CN114805216A - 奥拉帕利晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN114805216A CN202210026406.1A CN202210026406A CN114805216A CN 114805216 A CN114805216 A CN 114805216A CN 202210026406 A CN202210026406 A CN 202210026406A CN 114805216 A CN114805216 A CN 114805216A
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Abstract

本发明提供一种奥拉帕利晶型的制备方法，包括以下步骤：i)将奥拉帕利溶解在溶剂中得到奥拉帕利溶液；ii)将奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中；然后过滤干燥。采用本发明方法获得奥拉帕利晶型，因晶体尺寸较大，因此湿品中水含量低，解决了针状晶体常有的过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂容易超标、杂质容易超标等技术问题。

Description

奥拉帕利晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种奥拉帕利晶型及其制备方法。
背景技术
奥拉帕利的化合物名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。其化学式为C24H23FN4O3，相对分子质量是434.46，结构式如下：
Figure BDA0003464869990000011
CN101528714A公开了奥拉帕利的晶型A，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为10.5、12.0、14.0、17.8、21.1、21.7、22.3、24.3、26.1和29.2，晶型A的DSC表征：当以10℃/分钟从25℃加热到325℃时会在210.1℃±1℃开始熔化。晶型A的制备方法为：将二氯甲烷和乙腈中结晶所得的奥拉帕利用乙醇和水处理，干燥即得；或者将奥拉帕利悬浮于水和C1-2醇混合物中，加热回流后冷却并加入晶型A晶种，干燥即得。
CN102238945A公开了奥拉帕利晶体形式H，该晶型是在将浆料在50℃的热水中搅拌48小时所得，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为：6.5、6.9、8.4、12.8以及附加峰：15.1、16.5、16.8、19.9、20.3。晶体形式H的水总量约为4.7重量％。形式H的DSC在以10℃/分钟从0℃加热至300℃时表现出多达115℃的宽脱水吸热，接着125-175℃之间相变，观察到在208.0℃±1℃开始的锐吸热与晶型A的熔融一致。
CN101528714A还公开了一种溶剂合物晶型，其粉末XRPD特征峰2θ°通常包含：7.0-7.5、10.1-10.6、15.1-15.6、18.5-19.0、21.0-21.5、24.8-25.3、27.0-27.5。
CN101821242A公开了奥拉帕利的游离碱晶型L，该晶型是在任选最多30％v/v水的有机溶剂中浆化奥拉帕利所得，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为：14.4、17.2、17.5、18.8、23.0以及附加峰：10.4、13.6、25.1。晶型L的DSC表征：当以10℃/分钟从25℃加热到325℃时，晶型L将在198.5℃±1℃开始熔融，第二吸热峰与由熔融的晶型L转化的晶型A的熔融相对应。
通常，制备晶型过程中，固液分离后得到的湿品，颗粒太碎所含溶剂太多，容易出现过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂超标、杂质超标等一系列问题。
发明内容
第一方面，本发明提供一种奥拉帕利晶型的制备方法，包括以下步骤：
i)将奥拉帕利溶解在溶剂中得到奥拉帕利溶液；
ii)将奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中；然后过滤干燥。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自醇类、酮类、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为10:1～1:10。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为5:1～1:1.5。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为3:1～1:1；例如3:1、3:2或1:1。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利与步骤i中的溶剂的质量体积比，以g/mL计，为1:3～10，优选为1:5～10，例如1:5。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中的含水溶剂为含水体积不小于60％的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中的含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中任意一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中的含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中的含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于60％。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中的含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于80％；例如水体积不小于90％。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利与步骤ii中的纯水或含水溶剂的质量体积比，以g/mL计，为1:30～100，优选为1:50～100，例如1:50。
