CN109232582B - 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。具体地，本发明公开了拉洛替尼硫酸氢盐晶型，所述晶型具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。
背景技术
拉洛替尼(Larotrectinib，商品名：LOXO-101)是由美国ARRAY BIOPHARMA公司研发的一种原肌球蛋白受体的抑制剂，用于治疗携带Trk融合基因的成人或儿童实体瘤患者。拉洛替尼的药用形式是硫酸氢盐。该药物已经获得美国FDA颁发的突破性疗法认定和孤儿药资格，且在多项临床试验中对携带Trk融合基因的癌症患者表现出良好的疗效。拉洛替尼的化学名称为(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，其分子结构如式(I)所示：
晶型不同可造成药物的溶解度和稳定性的差异，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床效果的不同。因此，多晶型筛选是药物研发中一个至关重要的研究内容。
专利WO2016077841公开了式(I)化合物硫酸氢盐的一个无水晶型I-HS，但该无水晶型的溶解度较低，从而导致其生物利用度低，影响治疗效果。
因此，需要研究出一种同时具有较好的稳定性和溶解性的式(I)化合物的硫酸氢盐新晶型以及操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的该新晶型的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性能的拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的硫酸氢盐的晶型，所述晶型选自下组：晶型AZT-I、晶型AZT-II，
其中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：15.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°；
所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.6°±0.2°、8.6°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°、31.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-I具有基本如图1所示的XRPD图谱；
2)所述晶型AZT-I的TGA图在25－190℃失重约15-21％；
3)所述晶型AZT-I具有基本如图2所示的TGA图。
在另一优选例中，所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、9.1°±0.2°、11.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.6°±0.2°、16.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.0°±0.2°、26.6°±0.2°、28.7°±0.2°、29.5°±0.2°、30.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-II具有基本如图3所示的XRPD图谱；
2)所述晶型AZT-II的TGA图在25－190℃失重约1-10％；
3)所述晶型AZT-II具有基本如图4所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-II的DSC图在108－131℃范围内有一特征峰，onset约111℃；
5)所述晶型AZT-II的DSC图在158－193℃范围内有一特征峰，onset约175℃；
6)所述晶型AZT-II的DSC图在204－228℃范围内有一特征峰，onset约211℃；
7)所述晶型AZT-II具有基本如图5所示的DSC图；
8)所述晶型AZT-II为水合物；
9)在25℃下，所述晶型AZT-II在纯水中的溶解度≥90mg/mL，较佳地≥100mg/mL；
10)在25℃下，所述晶型AZT-II在pH1.2的盐酸溶液中的溶解度≥110mg/mL，较佳地≥120mg/mL；
11)在25℃下，所述晶型AZT-II在pH4.5的醋酸盐溶液中的溶解度≥100mg/mL，较佳地≥110mg/mL；
12)所述晶型AZT-II在80％相对湿度下的增重≤0.5％。
在另一优选例中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一优选例中，所述晶型AZT-II的XRPD图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
本发明的第二方面，提供了一种晶型AZT-I的制备方法，所述方法选自下组：
方案一：
a1)提供第一混合液和第一有机溶剂，所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
a2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
a3)在搅拌条件下，将所述第一滤液滴入所述第一有机溶剂，析晶得到所述晶型AZT-I；
方案二：
b1)提供第一混合液，所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
b2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
b3)将所述第一滤液置于封闭的第一有机溶剂氛围中，析晶得到所述晶型AZT-I；
方案三：
c1)提供式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型和第一有机溶剂；
c2)混合所述式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型和所述第一有机溶剂，得到第二混合液；
c3)搅拌所述第二混合液，析晶得到所述晶型AZT-I。
