二元酸是琥珀酸。
如上所阐述，混合的盐可以提供与化合物中的非-混合的盐的不同物理性能，并且因此在多种情况下是有帮助的，例如在多种药物的制备中。化合物1的盐在用于药物制剂中它们的适用性变化较大。在一个实施方案中，本公开提供化合物1和C4有机二元酸的混合的盐，对于用于化合物1的药物制剂中，其具有未预料的期望的性能。多种上述C4有机二元酸表现出多种多形态。
多种化合物1的盐可以如本文讨论和实施例章节中例举的那样形成。表1下面示出化合物1的某些盐的X-射线粉末衍射(XRPD)，差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)。X-射线粉末衍射是用于粉末或微晶样品的材料结构表征的技术。差示扫描量热法是热分析技术，其中增加样品和参照品的温度所需要的热量的量的差别作为温度的函数来测量。热重分析法是一种类型的测试法，其对于样品进行以确定涉及温度变化的重量的改变。
表2下面示出化合物1的选择的C4有机二元酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)。
表1和2示出显示不同性能的化合物1的盐。为了制造目的，化合物1的示例性药学上可接受的C4有机二元酸盐选自：琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸，和L-天冬氨酸，或前述组合。在一个实施方案中，化合物1的C4有机二元酸盐选自：琥珀酸，富马酸，和L-苹果酸或前述组合。在特定实施方案中，C4有机二元酸化合物1的盐是琥珀酸，具体是半琥珀酸一水合物。上述C4有机二元酸可以和化合物1形成单-与半盐。
半盐化学计量学导致产生稳定的、容易制备的一水合物，其在加热和干燥时转化为两种无水形式。这些是最优选的形式。恢复水分导致逆转到初始一水合物。应该注意，化合物1的半琥珀酸盐一水合物盐并未显示出多形态，其在药物生产中可以是期望的性能。而且，化合物1的半琥珀酸盐一水合物盐表现出有利的生产特性，例如但不限于易于结晶和可重现的干燥图案。
化合物1的半富马酸盐，半琥珀酸盐和苹果酸盐一水合物盐形式的XRPD图阐述于图1。图间较强的类似性表明一水合物是同结构的。由于化合物1的盐形成稳定的半-酸一水合物，并且由这些酸形成的盐的晶体结构是同结构的，可以制备具有不同性能的新型混合的结晶性盐。易于制备表明酸的比例可以连续改变，并且可以同时使用多种酸。这提供在晶体结构中改变C4有机二元酸的比例的机会，以选择活性药物成分(API)的期望性能。
表1和2以及图1-5中的数据取自如实施例1-31中所述制备的盐形式。
化合物1的盐的制备方法
本公开还提供制备具有下式的化合物1的盐的方法：
Figure BPA00001466621100081
本公开的盐可以使用酸式加成盐来形成，包括但不限于无机酸和有机酸。在特定实施方案中，有机酸是C4有机二元酸，例如但不限于L-苹果酸，富马酸和琥珀酸。
在一个实施方案中，本公开提供制备化合物1和有机二元酸的半-或单-盐的方法。下面提供三种示例性制备方法(方法1a，1b和1c)。方法1a包括下列步骤：
(a)在加热(例如约70°至约85℃)的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性水溶性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使有机二元酸和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)使来自步骤(b)的混合物加热期望的时间，例如从约70°加热至约85℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃，并且将乙腈加入所述混合物；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
方法1b包括下列步骤：
(a)在加热(约70°至约85℃)的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性水溶性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使有机二元酸和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)将乙腈加入来自步骤(b)的混合物，并且使所得混合物加热期望的时间，例如从约70°加热至约85℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
方法1c包括下列步骤：
(a)在加热(例如约70°至约85℃)的同时制备在水和活性炭的混合物中的化合物1游离碱和有机二元酸的浆料；
(b)使步骤(a)的所述混合物过滤以除去固体颗粒，并且使所得溶液加热回到约70°至约85℃的温度；
(c)将热水溶性醇加入步骤(b)的所述混合物中，并且保持所得混合物的温度为约70°至约85℃期望的时间，以及使溶液达到周围温度；以及
(d)使来自步骤(c)的混合物过滤以获得和C4有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
上述方法可包括在公开的一个或多个步骤后的占用时间。而且，在上述方法中，当具体描述加热步骤时，加热步骤可包括使温度从较高温度循环至较低温度两次或多次，例如80-40-80℃。甚至进一步地，在上述方法中，当加入有机二元酸时，其可以和一定量的期望最终盐形式一起加入，以辅助结晶过程。在上述方法的特定实施方案中，有机二元酸是C4有机二元酸，例如但不限于L-苹果酸，富马酸和琥珀酸。
在进一步实施方案中，本公开提供制备和C4有机二元酸的混合的酸的半盐的方法。示例性方法包括下列步骤：
(a)在加热(例如约40°至约85℃)的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性水溶性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使有机二元酸的混合物和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)使来自步骤(b)的混合物加热期望的时间，例如从约40°加热至约85℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃，并且将乙腈加入所述混合物；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸混合物的化合物1的半盐。
在交替方法中，在步骤(d)中，水溶性醇例如乙醇可代替乙腈。