在本发明的一些实施方案中，步骤i中奥拉帕利溶解在溶剂中加热回流溶清，过滤得奥拉帕利溶液。
在本发明的一些实施方案中，步骤ii中奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中，降温至15-25℃(例如15℃、18℃、20℃、22℃、25℃)，然后过滤干燥。
第二方面，本发明提供另一种奥拉帕利晶型的制备方法，包括以下步骤：将奥拉帕利的溶剂合物置于纯水或含水溶剂中搅拌，过滤干燥。
在本发明的一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：将奥拉帕利的溶剂合物置于纯水或含水溶剂中于30-60℃(优选45-60℃，例如30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃)下搅拌，然后降温至15-25℃(例如15℃、18℃、20℃、22℃、25℃)，接着过滤干燥。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利的溶剂合物选自奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物或奥拉帕利四氢呋喃溶剂合物。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利的溶剂合物选自奥拉帕利DMF溶剂合物。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂为含水体积不小于60％的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂为含水体积不小于80％的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中任意一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂为甲醇水溶液，其中水体积不小于60％，优选不小于80％，优选不低于90％，例如水体积为95％。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于60％。
在本发明的一些实施方案中，含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于80％，优选不低于90％，例如水体积为95％。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利的溶剂合物与纯水或含水溶剂的质量体积比，以g/ml计，为1:30～100，优选为1:50～100，例如1:50或1:60。
第三方面，本发明提供一种采用本发明方法获得的奥拉帕利晶型，其XRPD图谱包括在约6.4°±0.2°、12.6°±0.2°、15.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约6.8°±0.2°、19.7°±0.2°、23.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，还包括在约8.2°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利晶型的XRPD图谱基本上如图1所示，更优选为如图1所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利晶型的偏光显微镜照片基本上如图5所示；优选为如图5所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利晶型的差示扫描量热分析图基本上如图2所示；优选为如图2所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利晶型的热重分析图基本如图3所示；优选为如3所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利晶型的DVS图基本上如图4所示；优选为如4所示。
第四方面，本发明提供奥拉帕利溶剂合物，包括奥拉帕利DMF溶剂合物、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物和奥拉帕利乙醇溶剂合物，优选包括奥拉帕利DMF溶剂合物晶型、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型和奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与DMF的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图10所示；奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.08°±0.2°和15.18°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约11.86°±0.2°、13.54°±0.2°、21.21°±0.2°、23.03°±0.2°、25.17°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图7所示，更优选为如图7所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图8所示，优选如图8所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图9所示，优选如图9所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与二氯甲烷的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图14所示；奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.26°±0.2°、15.27°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约12.00°±0.2°、13.64°±0.2°