在另一优选例中，所述第一良溶剂选自下组：水、醇类、酮类、酰胺类、或其组合。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类选自下组：N-甲基吡咯烷酮、丙酮、甲基异丁基酮、甲基丁酮、2-丁酮、或其组合。
在另一优选例中，所述酰胺类选自下组：N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合。
在另一优选例中，所述第一有机溶剂选自下组：异戊醇、正戊醇、苯甲醚、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、或其组合。
在另一优选例中，所述搅拌在5-40℃下进行，较佳地10-30℃，更佳地15-28℃。
本发明的第三方面，提供了一种晶型AZT-II的制备方法，所述方法选自下组：
方案四：
a-1)提供第一混合液和第三混合液，其中所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐，所述第三混合液包含第一有机溶剂和选自下组的晶型：晶型AZT-I、晶型AZT-II、式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型、晶型I-HS；
a-2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
a-3)在搅拌条件下，将所述第一滤液滴入所述第三混合液中，析晶得到所述晶型AZT-II；
方案五：
b-1)提供晶型AZT-I；
b-2)在氮气气氛下，加热所述晶型AZT-I，得到所述晶型AZT-II；
方案六：
c-1)提供晶型AZT-I；
c-2)在空气中，在5-40℃下放置所述晶型AZT-I 5-15天，得到所述晶型AZT-II；
方案七：
d-1)提供第四混合液，所述第四混合液包含第二有机溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
d-2)将所述第四混合液在10-25℃下挥发，析晶得到所述晶型AZT-II。
在另一优选例中，所述加热的处理温度为40-200℃。
在另一优选例中，所述加热的处理时间为3－30min，较佳地10－15min。
在另一优选例中，所述第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙腈、或其组合。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包含如下组分：
1)治疗有效量的晶型AZT-I和/或晶型AZT-II；和
2)药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了一种晶型AZT-I或晶型AZT-II或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
在另一优选例中，所述癌症为TRK融合突变引起的癌症。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、结肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、儿童肿瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实施例1所得晶型AZT-Ⅰ的XRPD图。
图2是实施例1所得晶型AZT-Ⅰ的TGA图。
图3是实施例4所得晶型AZT-Ⅱ的XRPD图。
图4是实施例4所得晶型AZT-Ⅱ的TGA图。
图5是实施例4所得晶型AZT-Ⅱ的DSC图。
图6是实施例4所得晶型AZT-Ⅱ的DVS图。
图7是实施例4所得晶型AZT-Ⅱ的DVS前后的XRPD图(上图为DVS前的XRPD图，下图为DVS后的XRPD图)。
图8是实施例10中晶型AZT-Ⅱ在25℃/92.5％相对湿度下放置10天的稳定性XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
图9是实施例11中晶型AZT-Ⅱ碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨前的XRPD图，下图为碾磨后的XRPD图)。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了两种具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性能的拉洛替尼硫酸氢盐晶型。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“onset”通常指外推的起始温度。
晶型AZT-I及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为15.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.6°±0.2°、8.6°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°、31.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其热重分析(TGA)曲线基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅰ的制备方法，包括将式(I)化合物的硫酸氢盐溶于有机溶剂得混合物，再将混合物滴加至反溶剂中，搅拌析晶，所得固体即为晶型AZT-Ⅰ。
更进一步的，所述的混合物在滴加至反溶剂中前进行过滤。
更进一步的，所述有机溶剂包括水、醇类、酮类、酰胺类溶剂的单一或混合体系，优选N-甲基吡咯烷酮。
更进一步的，所述反溶剂可选异戊醇、正戊醇、苯甲醚、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和氯仿。
更进一步的，本发明提供了一种上述晶型AZT-I的制备方法，包括将式(I)化合物的硫酸氢盐溶于有机溶剂得混合物，再混合物置于密闭的反溶剂氛围中，搅拌析晶，收集固体即为晶型AZT-Ⅰ。
更进一步的，所述的混合物在滴加至反溶剂中前进行过滤。
更进一步的，所述有机溶剂包括水、醇类、酮类、酰胺类溶剂的单一或混合体系，优选N-甲基吡咯烷酮。