上述方法可包括在公开的一个或多个步骤后的占用时间。而且，在上述方法中，当具体描述加热步骤时，加热步骤可包括使温度从较高温度循环至较低温度两次或多次，例如80-40-80℃。甚至进一步地，在上述方法中，当加入有机二元酸时，其可以和一定量的期望最终盐形式一起加入，以辅助结晶过程。在上述方法的特定实施方案中，有机二元酸混合物是L-苹果酸，富马酸和琥珀酸中的两种或多种。
在交替的实施方案中，本公开提供制备化合物1和有机酸的半-或单-盐的方法。在该实施方案的一个例子中，该方法包括下列步骤：
(a)在加热(例如约70°至约85℃)的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性水溶性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使有机酸和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)将乙腈加入步骤(b)的溶液中，并且使所得混合物加热期望的时间，例如从约70°加热至约85℃；
(d)使溶液冷却至0+10℃；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和有机酸的化合物1的半盐或单盐。
上述方法可包括在公开的一个或多个步骤后的占用时间。而且，在上述方法中，当具体描述加热步骤时，加热步骤可包括使温度从较高温度循环至较低温度两次或多次，例如80-40-80℃。甚至进一步地，在上述方法中，当加入有机二元酸时，其可以和一定量的期望最终盐形式一起加入，以辅助结晶过程。在上述方法的特定实施方案中，有机酸例如是柠檬酸、乳酸、硬脂酸或乙酸。
在进一步交替的实施方案中，本公开提供制备化合物1和无机酸的半-或单-盐的方法。下面提供两个示例性制备方法(方法1d和1e)。方法1d包括下列步骤：
(a)在惰性条件下制备在水溶性醇混合物中的化合物1游离碱的浆料，并且使浆料加热期望的时间，例如从约75°加热至约85℃；
(b)在足够的温度下将水加入(a)的浆料中，以制备温和回流的均匀溶液；
(c)除去加热的步骤(b)的混合物并且添加无机酸；
(d)使步骤(c)的溶液加热期望的时间，例如从约70°加热至约85℃，以制备温和回流的溶液；
(e)使溶液冷却至周围温度，并且孵育期望的时间；以及
(f)使来自步骤(e)的混合物过滤，以获得化合物1和无机酸的半盐或单盐。
方法1e包括下列步骤：
(a)在惰性条件下制备在水溶性醇混合物中的化合物1游离碱的浆料，并且使浆料加热期望的时间，例如从约75°加热至约85℃；
(b)在相同温度下将水加入(a)的浆料中，以制备温和回流的均匀溶液；
(c)除去加热的步骤(b)的混合物并且添加无机酸；
(d)使步骤(c)的溶液加热期望的时间，例如从约70°加热至约85℃，以制备温和回流的溶液；
(e)使溶液冷却至周围温度，并且孵育期望的时间；以及
(f)在周围温度将步骤(e)的溶液滴加至乙腈；
(g)将另外量的乙腈加入步骤(f)的溶液中；以及
(h)使来自步骤(g)的混合物过滤，以获得化合物1和无机酸的半盐或单盐。
上述方法可包括在公开的一个或多个步骤后的占用时间。而且，在上述方法中，当具体描述加热步骤时，加热步骤可包括使温度从较高温度循环至较低温度两次或多次，例如80-40-80℃。在上述方法的特定实施方案中，无机酸是磷酸，氢溴酸和硫酸。
本公开的化合物可以根据下面阐述的实施例来制备。这些实施例被展示用于描述的目的，而非限制该公开的化合物和组合物的制备。
实施例
依照本公开，提供下列实施例以描述制备化合物1的盐的优选方法。
通用方法
在下面特定实施例中除非另有说明，否则使用下列通用方法。
差示扫描量热法(DSC)
DSC数据使用来自TA Instruments的DSC Q2000或DSC 2920来收集。以10℃/min的速度将样品在铝盘中加热最多至最终温度300℃。
热重分析法(TGA)
TGA数据使用来自TA Instruments的TGA Q5000IR或TGA2950来收集。以10℃/min的速度将样品在铂盘中加热最多至最终温度300℃。
X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射图案在装有密封铜Kα1辐射源的Scintag X1粉末X-射线衍射仪上测量。以1°/分钟的速度使样品从2°扫描至36°2θ，其中入射光束缝宽为2和4mm，并且衍射束缝宽为0.5和0.2mm。
实施例1-通过方法1a制备化合物1和C 4 有机二元酸半盐的盐的通用工序
下面阐述制备C4有机二元酸半盐的通用工序。该实施例给出以制备半琥珀酸盐一水合物，但是相同的工序可以用于制备其他C4有机二元酸盐，同时进行微小调节。
化合物1半琥珀酸盐一水合物的制备
制备14.00克(53.0mmol)的化合物1游离碱，10克的水和200克的乙醇的浆料。良好搅拌，并且加热至75-80℃。将3.44g(29.1mmol)的琥珀酸溶解于50克的水中，同时稍微加热(C4有机二元酸还可均匀地添加或在水性醇混合物中加入)。将四分之一的琥珀酸溶液加入化合物1游离碱浆料，并且加入数毫克的化合物1半琥珀酸盐一水合物晶种。搅拌15分钟，然后在1小时的期间在75°-80℃下添加剩余琥珀酸溶液。通过两个(2)温度循环(～79℃至～50℃然后回到～79℃)来收集批料。使用0.2℃/分钟的升温速度。然后以0.2℃/分钟冷却至0℃±5℃。之后占用时间是任选的。在1小时的期间添加156克的乙腈(200mL)。之后占用时间是任选的。过滤并且使用20克的95∶5乙腈∶水(w/w％)洗涤。在真空下在30℃±5℃干燥过夜。预计收率为16.3克(90％)。
如上所述，还制备混合的晶体。这些物质包括化合物1的半(半琥珀酸盐-半富马酸盐)一水合物，半(半琥珀酸盐-苹果酸盐)一水合物，半(半富马酸盐-苹果酸盐)一水合物，和半(半琥珀酸盐-半富马酸盐)一水合物。在各情况下，将四分之一摩尔的两种酸中的任一种和一摩尔的游离碱形成盐。一摩尔的水存在为结晶水的形式。
图1提供化合物1的半富马酸盐，半琥珀酸盐和苹果酸盐的盐形式的XRPD图。
图2提供化合物1的半富马酸盐和半琥珀酸盐的盐形式的DSC图。
图3示出化合物1的C4二元羧酸半盐形式的一水合物与脱水化物中的相互转换。使一水合物脱水所需要的温度在各盐之间变化，并且未示出。
图4提供化合物1的三种混合的盐的XRPD图。该图显示非常类似的峰，从而指示通常的晶胞。
图5提供化合物1的混合的盐的DSC痕迹。这些盐包括半-(半琥珀酸盐，苹果酸盐)盐，半-(半富马酸盐，苹果酸盐)盐，半-(半琥珀酸盐，半富马酸盐)盐，以及半琥珀酸盐和苹果酸盐混合物。DSC图案是明显不同的，并且提供下列更多的证据：混合的盐是纯净物质，并且不仅仅是盐的物理混合物。易于制备表明酸的比例可以连续地改变，并且可以同时使用多种酸。这允许可以调节酸的比例，以微调活性药物成分的期望物理性能。
TGA数据表明对于各盐，约5％的水损失。这和一水合物是一致的。
下列实施例描述制备表1的化合物1的药学上有用的盐。