、21.23°±0.2°、23.02°±0.2°、25.15°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图11所示，更优选为如图11所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图12所示，优选如图12所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图13所示，优选如图13所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与乙醇的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图19所示；奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.26°±0.2°、15.27°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约12.00°±0.2°、13.64°±0.2°、21.23°±0.2°、23.02°±0.2°、25.15°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图16所示，更优选为如图16所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图17所示，优选如图17所示。
在本发明的一些实施方案中，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图18所示，优选如图18所示。
第五方面，本发明提供奥拉帕利溶剂合物的制备方法，例如奥拉帕利DMF溶剂合物晶型、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型和奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的制备方法。
在一些实施方案中，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将奥拉帕利在加热条件下溶解于DMF中；2)趁热过滤，滤液冷却至50-70℃析晶；3)继续冷却至20℃养晶；4)过滤、干燥。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤1)中将奥拉帕利在温度为80-100℃下溶解于DMF中。
在一些实施方案中，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将奥拉帕利溶解于二氯甲烷、乙醇的混合溶剂中；2)50℃～60℃蒸馏溶剂；3)冷却至0～20℃；4)过滤、干燥。
在本发明的一些实施方案中，二氯甲烷、乙醇的混合溶剂中二氯甲烷与乙醇的体积比为10～1:1～10，优选为5～1:1～5，例如1:1。
在本发明的一些实施方案中，在上述步骤1)中将奥拉帕利与二氯甲烷、乙醇的混合溶剂加热回流溶解。
在一些实施方案中，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)在0～10℃乙醇中加入无定型奥拉帕利并搅拌；2)过滤、干燥。
有益效果：
采用本发明制备方法获得的奥拉帕利晶型，因晶体尺寸较大，因此湿品中水含量低，解决了针状晶体常有的过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂容易超标、杂质容易超标等技术问题。
本发明提供了奥拉帕利溶剂合物(例如奥拉帕利DMF溶剂合物和二氯甲烷溶剂合物)可用于奥拉帕利的纯化，获得的奥拉帕利形貌好、纯度高、纯化收率高，并且操作简单，易于放大。
本发明提供的奥拉帕利溶剂合物(例如奥拉帕利乙醇溶剂合物)，可用于作为晶型对照品，用于检测奥拉帕利乙醇溶剂合物的含量。
本发明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。
附图说明
图1为奥拉帕利晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为奥拉帕利晶型的差示扫描量热(DSC)图谱。
图3为奥拉帕利晶型的热重分析(TGA)图谱。
图4为奥拉帕利晶型的动态蒸汽吸附(DVS)图谱。
图5为奥拉帕利晶型的偏光显微镜(PLM)照片。
图6为对比例1的奥拉帕利晶型的偏光显微镜(PLM)照片。
图7为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的XRPD图谱。
图8为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的DSC图谱。
图9为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的TGA图谱。
图10为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的1H-NMR图谱。
图11为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的XRPD图谱。
图12为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的DSC图谱。
图13为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的TGA图谱。
图14为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的1H-NMR图谱。
图15为无定型奥拉帕利的XRPD图谱。
图16为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的XRPD图谱。
图17为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的DSC图谱。
图18为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的TGA图谱。
图19为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的1H-NMR图谱。