更进一步的，所述反溶剂可选异戊醇、正戊醇、苯甲醚、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和氯仿。
更进一步的，本发明提供了一种上述晶型AZT-I的制备方法，包括将式(I)化合物的硫酸氢盐无定型(参照WO2016077841的实施例3制备得到)置于反溶剂中，搅拌，收集固体得到晶型AZT-Ⅰ。
更进一步的，所述反溶剂可选异戊醇、正戊醇、苯甲醚、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和氯仿。
更进一步的，所述的搅拌温度为5～25℃。
更进一步的，所述的搅拌时间为2天。
晶型AZT-II及其制备方法
本发明提供晶型AZT-Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、7.8°±0.2°、9.1°±0.2°、11.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.6°±0.2°、16.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.0°±0.2°、26.6°±0.2°、28.7°±0.2°、29.5°±0.2°、30.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X-射线衍射(XRPD)图基本如图3所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其热重分析(TGA)曲线基本如图4所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本如图5所示。
更进一步的，本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅱ的方法，包括将式(I)化合物的硫酸氢盐溶于适当的有机溶剂中，再将溶液滴加至二氯甲烷中，搅拌析晶，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
更进一步的，所述的二氯甲烷含有晶种，所述的晶种选自式(I)化合物硫酸氢盐的无定型、晶型I-HS、晶型AZT-Ⅰ、晶型AZT-Ⅱ。
更进一步的，所述有机溶剂包括水、醇类、酮类、酰胺类溶剂的单一或混合体系。
更进一步的，所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺。
更进一步的，本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅱ的方法，包括将AZT-Ⅰ在氮气保护下加热至50～190℃，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
更进一步的，本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅱ的方法，包括将AZT-Ⅰ敞口在5-25℃下放置一段时间，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
更进一步的，所述一段时间为8-10天。
更进一步的，本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅱ的方法，包括式(I)化合物的硫酸氢盐溶于甲醇/乙腈(1:4，v/v)体系中，放置于10～25℃下挥发，直至有固体析出，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
在本发明中，晶型AZT-I可较为简便迅速地转换为晶型AZT-II。
应用
本发明还可以提供一种药物组合物，所述组合物包括式(I)化合物硫酸氢盐的晶型以及药学上可接受的载体，所述的式(I)化合物硫酸氢盐的晶型选自晶型AZT-Ⅰ和晶型AZT-Ⅱ。
本发明还可以提供式(I)化合物硫酸氢盐的晶型在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述的式(I)化合物硫酸氢盐的晶型选自晶型AZT-Ⅰ和晶型AZT-Ⅱ。
本发明还可以提供式(I)化合物硫酸氢盐的晶型在制备式(I)化合物或其它盐的用途，所述的式(I)化合物硫酸氢盐的晶型选自晶型AZT-Ⅰ和晶型AZT-Ⅱ。
本发明的晶型AZT-Ⅰ和晶型AZT-Ⅱ可以用来制备拉洛替尼游离碱或拉洛替尼其他盐，游离碱或成盐的方法可按常规方法制得。本发明的晶型具有优异的溶解度，可以减少溶剂使用量，节约资源、降低成本。
本发明晶型AZT-Ⅰ和晶型AZT-Ⅱ可以用于制备治疗癌症的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。所述的癌症为TRK(肌钙蛋白受体激酶)融合突变引起的癌症，如肺癌、结肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、某些儿童肿瘤等。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述晶型具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性能；
(2)所述晶型具有极低的引湿性；
(3)所述晶型的制备方法具有操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的特点；
(4)以所述晶型制备所得药物组合物具有更好的溶出度，其在施用于患者后具有优异的吸收性能和生物利用度。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中晶型的结晶水来自空气或溶剂。本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的拉洛替尼硫酸氢盐或拉洛替尼硫酸氢盐无定型通过购买或者参照专利WO2016077841制备得到。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
2.TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；温度范围：20～300℃；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
