CN111303156A - 一种依布替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依布替尼的新晶型及其制备方法。具体地，本发明公开了依布替尼的新晶型C2，所述晶型为一种超细粉末晶体，具有良好的物理化学稳定性。此外，本发明所述晶型的制备方法操作简便易行，无需额外的微粉化处理即可用于药物制剂。

Description

一种依布替尼新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体地，涉及依布替尼的新晶型及其制备方法。

背景技术

依布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。它是由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合研制的。其化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子结构式如式(Ⅰ)所示。2013年11月13日，美国食品药品管理局(FDA)已批准其作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。

WO2013184572报道了依布替尼的6种晶型。晶型、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F。其中晶型D、晶型E和晶型F均为溶剂合物，不适合药用。专利中报道的制备晶型A的方法有3种，方法一：将依布替尼无定形悬浮于10倍体积的有机溶剂中，在振荡器中加热至50℃，振荡1小时，再加入30倍体积的有机溶剂，再次加热至50℃，振荡1小时，然后降温至0℃，过滤，得到额固体为晶型A，滤液通过针孔缓慢挥发也可得到晶型A。该方法操作繁琐，所用有机溶剂量非常大，第一次过滤得到的收率较低。虽然也可从滤液中获得产品，但耗时太长。方法二：将依布替尼无定形悬浮于1～10倍体积的有机溶剂中，然后密封反应瓶，熟化5天，过滤得到晶型A。此种方法同样耗时过长。方法三：将依布替尼加热溶解至10倍体积的甲醇中，保温，加入水，再升温，然后冷却至室温，并持续搅拌16小时，得到晶型A，收率为80％。该方法操作复杂，反复升温降温。WO2013184572还报道晶型B比晶型A的吸湿性大，不利于储存。且发明人经实验证明，晶型B和晶型C的物理化学稳定性较差。

WO2015081180报道了依布替尼晶型A(非WO2013184572的晶型A，下面称为晶型A1)。其报道的制备方法有3种。方法一：将依布替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室温下以750转的速度搅拌得到晶型A1，如此高转速的搅拌工业化实施很困难。方法二：将依布替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合物溶剂中，并以0.1℃/分钟的降温速度从50℃降温至5℃，这样精密的降温速度工业上很难控制。方法三：将依布替尼粗品溶解在丙酮中，再缓慢加入正庚烷，并在每分钟1000转的转速下搅拌1天得到晶型A1。该方法比方法一要求的转速更高，工业化更难实现。且发明人在重复这些方法时，发现重复性差，极易得到WO2013184572公开的晶型A。

CN103923084报道了依布替尼的晶型II、III、IV、V、VI、VII。其中晶型II为无水物，晶型III为水合物，其余均为溶剂合物。专利中所提供的制备晶型II的方法需在50℃下搅拌24小时。发明人在重复此工艺的过程中，发现在该温度下长时间搅拌后，依布替尼的化学纯度显著降低。晶型III的重复性差，极易得到WO2013184572公开的晶型B。

WO2015145415公开了依布替尼的晶型VII、VIII、III、IV、V、VI、IX共6种晶型，其中只有晶型VI的是适合药用的晶型，其余晶型均为溶剂合物。但晶型VI是由晶型IV在40℃/75％RH的环境下，放置足够长的时间得到。此方法极易得到晶型IV和晶型VI的混晶，尤其工业化生产中转晶效果会更差。

WO2016025720公开了依布替尼的晶型G和晶型J。CN109053738A公开了依布替尼乙酸乙酯溶剂合物。WO2019070698公开了依布替尼的晶型H和晶型I。WO2016079216公开了依布替尼苯甲醚溶剂化合物。上述文献的晶型均为溶剂合物，均不适合药用。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一种药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能存在极大差异，会对药物储存、转移、应用、疗效等产生不同的影响。

此外，由于依布替尼属于难溶性药物，需通过微粉化增加溶出从而达到提高其生物利用度的目的。目前工业上制备依布替尼原料药是先得到大粒径的产品(粒径至少>30μm)，然后再进行微粉化处理(比如气流粉碎或高剪切)才能得到的小粒径(D90≤15μm)的依布替尼原料药。这样导致工序增加，提高了生产成本。

因此，研究具有良好物理化学性质的、适合药用的，并且操作简便易行、适宜应用于工业化生产的小粒径的依布替尼新晶型是有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供具有良好的化学稳定性的、适合药用的，并且适合工业化生产的新晶型。

本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的依布替尼的晶型：

其中，所述晶型为晶型C2，在在室温至40℃和0～75％RH下具有良好的化学稳定性，且，

所述晶体C2的X-射线衍射图(XRPD)在2θ值为6.9°±0.2°、9.6°±0.2°、10.4°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.4°±0.2°、28.1°±0.2°处具有特征峰。