图20为对比例3获得的奥拉帕尼晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、DSC或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。
如本文中所使用的术语“热重分析(TGA)图谱”是指由热重分析仪记录到的曲线。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。
如本文中所使用的术语“动态蒸汽吸附(DVS)图谱”是指由动态蒸汽吸附仪记录到的曲线。
如本文中所使用的术语“偏光显微镜(PLM)照片”是指由偏光显微镜记录的照片。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。
奥拉帕利的纯度采用HPLC进行检测，色谱条件如下：色谱柱：C18,150mm×4.6mm,3μm；检测波长：210nm；柱温：30℃；流动相A：0.05mol/L的磷酸二氢钾(用稀磷酸调pH至3.0)-甲醇-乙腈(90:5:5)；流动相B：甲醇-乙腈-水(45:45:10)；流速：0.8ml/分钟；梯度程序：0→25min→62min→63min→70min：95％A→80％A→30％A→95％A→95％A。
奥拉帕利的溶剂残留采用GC进行检测，色谱条件如下：色谱柱：DB-624UI毛细管柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液，30m×0.53mm×3μm)；色谱条件：柱温为40℃保持5分钟，以每分钟20℃的速率程序升温至80℃，保持3分钟，再以每分钟30℃的速率程序升温至240℃，保持9分钟；流速：2.0mL/min；进样温度：200℃；检测器温度：250℃；进样量：1μL。
实施例
奥拉帕利粗品来源：在氮气中、在搅拌下将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(7.00Kg，23.47mol)悬浮于乙腈(28L)中。加入HBTU(9.80Kg，25.84mol)，随后加入1-环丙基羰基哌嗪盐酸盐(5.37Kg，28.16mol)。控制内温不高于30℃滴加二异丙基乙胺(15.12Kg，117mol)，在室温下搅拌反应至2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸基本消失。将反应混合物冷却到5℃保温1小时，随后过滤。滤饼用乙腈(9L)洗涤，滤饼在40℃下真空干燥，得奥拉帕利粗品(9.03Kg，收率88.5％)。
对奥拉帕利粗品进行HPLC检测，奥拉帕利粗品的纯度98.51％，最大单杂0.37％，总杂1.49％。对奥拉帕利粗品进行GC检测，奥拉帕利粗品残留二异丙基乙胺0.047％，残留乙腈0.082％。
实施例1：
8Kg奥拉帕利粗品加入到40L体积分数为75％乙醇水溶液中，加热回流溶清，过滤得奥拉帕利溶液；将奥拉帕利溶液滴加到400L体积分数为10％乙醇水溶液中，滴毕搅拌1-3h，降温至20℃，过滤0.5h，湿饼含水量为31.5％，干燥8h得奥拉帕利晶型7.1kg。
对奥拉帕利晶型进行HPLC检测，奥拉帕利晶型的纯度99.91％，最大单杂0.04％，总杂0.09％。对奥拉帕利晶型进行GC检测，奥拉帕利晶型残留二异丙基乙胺未检出，残留乙腈未检出，残留乙醇未检出。
奥拉帕利晶型的XRPD图谱如图1所示，包括如下2θ处的衍射峰。
Figure BDA0003464869990000091
奥拉帕利晶型的DSC图如图2所示，DSC图中有两个吸热峰，吸热峰的最高峰温度(Peak)分别为144±2℃和212℃±2℃。
奥拉帕利晶型的TGA图如图3所示，该晶型为水合物晶型。
奥拉帕利晶型的DVS图如图4所示，在40％～60％湿度范围内，水分在4.9％～5.1％范围内波动，波动范围小，适合药用。
奥拉帕利晶型的PLM照片如图5所示。
实施例2：
11.4kg奥拉帕利粗品加入到57L体积分数为60％乙醇水溶液中，加热回流溶清，过滤得奥拉帕利溶液；将奥拉帕利溶液滴加到570L体积分数为10％乙醇水溶液中，滴毕搅拌1-3h，降温至20℃，过滤0.5h，湿饼含水量为34.3％，干燥8h得奥拉帕利晶型10.9kg。
对奥拉帕利晶型进行HPLC检测，奥拉帕利晶型的纯度99.93％，最大单杂0.04％，总杂0.07％。对奥拉帕利晶型进行GC检测，奥拉帕利晶型残留二异丙基乙胺未检出，残留乙腈未检出，残留乙醇未检出。
获得的奥拉帕利晶型的XRPD图谱、DSC图、TGA图与实施例1基本上相同，表明获得了同实施例1相同的晶型。
实施例3：
440g奥拉帕利粗品加入到2.2L体积分数为50％乙醇水溶液中，加热回流溶清，过滤得奥拉帕利溶液；将奥拉帕利溶液滴加到22L纯水，滴毕搅拌3h，降温至20℃，过滤，干燥得奥拉帕利晶型403kg。
获得的奥拉帕利晶型的XRPD图谱、DSC图、TGA图与实施例1基本上相同，表明获得了同实施例1相同的晶型。
实施例4：
将1kg奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物(奥拉帕利粗品或无定型在热二氯甲烷中溶解，蒸馏一定量二氯甲烷后过滤、干燥，即得)加入到60L纯水中，50℃搅拌72h，降温至20℃，过滤，湿饼含水量为39.8％，干燥得奥拉帕利晶型784.3g。
获得的奥拉帕利晶型的XRPD图谱、DSC图、TGA图与实施例1基本上相同，表明获得了同实施例1相同的晶型。
实施例5：
将100g奥拉帕利四氢呋喃溶剂合物(奥拉帕利粗品或无定型在四氢呋喃中加热溶解，降温析晶后过滤、干燥，即得)加入到5L体积分数为5％甲醇水溶液，30℃搅拌48h，降温至20℃，过滤，湿饼含水量为36.3％，干燥得奥拉帕利晶型80.3g。
获得的奥拉帕利晶型的XRPD图谱、DSC图、TGA图与实施例1基本上相同，表明获得了同实施例1相同的晶型。
实施例6：
搅拌下将奥拉帕利粗品10.00g加入到30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热到90℃溶清，趁热过滤，滤液降温至60±10℃析晶，养晶1h。过滤，干燥，得奥拉帕利DMF溶剂合物9.93g，收率91.6％。
对本实施例得到的奥拉帕利DMF溶剂合物进行HPLC检测，结果显示，本实施例得到的奥拉帕利DMF溶剂合物纯度99.98％(扣除DMF)，最大单杂0.02％，总杂0.02％。