实施例2-化合物1的游离碱
将7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。在20分钟间隔内添加300ml的乙腈以形成浆料。由于更低的沸点，通过添加温度部分地降低至约74℃。然后在3.5小时内将浆料冷却至0℃。将固体过滤并且在50℃下在真空烘箱中干燥。该纯化操作的回收率为82.9％，5.8克。
实施例3-化合物1的磷酸盐
向包括磁力搅拌棒的平行反应器管和加热块设备(Radleys DiscoveryTechnologies，型号RR98072)中加入500mg(1.89mmol，1.0eq.)的化合物1游离碱。在氮气惰性条件下，加入9.1ml的乙醇，在搅拌的同时通过调节加热块至79℃而使混合物加热至回流。通过添加1.75ml的去离子水而使所得浆料溶解，从而得到温和回流的均匀溶液。反应管暂时地从加热块除去，并且临时降低回流，然后在搅拌的同时添加0.11mL(1.89mmol，1.0eq.)的磷酸。在将管放回到加热块中后，将溶液在回流下搅拌15分钟至1小时，然后关闭加热块，并且在搅拌下使所得溶液冷却至周围温度。在25小时后肉眼观察到出油。在总共3天后，已经形成的所得固体通过抽滤分离，并且在真空下在35℃干燥13小时，以得到576mg(84％收率)的油状固体。
实施例4-化合物1的柠檬酸盐
将7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至75℃，以形成均匀溶液。添加5.09克(26.5mmol)的柠檬酸。在30分钟间隔内添加300ml的乙腈。然后在1小时内将浆料冷却至0℃。由于存在凝块而不是均匀的晶体，使加热器/冷却器单元编程驱动以使内部温度在2-小时期间内从0℃至～35℃，然后10-小时缓慢冷却至0℃，并且在0℃保持2天。将所得固体过滤并且在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为66.9％，8.8g。
实施例5-化合物1的L-酒石酸盐
7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加3.98克(26.5mmol)的L-酒石酸。在1-小时间隔内添加300ml的乙腈。然后在3小时内将浆料冷却至0℃。由于形成油而不是均匀的晶体，使反应器的内容物剥离，直到仅有油和少量的溶剂残留。加入8ml的水，其溶解油。在油改善期间添加250ml的乙腈。将一半的溶剂从容器中剥离。使容器的内容物冷却至室温过夜。过夜形成固体。将反应器重新加热至40℃，添加200ml的乙腈，并且以0.1℃/分钟使内容物冷却至-5℃。将所得固体过滤并且在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为67.4％，7.4g。
实施例6-化合物1的马来酸盐
7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加3.07克(26.4mmol)的马来酸。在1-小时间隔内添加300ml的乙腈。由于更低的沸点，通过添加温度部分地降低至约75℃。然后在约2小时内使浆料冷却至0℃。由于未形成固体，添加205ml的乙腈。未观察到改变。在室温下将200ml的溶剂从容器中除去。添加110ml的乙腈。固体展开。温度首先升至约50℃，然后在2小时内降至0℃。将所得固体过滤并且在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为72.1％，7.26g。
实施例-化合物1的L-乳酸盐
7.0克(26.5-mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加2.39克(26.5mmol)的L-乳酸。在1-小时间隔内添加300ml的乙腈。由于更低的沸点，通过添加温度部分地降低至约75℃。然后在约2小时内使浆料冷却至0℃。由于未形成固体，温度降至-9℃。固体形成，并且过滤和在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为74.0％，6.95g。
实施例8-化合物1的硬脂酸盐
7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加7.54克(26.5mmol)的硬脂酸。在1-小时间隔内添加300ml的乙腈。温度降至77℃。在2小时内温度降至0℃。固体形成，并且过滤和在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为83.3％，12.1g。
实施例9-化合物1的HBr盐
向包括磁力搅拌棒的平行反应器管和加热块设备(Radleys DiscoveryTechnologies，型号RR98072)中加入500mg(1.89mmol，1.0eq.)的化合物1游离碱。在氮气惰性条件下，加入9.1ml的乙醇，在搅拌的同时通过调节加热块至79℃而使混合物加热至回流。通过添加1.75ml的去离子水而使所得浆料溶解，从而得到温和回流的均匀溶液。反应管暂时地从加热块除去，并且临时降低回流，然后在搅拌的同时添加在乙酸中的0.34mL(1.89mmol，1.0eq.)的33％HBr。在将管放回到加热块中后，将溶液在回流下搅拌15分钟至1小时，然后关闭加热块，并且在搅拌下使所得溶液冷却至周围温度。在3天后，将所得微细白色固体通过抽滤分离，并且在真空下在35℃干燥13小时，以得到449mg(69％收率)的白色固体(DSC分析：1最小值234.8℃)。
实施例10-化合物1的甲苯磺酸盐
向包括磁力搅拌棒的平行反应器管和加热块设备(Radleys DiscoveryTechnologies，型号RR98072)中加入500mg(1.89mmol，1.0eq.)的化合物1游离碱。在氮气惰性条件下，加入9.1ml的乙醇，在搅拌的同时通过调节加热块至79℃而使混合物加热至回流。通过添加1.75ml的去离子水而使所得浆料溶解，从而得到温和回流的均匀溶液。反应管暂时地从加热块除去，并且临时降低回流，然后在搅拌的同时添加360mg(1.89mmol，1.0eq.)的p-甲苯磺酸一水合物。在将管放回到加热块中后，将溶液在回流下搅拌15分钟至1小时，然后关闭加热块，并且在搅拌下使所得溶液冷却至周围温度。在4天后，在周围温度将均匀溶液滴加至23ml的搅拌乙腈，从而引起浑浊，在接近添加结束时其重新溶解。将所得溶液用10ml的乙腈进一步稀释，并且在15分钟后形成白色浆料。在周围温度下4小时后，将所得白色固体通过抽滤分离，并且在35℃真空下干燥19小时，以得到467mg(57％收率)的白色固体(DSC分析：1最小值202.2℃)。
实施例11-化合物1的乙酸盐