优选地，所述晶型C2中，90％的晶体粒径≤15μm。

优选地，所述晶型C2具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型C2具有基本如图1所示的XRPD图；

2)所述晶型C2具有基本如图2所示的DSC图；

3)所述晶型C2具有基本如图3所示的TGA图；

4)所述晶型C2具有基本如图4所示的1H NMR图；

5)所述晶型C2具有基本如图6所示的粒度分布图。

优选地，所述晶型C2具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型C2在133℃开始吸热，并在136℃出峰；

2)所述晶型C2在25～200℃有约0.05％的失重；

3)所述晶型C2晶型C2在0～90％RH的水吸附分别为0.5％和0.3％；

本发明的第二方面，提供了一种如权利要求1-4任一所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：

a)将依布替尼加热溶解于有机溶剂中，搅拌下将所得溶液冷却至20～35℃，加入所述晶型的晶种，继续降温并搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶型；

或者，

b)将依布替尼溶解于有机溶剂中，搅拌下将所得溶液冷却，之后在超声条件下保温搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶型。

优选地，所述步骤a)的晶种的通过如下方法制备：

将依布替尼溶解于有机溶剂中，搅拌下将溶液冷却，之后在超声条件下保温搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶种。

优选地，所述步骤a)包括以下步骤：

a1)将依布替尼在加热条件下溶解于有机溶剂中，加热温度为30～50℃；

a2)搅拌下将溶液冷却至20～35℃，加入晶型C2晶种；

a3)继续降温至-5～10℃；

a4)保温搅拌0.5～12小时；

a5)过滤，收集得到产品晶型C2。

优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇中的一种或多种；

优选地，所述步骤a1)中加热温度为为33～48℃，更佳地为40～45℃；

优选地，所述依布替尼与有机溶剂的重量体积比为1:5～15g/mL。

优选地，所述的搅拌和超声时间较佳地为1～8小时，更佳地为3～5小时。

优选地，所述步骤b)包括以下步骤：

b1)30～50℃下，将依布替尼溶解于醇类溶剂中；

b2)搅拌下将溶液冷却至-5～10℃，同时辅以超声；

b3)保温搅拌和超声0.5～12小时；

b4)过滤，收集得到晶型C2晶种。

优选地，所述的醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇的单一或混合溶剂。

在另一优选例中，所述依布替尼与有机溶剂的重量体积比为1:5～15g/mL。

在另一优选例中，所述的溶解温度较佳地为33～48℃，更佳地为40～45℃。

在另一优选例中，所述的搅拌和超声时间较佳地为1～8小时，更佳地为3～5小时。

本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包括：

(i)如权利要求1-4任一所述的晶型和/或按如权利要求5所述的方法制备的依布替尼；和，

(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明的第四方面，提供了如上所述的晶型C2的用途，其特征在于，用于：

(i)制备依布替尼，和/或，

(ii)制备用于治疗和/或预防套细胞淋巴癌或慢性淋巴细胞性白血病的药物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例1中制备的晶型C2的XRPD图。

图2为实施例1中制备的晶型C2的DSC图。

图3为实施例1中制备的晶型C2的TGA图。

图4为实施例1中制备的晶型C2的¹H NMR。

图5为实施例2中制备的晶型C2的XRPD图。

图6为实施例2中晶型C2的粒度分布图。

图7为对比例1中制备的晶型A的XRPD图。

图8为对比例2中制备的晶型C的XRPD图。

图9为微粉化前后晶型A的XRPD图(上图为微粉化前的XRPD图，下图为微粉化后的XRPD图)。

图10为微粉化前后晶型C的XRPD图(上图为微粉化前的XRPD图，下图为微粉化后的XRPD图)。

图11为实施例3中晶型A的粒度分布图。

图12为实施例3中晶型C的粒度分布图。

图13为对比例1中制备的晶型A的DVS图。

图14为实施例2中制备的晶型C2的DVS图。

图15为晶型A的测试DVS前后的XRPD图(上图为测试后的XRPD图，下图为测试前的XRPD图)。

图16为晶型C2的测试DVS前后的XRPD图(上图为测试后的XRPD图，下图为测试前的XRPD图)。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种具有良好物理化学稳定性的微粉化的依布替尼新晶型。在此基础上，发明人完成了本发明。

晶型C2及其制备方法

本发明提供的依布替尼新晶型C2，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.9°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明的晶型C2，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.9°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、22.1°±0.2°、22.9°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明的晶型C2，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.9°±0.2°、9.6°±0.2°、10.4°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.4°±0.2°、28.1°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明的晶型C2，其X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1所示。