所得奥拉帕利DMF溶剂合物，X-射线粉末衍射图谱如图7所示，DSC图谱如图8所示，TGA图谱如图9所示，1H-NMR图谱如图10所示。结合TGA和1H-NMR图谱，说明奥拉帕利DMF溶剂合物中含0.5分子DMF。
奥拉帕利DMF溶剂合物的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.29(d,J＝7.86Hz,1H),8.00(s,0.5H),7.97(s,1H),7.90(t,J＝7.17Hz,1H),7.84(t,J＝7.17Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.42(s,br,1H),7.26(t,J＝8.91Hz,1H),4.36(s,2H),3.88-3.50(m,5H),3.43(s,br,1H),3.26(s,br,1H),3.20(s,br,1H),2.90(s,1.5H),2.75(s,1.5H),1.96(d,J＝36.96Hz,1H),0.81-0.68(m,4H)
将奥拉帕利DMF溶剂合物9.00g在90ml水中回流4h，冷却到室温并过滤。湿品用水洗涤后于50～60℃干燥，得奥拉帕利(8.02g，收率96.6％)。
对本实施例得到的奥拉帕利进行HPLC检测，结果显示，本实施例得到的奥拉帕利纯度99.99％，最大单杂0.01％，总杂0.01％。
实施例7：
搅拌下将奥拉帕利粗品10.00g加入到100ml二氯甲烷-乙醇(v/v＝1/1)的混合溶剂中，加热到回流溶解，趁热过滤，滤液于60℃蒸馏溶剂至没有明显液体馏出，蒸馏过程中产生大量固体。过滤，干燥，得奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物9.78g，收率89.7％。
对本实施例得到的奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物进行HPLC检测，结果显示，本实施例得到的奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物纯度99.86％，最大单杂0.06％，总杂0.14％。
所得奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物的X-射线粉末衍射图谱如图11所示，DSC图谱如图12所示，TGA图谱如图13所示，1H-NMR图谱如图14所示。结合TGA和1H-NMR图谱，说明奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物中含0.5分子二氯甲烷。
奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.29(d,J＝7.82Hz,1H),7.99(d,J＝7.86Hz,1H),7.91(t,J＝7.26Hz,1H),7.84(t,J＝7.55Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42(s,br,1H),7.26(t,J＝8.91Hz,1H),5.78(s,1H),4.36(s,br,2H),3.89-3.51(m,5H),3.50-3.41(m,1H),3.26(s,br,1H),3.20(s,br,1H),1.96(d,J＝36.45Hz,1H),0.82-0.68(m,4H)
将奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物9.00g在90ml水中回流4h，冷却到室温并过滤。湿品用水洗涤后于50～60℃干燥，得奥拉帕利(8.04g，收率97.4％)。
对奥拉帕利进行HPLC检测，结果显示，纯度99.85％，最大单杂0.06％，总杂0.15％。
实施例8：
搅拌下将实施例1获得奥拉帕利晶型10.00g加入到100ml二氯甲烷-乙醇(v/v＝9/1)的混合溶剂中，加热到回流溶解，趁热过滤，滤液在旋转蒸发仪上于50℃快速减压蒸除溶剂，得白色泡沫状固体9.35g，收率93.5％。
所得固体的XRPD图谱如图15所示，显示为无定型奥拉帕利。
将50ml无水乙醇冷却至10℃，搅拌下分批加入无定型奥拉帕利5.00g，搅拌6h。过滤，干燥得奥拉帕利乙醇溶剂合物9.98g，收率94.2％。
对奥拉帕利乙醇溶剂合物进行HPLC检测，结果显示，纯度99.67％，最大单杂0.08％，总杂0.33％。
所得奥拉帕利乙醇溶剂合物的X-射线粉末衍射图谱如图16所示，DSC图谱如图17所示，TGA图谱如图18所示，1H-NMR图谱如图19所示。结合TGA和1H-NMR图谱，说明奥拉帕利乙醇溶剂合物中含0.5分子乙醇。
奥拉帕利乙醇溶剂合物的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.28(d,J＝7.86Hz,1H),7.98(d,J＝7.86Hz,1H),7.90(t,J＝7.17Hz,1H),7.84(t,J＝7.17Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40(s,br,1H),7.26(t,J＝8.91Hz,1H),4.44-4.30(m,2.5H),3.88-3.50(m,5H),3.50-3.35(m,2H),3.25(s,br,1H),3.18(s,br,1H),1.96(d,J＝36.96Hz,1H),1.06(t,J＝6.99Hz,,1.5H),0.81-0.68(m,4H)
奥拉帕利乙醇溶剂合物可作为晶型对照品，用于检测奥拉帕利乙醇溶剂合物的含量。
对比例1：
5g奥拉帕利粗品，于2000mL 50℃热水中搅拌48h，过滤2h，湿饼含水量为66.3％，干燥12h得到奥拉帕利晶型，其PLM照片如图6所示。
对奥拉帕利晶型进行HPLC检测奥拉帕利的纯度98.92％，最大单杂0.36％，总杂1.08％。对奥拉帕利晶型进行GC检测，奥拉帕利残留二异丙基乙胺0.046％，残留乙腈0.080％。
对比图5和图6可知，实施例1获得的奥拉帕利晶体的尺寸明显大于对比例1获得的奥拉帕利晶型尺寸。本发明的制备方法解决了针状晶体常有的过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂容易超标、杂质容易超标、静电吸附强等技术问题。
对比例2：