将7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加1.60克(26.6mmol)的乙酸。在30分钟间隔内添加300ml的乙腈。温度降至76℃。在3.5小时内温度降至0℃。固体形成，并且过滤和在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为78.0％，6.7g。
实施例12-化合物1的半硫酸盐
将7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加1.30克(13.3-mmol)的硫酸。在1-小时间隔内添加300ml的乙腈。温度降至75℃。在2小时内温度降至-2℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为68.8％，6.6g。
实施例13-化合物1的单富马酸盐
将7.0克(26.5mmol)的游离碱和100克的乙醇与25克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加3.08克(26.5mmol)的富马酸。在30分钟间隔内添加300ml的乙腈。温度降至75℃。在2小时内温度降至0℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为67.5％，6.8g。
实施例14-化合物1的单琥珀酸盐
将14.0克(53.0mmol)的游离碱和300克的80重量％的水性乙醇加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加8.26克(69.9mmol)的琥珀酸。在30分钟间隔内添加600ml的乙腈。温度降至75℃。在2.5小时内温度降至0℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为94.4％，19.13g。
实施例15-化合物1的半-L-苹果酸盐一水合物
将10.0克(37.8mmol)的游离碱和142.9克的乙醇与7.1克的水加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。在1-小时间隔内添加溶解于35.7克的水中的5.1克(38.0mmol)的L-苹果酸。
在该点，决定尝试制备苹果酸盐。因此，添加10克(37.8mmol)的另外游离碱。固体开始形成。为了改善晶体质量，未添加乙腈。相反启动一系列温度循环。在200分钟内温度降至～45℃，然后升至～80℃，然后在200分钟内降至45℃，在200分钟内升至80℃，最终在465分钟内降至0℃。在1-小时期间内添加143ml的乙腈。将固体用少量95％水性乙腈洗涤，并且在30℃下在真空烘箱中干燥。收率为81.7％，26.44g。
下列实施例描述表2的的化合物1的药学上有用的盐。
实施例16-化合物1的半琥珀酸盐一水合物
将14.0克(53.0mmol)的游离碱和300克的80重量％的水性乙醇加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加6.26克(53.0mmol)的琥珀酸。在46分钟间隔内添加600ml的乙腈。温度降至75℃。将批料保持1小时。然后在2.5小时内将温度降低至0℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为93.2％，16.85g。
实施例17-化合物1的半琥珀酸盐一水合物
将14.0克(53.0mmol)的游离碱和300克的80重量％的水性乙醇加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加3.13克(26.5mmol)的琥珀酸。在1-小时间隔内添加600ml的乙腈。温度降至74℃。将批料保持1小时。然后在5小时内将温度降低至0℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为90.0％，16.28g。
实施例18-化合物1的半琥珀酸盐脱水化物I
将3克(8.8mmol)的半琥珀酸盐一水合物混悬在60℃的2ml乙醇中8h。将固体过滤并干燥。
实施例19-化合物1的半琥珀酸盐脱水化物II
将20mg(58.6mmol)的半琥珀酸盐一水合物填充到铝DSC盘中。将盘加热至130℃，并且在DSC小室中保持等温线40分钟。然后将DSC小室冷却至室温，并且将固体从DSC盘中除去。
实施例20-化合物1的半富马酸盐一水合物
通过多种方法制备该形式。例如，单富马酸盐在1∶6 水∶二噁烷、或1∶8水∶IPA中缓慢蒸发，在60℃开始从1∶8 水∶IPA缓慢冷却，或者在室温下在1∶5 水∶四氢呋喃中平衡13天。
实施例21-化合物1的半富马酸盐脱水化物I
将14.0克(53.0mmol)的游离碱和300克的80重量％的水性乙醇加入反应器中。将内容物加热至80℃，以形成均匀溶液。添加6.16克(53.1mmol)的富马酸。在1-小时间隔内添加600ml的乙腈。温度降至75℃。将批料保持1小时。然后在2.5小时内将温度降低至0℃。固体形成，并且过滤。在50℃下在真空烘箱中干燥。收率为98.3％，16.79g。
实施例22-化合物1的半富马酸盐脱水化物II
将10.0克(37.8mmol)的游离碱和42.9克的水加热至75℃。添加2.20克(19.0-mmol)的富马酸。将所得溶液冷却至20℃并且添加34.5克的乙醇。添加少量半富马酸盐一水合物晶种。开始结晶。在1.5小时内添加430ml的乙腈。将该混合物冷却至0℃，过滤和在30℃下干燥。湿润滤饼是半富马酸盐一水合物形式，但是在干燥后其转化为标记为脱水化物II的脱水化物形式。
实施例23-化合物1的半富马酸盐脱水化物II
将20mg(0.1mmol)的半富马酸盐一水合物填充到铝DSC盘中。将盘加热至150℃，并且在DSC小室中保持等温线40分钟。然后将DSC小室冷却至室温，并且将固体从DSC盘中除去。
实施例24-化合物1的单富马酸盐
向包括磁力搅拌棒的平行反应器管和加热块设备(Radleys DiscoveryTechnologies，型号RR98072)中加入500mg(1.89mmol，1.0eq.)的化合物1游离碱。在氮气惰性条件下，加入9.1ml的乙醇，在搅拌的同时通过调节加热块至79℃而使混合物加热至回流。通过添加1.75ml的去离子水而使所得浆料溶解，从而得到温和回流的均匀溶液。反应管暂时地从加热块除去，并且临时降低回流，然后在搅拌的同时添加219mg(1.89mmol，1.0eq.)的富马酸。在将管放回到加热块中后，将溶液在回流下搅拌15分钟至1小时，然后关闭加热块，并且在搅拌下使所得溶液冷却至周围温度。在3天后，所得浆料通过添加11.5ml的乙腈而稀释，并且通过抽滤分离，在35℃下真空干燥13小时，以得到525mg(73％收率)的白色固体。
实施例25-化合物1的半(半琥珀酸盐-半富马酸盐)一水合物
