CN113801189A - 一种d因子阻滞剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN113801189A CN202110661078.8A CN202110661078A CN113801189A CN 113801189 A CN113801189 A CN 113801189A CN 202110661078 A CN202110661078 A CN 202110661078A CN 113801189 A CN113801189 A CN 113801189A
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叶辉青
张�杰
陈勇
罗忠华
黄芳芳
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种D因子阻滞剂的晶型及其制备方法。所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,16.1,17.9度的衍射峰，或者包含2θ角为6.7,16.8,17.2度的衍射峰，或者包含2θ角为20.4,21.8,26.3度的衍射峰，或者包含2θ角为10.5,18.8,24.1度的衍射峰。其中，所述晶型具有较好的性能，可用于治疗由补体活化旁路途径介导的罕见病；所述晶型的制备方法简单、操作方便，条件温和。

Description

一种D因子阻滞剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种D因子阻滞剂的晶型及其制备方法。
背景技术
Danicopan(CAS号：1903768-17-1)，化学名称为(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1氢-吲唑-1-基)乙酰基)-氮-(6-溴吡啶-2基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺，是ACHILLION医药公司开发的一种口服D因子阻滞剂，适用于由补体活化旁路途径介导的罕见病(C3肾小球病，阵发性睡眠性血红蛋白尿症)，其结构如下所示：
Figure BDA0003115328780000011
ACHILLION医药公司的专利WO2020051538A1首次公开了Danicopan的晶型A、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅴ、Ⅳ和Ⅶ，并在说明书中描述了这几种晶型的制备方法。其中，晶型A是在以PEG300做赋形剂时研究辅料溶解度时得到的；晶型Ⅱ是原料在乙醇中溶解后蒸发得到的；晶型Ⅲ是晶型Ⅱ样品放置于水中搅拌4天得到；晶型Ⅵ是从PEG400中过滤得到的；晶型Ⅴ是放大制备晶型Ⅵ时得到的；晶型Ⅳ是放大制备晶型Ⅵ时得到的水/丙酮溶剂化物；晶型Ⅶ是在准备做单晶结构分析时的样品中发现的。
然而，专利WO2020051538A1未对Danicopan的晶型做更多的筛选研究工作，尚有更多的晶型未被开发。
一种药物如Danicopan可能存在不同的晶型，同一种药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。不能从已知晶型预测出未知晶型，也不能预测不同晶型的药物形成制剂时的可加工性。因此，需要对Danicopan晶型及工艺进行充分地研究。
发明内容
发明概述
本发明提供了Danicopan的新晶型及其制备方法和组合物。
一方面，本发明提供了Danicopan的晶型，称为晶型E。所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,16.1和17.9度的衍射峰。
所述晶型E为含水物。
所述晶型E的差示扫描量热曲线在60℃-120℃处具有吸热峰，或者在140℃-170℃处具有吸热峰。
本发明还提供了一种制备所述晶型E的方法，其包括：将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入环己烷，再把溶液降温至10℃析出晶体；或者将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入正庚烷，再于室温条件下搅拌8h-16h，析出晶体；过滤，干燥至恒重，得到晶型E。
一方面，本发明提供了Danicopan的晶型，称为晶型F。所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7,16.8和17.2度的衍射峰。
所述晶型F为含水物。
所述晶型F的差示扫描量热曲线在40℃-120℃处具有吸热峰，或者在140℃-170℃处具有吸热峰。
本发明还提供了一种制备所述晶型F的方法，其包括：将前述的晶型E样品在50℃-70℃的真空干燥箱中干燥8h-16h，得到晶型F。
一方面，本发明提供了Danicopan的晶型，称为晶型G。所述晶型G的X射线粉末衍射图包含2θ角为20.4,21.8和26.3度的衍射峰。
所述晶型G为N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物。
所述晶型G的差示扫描量热曲线在80℃-110℃处具有吸热峰。
本发明还提供了一种制备所述晶型G的方法，其包括：将Danicopan溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶清，降温至-5℃-5℃后析出晶体，过滤，得到晶型G。
一方面，本发明提供了Danicopan的晶型，称为晶型H。所述晶型H的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.5,18.8和24.1度的衍射峰。
所述晶型为DMF溶剂化物。
所述晶型H的差示扫描量热曲线在145℃-165℃处具有吸热峰。
本发明还提供了一种制备所述晶型H的方法，其包括：将Danicopan溶解于DMF中，蒸发溶剂析出晶体，得到晶型H。
另一方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物包含任意一种或多种前述的Danicopan晶型。按照质量比计，所述晶型为Danicopan的至少90％，或者所述晶型不超过Danicopan的0.5％-5％。
术语定义
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少70％，至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±1％，±2％，或±5％差异。
“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约28℃。
本发明中，涉及到固体干燥时，固体干燥至恒重。
发明详述
发明人通过研究开发了化合物Danicopan的晶型及其制备方法。
本发明提供的Danicopan的晶型，称为晶型E、晶型F、晶型G或晶型H，这些晶型具有良好的性能，溶解度高，生物利用度高；或/和在稳定性方面良好，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求；吸湿性低，或/和在静电性方面具有良好的性能，静电性低，有利于生产工艺中操作。
第一方面，本发明提供了Danicopan的新晶型，称为晶型E。