搅拌下将奥拉帕利粗品10.00g，加入25ml水、75ml无水乙醇，升温回流溶解，冷却至70℃过滤，滤液继续冷却至45℃，加入少量晶型A晶种，析出固体，之后缓慢冷却至20℃，搅拌16h。向体系中缓慢滴加100ml水，搅拌2h，过滤，50℃减压干燥，得到8.87g奥拉帕利，收率88.7％。
对奥拉帕利进行HPLC检测，结果显示，奥拉帕利纯度99.46％，最大单杂0.33％，总杂0.54％。
对比例3：
搅拌下将5.00g奥拉帕利粗品加入到30ml N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃溶解澄清，加入0.05g活性炭，保温搅拌30min，趁热过滤，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，过滤，60℃减压干燥，得4.21g奥拉帕利，收率：82.4％。
所得奥拉帕利的X-射线粉末衍射图谱如图20所示，与奥拉帕利晶型A和溶剂合物的标准图谱对比，为晶型A与溶剂合物的混晶。
对奥拉帕利进行HPLC检测，结果显示，奥拉帕利纯度99.78％，最大单杂0.12％，总杂0.22％。
对比例4：
向0.1g表1中的起始原料加入1ml无水乙醇，分别于表1中的温度下震荡悬浮24h后离心，离心固体进行XRPD测试，试验结果如下：
表1：不同奥拉帕利起始原料在无水乙醇中悬浮试验结果
Figure BDA0003464869990000131
Figure BDA0003464869990000141
结果显示，以上试验均未得到乙醇溶剂合物。
对比例5：
在温度为10℃或30℃下，取1ml奥拉帕利溶液(1g奥拉帕利晶型A溶解于10mlDMSO)，滴加到20mL无水乙醇中，过滤，干燥，所得固体进行XRPD测试显示为奥拉帕利晶型A。
上述的对比例4和对比例5均未得到奥拉帕利乙醇溶剂合物。
上述具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于所列的实施例，凡基于本发明内容所实施的技术方案均落入于本发明的范围。

Claims (9)

1.一种奥拉帕利晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
i)将奥拉帕利溶解在溶剂中得到奥拉帕利溶液；
ii)将奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中；然后过滤干燥。
2.权利要求1所述的奥拉帕利晶型的制备方法，其特征在于：其满足以下条件中至少一个：
a)步骤i中的溶剂选自醇类、酮类、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；
优选地，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；
优选地，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂；
优选地，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为10:1～1:10；
优选地，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为5:1～1:1.5；
优选地，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为3:1～1:1；例如3:1、3:2或1:1；
b)奥拉帕利与步骤i中的溶剂的质量体积比，以g/mL计，为1:3～10，优选为1:5～10，例如1:5；
c)步骤ii中的含水溶剂为含水体积不小于60％的混合溶剂；
优选地，步骤ii中的含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中任意一种与水组成的混合溶剂；
优选地，步骤ii中的含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂；
优选地，步骤ii中的含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于60％；
优选地，步骤ii中的含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于80％；例如水体积不小于90％；
d)奥拉帕利与步骤ii中的纯水或含水溶剂的质量体积比，以g/mL计，为1:30～100，优选为1:50～100，例如1:50。
3.一种奥拉帕利晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将奥拉帕利的溶剂合物置于纯水或含水溶剂中搅拌，过滤干燥。
4.权利要求3所述的奥拉帕利晶型的制备方法，其特征在于：含水溶剂为含水体积不小于60％的混合溶剂；
优选地，含水溶剂为含水体积不小于80％的混合溶剂；
优选地，含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中任意一种与水组成的混合溶剂；
优选地，含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如含水溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂；
优选地，含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于60％；
优选地，含水溶剂为乙醇水溶液，其中水体积不小于80％，优选不低于90％，例如水体积为95％；
优选地，奥拉帕利的溶剂合物与纯水或含水溶剂的质量体积比，以g/ml计，为1:30～100，优选为1:50～100，例如1:50或1:60。
5.采用权利要求1-4任一项所述的制备方法获得的奥拉帕利晶型，其特征在于：其XRPD图谱包括在约6.4°±0.2°、12.6°±0.2°、15.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约6.8°±0.2°、19.7°±0.2°、23.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，还包括在约8.2°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、22.0°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利晶型的XRPD图谱基本上如图1所示，更优选为如图1所示。