将13.66克(51.7mmol)的游离碱和10克的水与201.5克的乙醇加入反应器中，并且加热至80℃。将1.71克(14.7mmol)的富马酸，1.75克(14.8mmol)的琥珀酸，50克的水和50克的乙醇的溶液加入反应器中。进行下列温度循环：80℃至40℃并且回到80℃，进行两次，然后以0.2℃/分钟冷却至0℃。添加160克的乙醇。稍后将批料保持1小时。将滤饼使用少量95％(w/w％)水性乙醇漂洗，并且在30℃真空干燥。得到15.8克的产物，收率为89.7％。
实施例26-化合物1的半(半琥珀酸盐-半-L-苹果酸盐)一水合物
将14.0克(53.0mmol)的游离碱，10克的水与201克的乙醇加热至76℃。将1.97克(14.7mmol)的苹果酸，1.77克(15.0mmol)的琥珀酸和50克的水的溶液加入反应器中。进行下列温度循环：80℃至40℃并且回到80℃，进行两次，然后以0.2℃/分钟冷却至0℃。在30分钟内添加159克的乙醇。稍后将批料过滤半小时。将滤饼使用少量95％(w/w％)水性乙醇漂洗，并且在30℃真空干燥。得到16.3克的产物，收率为89.1％。
实施例27-化合物1的半(半富马酸盐-半-L-苹果酸盐)一水合物
将14.0克(53.0mmol)的游离碱，10克的水和125克的乙醇加热至76℃。将1.69克(14.6-mmol)的富马酸，1.95克(14.5mmol)的苹果酸，75克的乙醇和50克的水的溶液加入反应器中。进行下列温度循环：80℃至40℃并且回到80℃，进行两次，然后以0.2℃/分钟冷却至0℃。由于浆料并且表现出完全结晶性，因此将浆料加热至约60℃，并且进行下列循环：60℃至约25℃两次，并且回到60℃两次。然后冷却至-2℃，所有都以0.2℃/分钟进行。在30分钟内添加159克的乙醇。稍后将批料过滤半小时，空气干燥。得到16.34克的产物，收率为89.5％。
下列实施例描述制备化合物1的另外药学上有用的盐。
实施例28-化合物1的半琥珀酸盐一水合物
将1,125克(4.26mol)的游离碱和804克的水与16,100克的乙醇加入反应器中。将反应器的内容物加热至74℃。在1-小时期间内添加277克(2.35mol)的琥珀酸和4,016克的水的溶液。开始进行所得浆料的温度循环。将在74℃的批料从74℃至约45℃循环两次，并且回到74℃两次，然后冷却至0℃，所有都以0.2℃/分钟进行。在1-小时间隔内添加12.5kg的乙腈。将批料保持1小时并过滤。将滤饼用1.6升的95％水性乙腈洗涤。在30℃在真空烘箱中进行干燥。收率为95.6％，1388克。
实施例29-化合物1的半富马酸盐一水合物
将65mg(0.2mmol)的半富马酸盐脱水化物溶解于4ml的异丙醇和1.2ml的H2O中。将溶液过滤至小瓶，该小瓶置于填充丙酮的更大瓶中，将通过蒸汽扩散法制备的一水合物晶体过滤和干燥。
实施例30-化合物1的半富马酸盐脱水化物I
将14.0克(53.0mmol)的游离碱和300克的80％(w/w％)水性乙醇加热至79℃。添加3.07克(26.4mmol)的富马酸。在1-小时期限内添加600ml的乙腈。由于降低的回流温度，温度降至74℃。温度在3小时内降至-2℃并且保持过夜。在过滤和50℃下干燥后，获得97.4％收率，16.62克。
实施例31-化合物1的半(半琥珀酸盐-半富马酸盐)一水合物
于室温下将500mg(1.5mmol)的部分脱水的一水合物形式混悬于1mlH2O中4小时。将固体过滤和干燥。
实施例32-化合物1的半琥珀酸盐一水合物
将205.07g的湿润游离碱和50.49g的琥珀酸加入具有顶空式搅拌器和温度控制器的2.0L反应容器中，该反应容器中装有512.7ml的水(2.5当量的API游离碱的估计的干燥重量)和4.1g的活性炭(API游离碱的2％的估计的干燥重量)。将反应器的内容物搅拌和加热至70-75℃，其中将其保持30min。使热混合物通过热水润湿的Celite床来过滤，并且用热水来洗涤(105mL，～70-75℃，0.5当量的游离碱的估计的干燥重量，对于总共3.0eq.的水)。将所得溶液加热回到70-75℃。向热水溶液中缓慢添加1455.6ml的热乙醇(～70-75℃，对于总共9.0当量的游离碱的估计的干燥重量)。现在添加的量和总共量之间的差别是湿润样品中的乙醇的量。在添加之后，将溶液在溶液70-75℃保持5-10分钟，然后在强烈搅拌的情况下在约4-5h内达到周围温度。
然后将浆料在高真空下在Buchner漏斗中进行过滤。将所得用1320ml乙醇/水溶液 95∶5vol/vol(3x，每次使用440ml，并且在洗涤之间开启/关闭真空泵，以确保合适的混合)进行洗涤。将滤饼在真空烘箱中在30℃、＞30in.的Hg下干燥，直到获得恒定重量(12-18h)。收率为92％，纯度为99.6827(面积％)。
XRPD数据在该实施例中从盐中获得，并且示于图6。XRPD图案显示尖峰，这表明结晶性材料。XRPD图和图1中所示的情况一致。
XRPD图案使用下列条件来收集：PANalytical X′Pert PRO MPD衍射计，使用利用0ptix长微调对焦源产生的Cu辐射的入射光束。椭圆分级的多层镜用于使Cu KαX-射线通过样品聚焦到检测器上。在分析之前，将硅样品(NIST SRM 640c)分析以证实Si 111峰的位置。将样品的样本夹置于3μm-厚薄膜之间，并且以传送几何学方式进行分析。射束阑用于使由空气产生的背景最小化。用于入射和衍射光束的索勒缝隙用于使来自轴向分歧的加宽最小化。使用样本的位于240mm的扫描位置-敏感性检测器(X′Celerator)和Data Collector软件v.2.2b来收集衍射图案。数据-采集参数为：X-射线管：
Figure BPA00001466621100231
电压：45kV，安培：40mA，扫描范围：1.01-39.9802Θ；步骤尺寸：0.01702Θ；收集时间720秒；扫描速度：3.2°/min；缝隙DS：1/2°；旋转时间：1.0秒；方式：透射。
扫描电子显微术也用于表征该样品的盐。结果示于图7A-F(放大度从50X至10,000X)。盐的结晶性结构确定明显的。使用装有Everhart Thornley(ET)检测器的FEI Quanta 200扫描电子显微镜来进行SEM。分别使用xTm(v.2.01)和XT Docu(v.3.2)软件将图像收集和分析。使用NIST可追踪标准品来证实放大。通过少量放置在碳粘合剂垫上(支持在铝装置上)而制备各样品用于分析。然后使用Cressington 108auto溅射涂覆剂在约20mA和0.13mbar(Ar)下利用Au/Pd溅射涂覆各样品两次75秒。数据采集参数显示在各图像底部的信息栏中，在各图像上记录的放大率基于初始数据采集来计算。
应该注意在该实施例中n-丙醇可以替换乙醇，得到类似结果。