3.DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；温度范围：25～300℃，加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
4.DVS图测定方法：
动态水分吸附仪(DVS)仪器：美国TA公司的TA Q5000SA型；温度：25℃；氮气流速：50mL/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％RH-90％RH。
实施例1：晶型AZT-Ⅰ的制备
称取47.1mg式(I)化合物的硫酸氢盐溶于0.5mL N-甲基吡咯烷酮中，过滤。在25℃下，将0.2mL滤液缓慢滴入2.0mL氯仿，搅拌，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物硫酸氢盐晶型AZT-Ⅰ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示。
从图1可知：晶型AZT-Ⅰ的主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1
从图2可知：晶型AZT-Ⅰ在25～190℃失重约为18％。
实施例2：晶型AZT-Ⅰ的制备
称取30.0mg式(I)化合物硫酸氢盐溶于0.2mL N,N-二甲基乙酰胺中，过滤。在25℃下，将滤液置于密闭的氯仿氛围中，直至有固体析出。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示，所得固体为式(I)化合物硫酸氢盐晶型AZT-Ⅰ。
实施例3：晶型AZT-Ⅰ的制备
取适量(如10mg)式(I)化合物硫酸氢盐无定型于0.5mL氯仿中，在5～25℃下，搅拌2天。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示，所得固体为式(I)化合物硫酸氢盐晶型AZT-Ⅰ。
实施例4：晶型AZT-Ⅱ的制备
称取68.0mg式(I)化合物硫酸氢盐溶于0.5mL N-甲基吡咯烷酮中，过滤，滤液备用。在4.5mL二氯甲烷中加入5mg实施例1所述晶型AZT-Ⅰ，并在-20～25℃下搅拌。将滤液缓慢滴入上述二氯甲烷悬浊液中，继续搅拌，直至有固体析出。
所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图3所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图4所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图5所示。
从图3可知：晶型AZT-Ⅱ的主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2
| 2θ(°) | Counts |
| 5.5° | 39.9％ |
| 7.3° | 26.0％ |
| 7.8° | 12.7％ |
| 9.1° | 13.1％ |
| 11.0° | 23.1％ |
| 14.0° | 9.2％ |
| 15.6° | 20.2％ |
| 16.5° | 64.2％ |
| 18.3° | 90.3％ |
| 19.5° | 54.7％ |
| 20.1° | 68.6％ |
| 20.7° | 100.0％ |
| 22.1° | 26.3％ |
| 23.2° | 30.1％ |
| 24.3° | 70.3％ |
| 24.9° | 62.5％ |
| 26.0° | 30.8％ |
| 26.6° | 28.6％ |
| 28.7° | 24.9％ |
| 29.5° | 19.2％ |
| 30.0° | 14.0％ |
从图4可知：晶型AZT-Ⅱ在25～190℃失重约3％-9％。
从图5可知：晶型AZT-Ⅱ在108－131℃范围内有一吸热峰，onset约111℃；在158－193℃范围内有一吸热峰，onset约175℃；在204－228℃范围内有一吸热峰，onset约211℃。
实施例5：晶型AZT-Ⅱ的制备
称取60.0mg式(I)化合物硫酸氢盐溶于0.5Ml N-甲基吡咯烷酮中，过滤，滤液备用。在4.5mL二氯甲烷中加入5mg实施例4所述晶型AZT-Ⅱ，并在-20～25℃下搅拌。将滤液缓慢滴入上述二氯甲烷悬浊液中，继续搅拌，直至有固体析出。
所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图3所示。
实施例6：晶型AZT-Ⅱ的制备
将上述实施例1中的晶型AZT-Ⅰ在氮气保护下加热至50～190℃，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图3所示。
实施例7：晶型AZT-Ⅱ的制备
将上述实施例1中的晶型AZT-Ⅰ敞口放置在5～25℃下9天，所得固体即为晶型AZT-Ⅱ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图3所示。
实施例8：晶型AZT-Ⅱ的制备
称取10.0mg式(I)化合物硫酸氢盐溶于1ml甲醇/乙腈(1:4，v/v)中，将溶液放置于10～25℃下挥发，直至有固体析出。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图3所示。
实施例9：晶型AZT-Ⅱ和WO2016077841公开的无水晶型I-HS的溶解度
测试晶型AZT-Ⅱ和无水晶型I-HS在25℃不同pH环境下的溶解度，结果如表3所示。
表3
表3的结果表明：晶型AZT-Ⅱ与无水晶型I-HS相比，具有更高的溶解度。
实施例10：晶型AZT-Ⅱ的引湿性研究
取本实施例4得到的晶型AZT-Ⅱ约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。
晶型AZT-Ⅱ的DVS图如图6所示，在80％相对湿度下增重0.3％。无水晶型I-HS在80％相对湿度下增重约1％(如WO2016077841的表14所示)。可见本发明提供的晶型AZT-Ⅱ具有比无水晶型I-HS更低的吸湿性。