更进一步的，本发明的晶型C2，其差热示扫描(DSC)曲线基本如图2所示，在133～140℃有一个吸热峰。

更进一步的，本发明的晶型C2，其热重分析(TGA)曲线基本如图3所示，在25～200℃有约0.05％的失重。

更进一步的，本发明的晶型C2，其氢谱(1H NMR)基本如图4所示。

更进一步的，本发明的晶型C2，其粒度D90≤15μm。

更进一步的，本发明的晶型C2，其粒度分布如图6所示。

更进一步的，本发明提供了一种制备晶型C2的方法，包括以下步骤：

1)30～50℃下，将依布替尼溶解于有机溶剂中；

2)搅拌下将溶液冷却至20～35℃，加入晶型C2晶种；

3)继续降温至-5～10℃；

4)保温搅拌0.5～12小时；

5)过滤，收集得到产品晶型C2。

在另一优选例中，所述的有机溶剂包括但不限于下组醇类溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇的单一或混合溶剂。

在另一优选例中，所述依布替尼与有机溶剂的重量体积比为1:5～15g/mL。

在另一优选例中，所述的溶解温度较佳地为33～48℃，更佳地为40～45℃。

在另一优选例中，所述的搅拌和超声时间较佳地为1～8小时，更佳地为3～5小时。

在另一优选例中，步骤2中所述晶种的制备方法包括以下步骤：

1)30～50℃下，将依布替尼溶解于醇类溶剂中；

2)搅拌下将溶液冷却至-5～10℃，同时辅以超声；

3)保温搅拌和超声0.5～12小时；

4)过滤，收集得到晶型C2晶种。

在另一优选例中，所述的醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇的单一或混合溶剂。

在另一优选例中，所述依布替尼与有机溶剂的重量体积比为1:5～15g/mL。

在另一优选例中，所述的溶解温度较佳地为33～48℃，更佳地为40～45℃。

在另一优选例中，所述的搅拌和超声时间较佳地为1～8小时，更佳地为3～5小时。

应用

本发明的晶型C2可以用来制备依布替尼或其盐，游离碱或成盐的方法可按常规方法制得。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)依布替尼新晶型C2具有良好的化学稳定性，更有利于制剂产品的研究和储存。

(2)晶型C2具有极低的引湿性，因此对不同的湿度环境条件有更好的耐受，便于包装和储存；

(3)晶型C2的制备方法简便易行、无需气流粉碎等额外的微粉化处理即可得到到D90≤15μm的超细粉末晶体，可直接用于药物制剂。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中搅拌速率均为200转/分钟，其它未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的依布替尼参照WO2008039218公开的方法制备。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：

1.XRPD图测定方法

X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu

发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。

2.TGA图测定方法

热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；温度范围：20～350℃；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。

3.DSC图测定方法

差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；温度范围：25～300℃，加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。

4.DVS图测定方法

动态水分吸附仪(DVS)仪器：美国TA公司的TA Q5000 SA型；温度：25℃；氮气流速：50mL/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％RH-90％RH。

5.化学纯度测定方法(HPLC)

色谱柱：十八烷基键合硅胶色谱柱

流动相A：10mM KH₂PO₄

流动相B：乙腈

流速：1.0mL/min

检测波长：260nm

柱温：30℃

进样体积：10μL

样品浓度：0.5mg/mL

稀释剂：流动相A:流动相B＝65:35(v/v)

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	65	35
15	65	35
			30	45	55
35	45	55
			48	20	80
55	20	80
			55.01	65	35
65	65	35

实施例1：晶型C2的制备

称取1g依布替尼在40℃下溶于18mL甲醇中。搅拌1小时后，降温至5℃，同时辅以超声。有固体析出，将晶浆在5℃和超声条件下继续搅拌30分钟。过滤，干燥得白色固体。

对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其图如图2所示；进行TGA测试，其图如图3所示；进行¹H NMR测试，其谱图如图4所示。

从图1可知晶型C2的主要衍射峰以及相对强度如表1所示：

表1

由图2可知，晶型C2在133℃开始吸热，并在136℃出峰。

由图3可知，晶型C2在25～200℃有约0.05％的失重。

实施例2：晶型C2的制备

称取10g依布替尼在40℃下溶解于180mL甲醇中。搅拌半小时后，降温至30℃。此时无固体析出，在溶液中加入0.1g实施例1中得到的晶型C2晶种。搅拌2小时后，将混合物温度降至5℃。有大量固体析出，保温继续搅拌30分钟。过滤，干燥得白色固体。

对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示；进行DSC测试，其图基本如图2所示；进行TGA测试，其图基本如图3所示；进行¹H NMR测试，其谱图基本如图4所示；进行粒度测试，其粒度分布如图6所示。