6.权利要求5所述的奥拉帕利晶型，其特征在于，其满足以下条件中至少一个：
奥拉帕利晶型的偏光显微镜照片基本上如图5所示；优选为如图5所示；
奥拉帕利晶型的差示扫描量热分析图基本上如图2所示；优选为如图2所示；
奥拉帕利晶型的热重分析图基本如图3所示；优选为如3所示；
或者，奥拉帕利晶型的DVS图基本上如图4所示；优选为如4所示。
7.权利要求5或6所述的奥拉帕利晶型在制备用于治疗帕金森病和不宁腿综合症的药物中的用途。
8.奥拉帕利溶剂合物，包括奥拉帕利DMF溶剂合物、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物和奥拉帕利乙醇溶剂合物，优选包括奥拉帕利DMF溶剂合物晶型、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型和奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型；
优选地，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利DMF溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与DMF的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图10所示；奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.08°±0.2°和15.18°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约11.86°±0.2°、13.54°±0.2°、21.21°±0.2°、23.03°±0.2°、25.17°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图7所示，更优选为如图7所示；优选地，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图8所示，优选如图8所示；优选地，奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图9所示，优选如图9所示；
优选地，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与二氯甲烷的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图14所示；奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.26°±0.2°、15.27°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约12.00°±0.2°、13.64°±0.2°、21.23°±0.2°、23.02°±0.2°、25.15°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图11所示，更优选为如图11所示；优选地，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图12所示，优选如图12所示；优选地，奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图13所示，优选如图13所示；
优选地，奥拉帕利溶剂合物为奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型，其中奥拉帕利与乙醇的摩尔比为1:0.5，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的1H-NMR图谱如图19所示；奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的XRPD图谱包括在约7.12°±0.2°、10.26°±0.2°、15.27°±0.2°的2θ处的衍射峰；优选地，还包括在约12.00°±0.2°、13.64°±0.2°、21.23°±0.2°、23.02°±0.2°、25.15°±0.2°的2θ处的衍射峰；进一步优选地，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的XRPD图谱基本上如图16所示，更优选为如图16所示；优选地，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的DSC图谱基本上如图17所示，优选如图17所示；优选地，奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的TGA图谱基本上如图18所示，优选如图18所示。
9.权利要求8所述的奥拉帕利溶剂合物的制备方法，例如奥拉帕利DMF溶剂合物晶型、奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型和奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的制备方法；
其中奥拉帕利DMF溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将奥拉帕利在加热条件下溶解于DMF中；2)趁热过滤，滤液冷却至50-70℃析晶；3)继续冷却至20℃养晶；4)过滤、干燥；优选地，步骤1)中将奥拉帕利在温度为80-100℃下溶解于DMF中；
奥拉帕利二氯甲烷溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将奥拉帕利溶解于二氯甲烷、乙醇的混合溶剂中；2)50℃～60℃蒸馏溶剂；3)冷却至0～20℃；4)过滤、干燥；优选地，二氯甲烷、乙醇的混合溶剂中二氯甲烷与乙醇的体积比为10～1:1～10，优选为5～1:1～5，例如1:1；优选地，在上述步骤1)中将奥拉帕利与二氯甲烷、乙醇的混合溶剂加热回流溶解；
奥拉帕利乙醇溶剂合物晶型的制备方法，包括以下步骤：1)在0～10℃乙醇中加入无定型奥拉帕利并搅拌；2)过滤、干燥。
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