晶型AZT-Ⅱ测试引湿性前后的XRPD对比图如图7所示(上图为测试前的XRPD图，下图为测试后的XRPD图)，由测试引湿性前后的XRPD图可知，晶型AZT-Ⅱ在引湿性测试前后其晶型未发生变化。
实施例11：晶型AZT-Ⅱ高湿度下的晶型稳定性
将上述实施例中得到的晶型AZT-Ⅱ敞口放置于25℃/92.5％RH环境下放置10天，于第0、10天测试XPRD，结果如图8所示，晶型均不变，仍为晶型AZT-Ⅱ。
实施例12：晶型AZT-Ⅱ的机械稳定性
将上述实施例4中的晶型AZT-Ⅱ在25℃下快速碾磨5min后，测XRPD，结果如图9所示，晶型均不变。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的硫酸氢盐的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型AZT-II，
所述晶型AZT-II的XRPD图谱具有下组的2θ值：5.5°、7.3°、7.8°、9.1°、11.0°、14.0°、15.6°、16.5°、18.3°、19.5°、20.1°、20.7°、22.1°、23.2°、24.3°、24.9°、26.0°、26.6°、28.7°、29.5°、30.0°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-II的XRPD图谱具有表2所示的2θ值和Counts。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型AZT-II具有基本如图3所示的XRPD图谱。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-II的TGA图在25－190℃失重1-10％。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)在25℃下，所述晶型AZT-II在纯水中的溶解度≥90mg/mL；
2)在25℃下，所述晶型AZT-II在pH1.2的盐酸溶液中的溶解度≥110mg/mL；
3)所述晶型AZT-II具有基本如图4所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-II的DSC图在108－131℃范围内有一特征峰，onset为111℃；
5)所述晶型AZT-II的DSC图在158－193℃范围内有一特征峰，onset为175℃；
6)所述晶型AZT-II的DSC图在204－228℃范围内有一特征峰，onset为211℃；
7)所述晶型AZT-II具有基本如图5所示的DSC图；
8)所述晶型AZT-II为水合物。
6.一种权利要求1所述晶型AZT-II的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方案四：
a-1)提供第一混合液和第三混合液，其中所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐，所述第三混合液包含第一有机溶剂和选自下组的晶型：晶型AZT-I、晶型AZT-II、式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型、晶型I-HS；
a-2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
a-3)在搅拌条件下，将所述第一滤液滴入所述第三混合液中，析晶得到所述晶型AZT-II；
方案五：
b-1)提供晶型AZT-I；
b-2)在氮气气氛下，加热所述晶型AZT-I，得到所述晶型AZT-II；
方案六：
c-1)提供晶型AZT-I；
c-2)在空气中，在5-40℃下放置所述晶型AZT-I 5-15天，得到所述晶型AZT-II；
方案七：
d-1)提供第四混合液，所述第四混合液包含第二有机溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
d-2)将所述第四混合液在10-25℃下挥发，析晶得到所述晶型AZT-II；
所述第一良溶剂选自下组：水、醇类、酮类、酰胺类、或其组合；
所述第一有机溶剂选自下组：异戊醇、正戊醇、苯甲醚、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、或其组合；
所述第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙腈、或其组合；
所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述晶型AZT-I是如下制备的：
方案一：
a1)提供第一混合液和第一有机溶剂，所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
a2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
a3)在搅拌条件下，将所述第一滤液滴入所述第一有机溶剂，析晶得到所述晶型AZT-I；
方案二：
b1)提供第一混合液，所述第一混合液包含第一良溶剂和溶于其中的式(I)化合物的硫酸氢盐；
b2)过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
b3)将所述第一滤液置于封闭的第一有机溶剂氛围中，析晶得到所述晶型AZT-I；
方案三：
c1)提供式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型和第一有机溶剂；
c2)混合所述式(I)化合物的硫酸氢盐的无定型和所述第一有机溶剂，得到第二混合液；
c3)搅拌所述第二混合液，析晶得到所述晶型AZT-I。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含如下组分：
1)治疗有效量的权利要求1所述晶型AZT-II；和
2)药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述晶型AZT-II或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为TRK融合突变引起的癌症。
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