对比例1：晶型A的制备

按WO2013184572专利的方法制备晶型A：将12g依布替尼在45℃下溶于120mL甲醇中。在45℃下，将72mL水经45分钟加入依布替尼的甲醇溶液中。该溶液缓慢变为浆液，搅拌3小时后过滤。将滤液冷却至室温并搅拌16小时，有固体析出。过滤，滤饼用50mL的甲醇：水的3:2混合物洗涤，并自然干燥40小时，得到的固体经XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图7所示，为晶型A。

对比例2：晶型C的制备

按WO2013184572专利的方法制备晶型C：称取10g依布替尼悬浮于125mL甲醇中并加热至50℃，直至溶清。过滤，将滤液放于圆底烧瓶中搅拌，同时使温度自然冷却至室温。搅拌14小时后过滤，滤饼用25mL甲醇洗涤。湿滤饼自然干燥20小时后，再在50℃下真空干燥8小时。得到的固体经XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图8所示，为晶型C。

实施例3：晶型A、晶型C和晶型C2的物理化学稳定性对比

将对比例1中制备的晶型A和对比例2中制备的晶型C进行气流粉碎，将其粒度控制在与实施例2中晶型C2接近的水平。微粉化前后的晶型A和晶型C的XRPD图分别见图9和图10(上图为微粉化前的XRPD图，下图为微粉化后的XRPD图)，微粉化后2个晶型的粒度分布分别见图11和图12。将粒度相近的晶型A、晶型C和晶型C2敞口放置在40℃/75％RH条件下10天，纯度及杂质L和K的变化情况(通过HPLC检测)见表2。

表2

由图9和图10可知，微粉化前后，晶型A和晶型C未发生变化。

由表2可知，晶型C在40℃/75％RH条件下敞口放置10天，HPLC显示杂质L和K显著增加，而在相同条件下，晶型A和晶型C2的粒度、纯度均未发生明显变化，杂质L和K无明显增长。可见，与晶型C相比，晶型C2和微粉化后的晶型A的化学稳定性较好。

实施例4：晶型A和晶型C2的引湿性研究

取实施例2中制备的晶型C2和实施例3中微粉化后的晶型A各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。晶型A和晶型C2的吸附/脱附曲线分别如图13和图14所示，晶型A在测试引湿性前后的XRPD对比图如图15所示，晶型C2在测试引湿性前后的XRPD对比图如图16所示(图15和图16中，上图为测试前的XRPD图，下图为测试后的XRPD图)。

由上述结果可见，晶型A和晶型C2测试前后晶型均不变。在0～90％RH下，晶型A和晶型C2的水吸附分别为0.5％和0.3％，均为略有引湿性晶型，其中，晶型C2的引湿性略低于晶型A，表现出更强的耐高湿度环境的能力。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的依布替尼的晶型：

其中，所述晶型为晶型C2，在室温至40℃和0～75％RH下具有良好的化学稳定性，且，

所述晶体C2的X-射线衍射图(XRPD)在2θ值为6.9°±0.2°、9.6°±0.2°、10.4°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.4°±0.2°、28.1°±0.2°处具有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型C2中，90％的晶体粒径≤15μm。

3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型C2具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型C2具有基本如图1所示的XRPD图；

2)所述晶型C2具有基本如图2所示的DSC图；

3)所述晶型C2具有基本如图3所示的TGA图；

4)所述晶型C2具有基本如图4所示的1H NMR图；

5)所述晶型C2具有基本如图6所示的粒度分布图。

4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型C2具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型C2在133℃开始吸热，并在136℃出峰；

2)所述晶型C2在25～200℃有约0.05％的失重；

3)所述晶型C2晶型C2在0～90％RH的水吸附分别为0.5％和0.3％。

5.一种如权利要求1-4任一所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：

a)将依布替尼加热溶解于有机溶剂中，搅拌下将所得溶液冷却至20～35℃，加入所述晶型的晶种，继续降温并搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶型；

或者，

b)将依布替尼溶解于有机溶剂中，搅拌下将所得溶液冷却，之后在超声条件下保温搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶型；

其中，所述步骤a)中和步骤b)中的有机溶剂可以相同或不同。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，

所述步骤a)的晶种的通过如下方法制备：

将依布替尼溶解于有机溶剂中，搅拌下将溶液冷却，之后在超声条件下保温搅拌，过滤，收集固体，从而得到所述晶种。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇中的一种或多种。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括：

(i)如权利要求1-4任一所述的晶型和/或按如权利要求5所述的方法制备的依布替尼；和，

(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

9.如权利要求1所述的晶型的用途，其特征在于，用于：

(i)制备依布替尼，和/或，

(ii)制备用于治疗和/或预防套细胞淋巴癌或慢性淋巴细胞性白血病的药物。

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