实施例33-化合物1的半琥珀酸盐一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与143克的乙醇加入反应器中，并且加热至60℃。单独地，将2.5克的琥珀酸和36克的水加热以溶解琥珀酸。将四分之一的水性琥珀酸加入游离碱混合物中，其加热至约75℃。在75℃，在1小时期限内添加剩余水性琥珀酸溶液。然后使用两组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在1℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在30℃真空干燥过夜。收率为89.8％ 11.6克。实际含水量是5.5％。
实施例34-化合物1的半富马酸盐一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与73克的乙醇加入反应器中，并且加热至40℃。单独地，将2.5克的琥珀酸和73克的乙醇加热以溶解富马酸。将富马酸溶液加入游离碱溶液，然后添加36克的水。将混合物加热至约80℃。然后使用两组加热/冷却循环将批料冷却至1℃，以增强结晶性。在1℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在30℃真空干燥过夜。收率为82.9％10.68克。实际含水量为0.3％。将固体暴露于高湿度以使含水量能够升至4.6％。
实施例35-化合物1的半-L-苹果酸盐一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与143克的乙醇加入反应器中，并且加热至60℃。单独地，将2.8克的L-苹果酸和36克的水加热以溶解L-苹果酸。将四分之一的水性L-苹果酸加入游离碱混合物，其加热至约75℃。在75℃，在1小时期限内添加剩余L-苹果酸溶液。然后使用两组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在0℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在30℃真空干燥过夜。收率为81.8％10.82克。实际含水量为2.3％。将固体暴露于高湿度以使含水量能够升至4.9％。
实施例36-化合物1的半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与70克的乙醇加入反应器中，并且加热至45℃。单独地，将1.13克的富马酸和1.15克的琥珀酸分别溶解于73克的热乙醇和36克的热水中。同时将酸溶液加入游离碱溶液，并且加热至约61℃。然后使用一组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在0℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在30℃真空干燥过夜。收率为93.3％12.04克。实际含水量为5.7％。
实施例37-化合物1的半(半琥珀酸盐，半-L-苹果酸盐)一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与143克的乙醇加入反应器中，并且加热至40℃。单独地，将1.31克的L-苹果酸和1.15克的琥珀酸溶解于36克的热水中。同时将酸溶液加入游离碱溶液，并且加热至约61℃。然后使用一组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在1-2℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在30℃真空干燥过夜。收率为89.8％11.75克。实际含水量为1.1％。将固体暴露于高湿度以使含水量能够升至5.3％。
实施例38-化合物1半(半富马酸盐，半-L-苹果酸盐)一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与70克的乙醇加入反应器中，并且加热至40℃。单独地，将1.13克的富马酸和1.31克的L-苹果酸分别溶解于73克的乙醇和36克的热水中。同时将酸溶液加入游离碱溶液，并且加热至约60℃。然后使用一组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在0℃添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在室温真空干燥过夜。收率为89.3％12.04克。实际含水量为2.8％。将固体暴露于高湿度以使含水量能够升至5.3％。
实施例39-化合物1半(1/3-琥珀酸盐，1/3-苹果酸盐，1/3-富马酸盐)一水合物
将10克的游离碱的浆料和7克的水与70克的乙醇加入反应器中，并且加热至42℃。单独地，将0.871克的L-苹果酸和0.767克的琥珀酸溶解于36克的热水，将0.754克的富马酸溶解于73克的热乙醇。同时将酸溶液加入游离碱溶液，并且加热至约70℃。然后使用一组加热/冷却循环将批料冷却至0℃，以增强结晶性。在0℃在1小时期限内添加143ml的乙腈。将晶体过滤并且使用水性乙腈洗涤，在50℃真空干燥过夜。收率为85.4％11.1克。实际含水量为3.2％。将固体暴露于高湿度以使含水量能够升至5.2％。
进行实施例33-39的盐的XRPD分析，并且结果示于图8。在图8中，盐形式的鉴定为(从底部到顶部)：半(半富马酸盐，半-L-苹果酸盐)，37936-101-1A；半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)，37936-98-1；半(半琥珀酸盐，半-L-苹果酸盐)，37936-95-1A；半(1/3-琥珀酸盐，1/3富马酸盐，1/3 L-苹果酸盐)，37936-91-1A；半富马酸盐，37936-88-1A；半-L-苹果酸盐；37936-84-1A；和半琥珀酸盐，37936-79-3。还分析实施例33-39的盐在25℃在50％水性乙醇(w/w％)中的水溶解度。结果示于表3。7种盐形式的溶解度从2.6％半(1/3-琥珀酸盐，1/3富马酸盐，1/3-L-苹果酸盐)一水合物变化至5.8％(半-L-苹果酸盐一水合物)。
表4提供对于实施例33-39中所述的化合物1的一水合物盐而收集的其他固态数据的概述。根据DSC盐脱水的温度示于栏2。通过TGA测定的重量损失％示于栏3；重量损失大致为理论重量损失。暴露于水吸收/解吸收室中的湿度的结果表明，初始含水量在高湿度下恢复，这通过动态蒸汽吸收法来测定(栏4和5)。
表1-化合物1的盐的性能
  盐   XRPD   DSC(Max℃)   TGA(％150℃)
  游离碱   部分结晶性   245   3.39
  磷酸盐   无定形   n/a   n/a
  柠檬酸盐   结晶性   158   2.74
  L-酒石酸盐   部分结晶性   216   5.24
  马来酸盐   结晶性   169   2.80
  L-乳酸盐   结晶性   59,103   5.36
  硬脂酸盐   结晶性   60,164   1.82
  HBr盐   高度结晶性   235   0.73
  甲苯磺酸盐   高度结晶性   202   0.71
  乙酸盐   结晶性   90,119   20.82
  半硫酸盐   结晶性   234   3.48
  单富马酸盐   结晶性   228   2.71
  单琥珀酸盐   结晶性   78,195   0.62
  L-苹果酸盐   结晶性   80,201   4.52
表2-化合物1的选择的C4二元羧酸盐的性能
Figure BPA00001466621100281
Figure BPA00001466621100291
表3-在50％乙醇中的溶解度
  化合物1的单水合物盐   在25℃的重量％溶解度
  半琥珀酸盐   2.8％
  半富马酸盐   3.0％
  半-L-苹果酸盐   5.8％
  半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)   3.0％
  半(半琥珀酸盐，半-L-苹果酸盐)   3.7％
  半(半富马酸盐，半-L-苹果酸盐)   3.5％
  半(1/3-琥珀酸盐，1.3-富马酸盐，1/3-L-苹果酸盐)   2.6％
表4 固态数据概述
Figure BPA00001466621100301

Claims (24)

1.化合物1的盐：
Figure FPA00001466621000011
其中所述化合物1的盐和C4有机二元酸的半盐或单盐。
2.权利要求1所述的盐，其中所述C4有机二元酸选自琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸，和L-天冬氨酸，及其混合物。
3.权利要求2所述的盐，其中所述盐是半盐。
4.权利要求2所述的盐，其中所述盐是单盐。
5.权利要求2所述的盐，其中所述C4有机二元酸选自琥珀酸，富马酸，和L-苹果酸，及其混合物。
6.权利要求5所述的盐，其中所述盐是半盐。
7.权利要求5所述的盐，其中所述盐是单盐。
8.权利要求1所述的盐，其中所述盐是混合的盐。
9.权利要求8所述的盐，其中所述盐选自半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)一水合物，半(半琥珀酸盐，苹果酸盐)一水合物，和半(半富马酸盐，苹果酸盐)一水合物。
10.权利要求1所述的盐，其中所述盐是半琥珀酸盐一水合物。
11.一种制备化合物1的盐的方法：
Figure FPA00001466621000021
其中所述化合物1的盐是和C4有机二元酸的半盐或单盐，该方法包括下列步骤：
(a)在加热的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使C4有机二元酸和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)使来自步骤(b)的混合物从约75°加热至约80℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃，并且将乙腈加入所述混合物；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
12.一种制备化合物1的盐的方法：
其中所述化合物1的盐是和C4有机二元酸的半盐或单盐，该方法包括下列步骤：
(a)在加热的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使C4有机二元酸和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)将乙腈加入来自步骤(b)的混合物，并且使所得混合物从约75°加热至约80℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
13.一种制备化合物1的盐的方法：
其中所述化合物1的盐是和C4有机二元酸的半盐或单盐，该方法包括下列步骤：
(a)在加热的同时在水中制备化合物1游离碱和C4有机二元酸的浆料；
(b)使步骤(a)的所述混合物过滤以除去固体颗粒，并且使所得溶液从约70°加热至约85℃；
(c)将热水溶性醇加入步骤(b)的所述混合物中，并且保持所得混合物的温度为约70°至约85℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸的化合物1的半盐或单盐。
14.权利要求13所述的方法，还包括将活性炭加入步骤(a)。
15.权利要求13所述的方法，其中步骤(c)中的所述水溶性醇为乙醇或n-丙醇。
16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述C4有机二元酸选自琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，马来酸，L-酒石酸，和L-天冬氨酸，及其混合物。
17.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述盐是半盐。
18.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述盐是单盐。
19.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述盐是混合的盐。
20.权利要求19所述的方法，其中所述盐选自半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)一水合物，半(半琥珀酸盐，苹果酸盐)一水合物，和半(半富马酸盐，苹果酸盐)一水合物。
21.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述盐是半琥珀酸盐一水合物。
22.一种制备化合物1的混合的盐的方法：
Figure FPA00001466621000041
其中所述化合物1的盐是和C4有机二元酸的半盐，该方法包括下列步骤：
(a)在加热的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使C4有机二元酸的混合物和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)使来自步骤(b)的混合物从约75°加热至约80℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃，并且将水溶性醇加入所述混合物；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸的混合物的化合物1的半盐。
23.一种制备化合物1的混合的盐的方法：
(a)在加热的同时在水和水溶性醇的混合物中或者在加热的同时在水性醇中制备化合物1游离碱的浆料；
(b)使C4有机二元酸的混合物和来自步骤(a)的混合物混合；
(c)使来自步骤(b)的混合物从约40°加热至约70℃；
(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约0℃±5℃，并且将乙腈加入所述混合物；以及
(e)使来自步骤(d)的混合物过滤，以获得和C4有机二元酸的混合物的化合物1的半盐。
24.权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述盐选自：半(半琥珀酸盐，半富马酸盐)一水合物，半(半琥珀酸盐，苹果酸盐)一水合物，半(半富马酸盐，苹果酸盐)一水合物和半(1/3-琥珀酸盐，1/3-富马酸盐，1/3-苹果酸盐)一水合物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
AR090699A1 (es) * 2012-04-18 2014-12-03 Biocryst Pharm Inc Compuestos inhibidores de la actividad de la arn polimerasa viral
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
US11701372B2 (en) 2020-04-06 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
KR102580079B1 (ko) * 2020-10-29 2023-09-19 한양대학교 산학협력단 기생 인덕턴스 감소를 위한 적층형 회로 구조체
GB202110403D0 (en) * 2021-07-20 2021-09-01 Laevoroc Immunology Ulodesine Salt
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
GB202218782D0 (en) 2022-12-13 2023-01-25 Mehrling Thomas Purine nucleoside phosphorylase inhibitor for metabolic syndrome

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004069856A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Industrial Research Limited Process for preparing inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
CN1692120A (zh) * 2002-08-21 2005-11-02 阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学 核苷磷酸化酶和核苷酶抑制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870732A (en) 1973-08-21 1975-03-11 Velsicol Chemical Corp Mixed salts of aluminum
US5386031A (en) * 1993-12-15 1995-01-31 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones
JP2002500658A (ja) * 1997-05-29 2002-01-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
NZ544187A (en) * 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1692120A (zh) * 2002-08-21 2005-11-02 阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学 核苷磷酸化酶和核苷酶抑制剂
WO2004069856A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Industrial Research Limited Process for preparing inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARY B. EVANS，等: "Synthesis of a Transition State Analogue Inhibitor of Purine Nucleoside Phosphorylase via the Mannich Reaction", 《ORGANIC LETTERS》 *
KEITH CLINCH，等: "Syntheses and bio-activities of the L-enantiomers of two potent transition state analogue inhibitors of purine nucleoside phosphorylases", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
RICHARD J.BASTIN，等: "Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011009928A (es) 2012-03-16
CN102448963B (zh) 2015-06-17
BRPI1006534B1 (pt) 2021-05-25
EA201190205A1 (ru) 2012-06-29
WO2010111381A2 (en) 2010-09-30
AU2010230008A1 (en) 2011-10-06
US8501753B2 (en) 2013-08-06
JP5766687B2 (ja) 2015-08-19
EA020931B1 (ru) 2015-02-27
RU2489435C2 (ru) 2013-08-10
IL215298A0 (en) 2011-12-29
RU2011141212A (ru) 2013-04-27
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