Danicopan的晶型E，具有如下特性：其X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0，16.1和17.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型E，具有如下特性：所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.7,6.0,8.1,13.7,16.1和17.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型E，具有如下特性：所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.7,6.0,8.1,13.7,15.1,16.1,17.9,21.2,25.8和28.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型E，具有如下特性：所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.7,6.0,8.1,13.7,15.1,16.1和17.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型E，具有如下特性：所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,8.1,13.7,15.1,16.1,17.9和21.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型E，具有如下特性：所述晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,16.1,17.9,21.2,25.8和28.4度的衍射峰。
所述Danicopan的晶型E，为含水物。在一些实施方式中，所述晶型E含水量为5.0％-10.0％。在一些实施方式中，所述晶型E含水量为7.5％。
所述Danicopan的晶型E，还具有如下特性：晶型E的热重分析曲线(TGA)显示晶型E在50℃-100℃有失重，失重量约为5.0％-10.0％。在一些具体实施方案中，晶型E的热重分析曲线(TGA)显示晶型E在50℃-100℃有失重，失重量约为7.5％。在一具体实施方案中，晶型E的热重分析曲线图(TGA)基本上如图3所示。
所述Danicopan的晶型E，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在60℃-120℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在80℃-100℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在82℃-92℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在84℃-90℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为87℃。在一些实施方式中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在140℃-170℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在150℃-160℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在152℃-158℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)在84℃-90℃和152℃-158℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图2所示。
在一些实施方式中，所述Danicopan的新晶型E，其X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,16.1和17.9度的衍射峰中的至少一个峰或至少两个峰或三个峰。在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为16.1度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为17.9度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0和16.1度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0和17.9度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为16.1和17.9度的衍射峰；在一些实施例中，晶型E的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0,16.1和17.9度的衍射峰。
在一些具体实施方案中，晶型E的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
第二方面，本发明提供了所述Danicopan的晶型E的制备方法。
本发明中所述晶型E的制备方法简单、操作方便，条件温和，收率高，纯度高，适用于工业化生产。
一种制备所述晶型E的方法，包括：将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入环己烷，再把溶液降温至5℃-15℃析出晶体；过滤，干燥，得到晶型E。在一些实施方式中，溶液降温至的温度可以为6℃-14℃，或者7℃-13℃，或者8℃-12℃。在一些实施例中，溶液降温至的温度可以为8℃，或者9℃，或者10℃，或者11℃，或者12℃。
一种制备所述晶型E的方法，包括：将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入正庚烷，再于室温条件下搅拌8h-16h，析出晶体；过滤，干燥，得到晶型E。在一些实施方式中，搅拌时间可以为8h-12h，或者8h-14h，或者8h-10h，或者10h-12h，或者10h-14h。在一些实施例中，搅拌时间可以为8h，或者9h，或者10h，或者11h，或者12h，或者13h，或者14h，或者15h，或者16h。
第三方面，本发明提供了Danicopan的晶型F。
Danicopan的晶型F，具有如下特性：其X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7，16.8和17.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型F，具有如下特性：所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7,10.4,16.8,17.2,24.8和25.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型F，具有如下特性：所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.8,6.7,10.4,13.4,15.1,16.8,17.2,20.6,24.8,25.9,27.8,29.2和30.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型F，具有如下特性：所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.8,6.7,15.1,16.8,24.8,29.2和30.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型F，具有如下特性：所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.4,13.4,15.1,16.8,17.2,20.6,25.9,27.8和30.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型F，具有如下特性：所述晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.8,6.7,10.4,13.4,17.2,20.6,24.8,25.9和27.8度的衍射峰。
所述Danicopan的晶型F，为水合物或者含水物。在一些实施方式中，所述晶型F的含水量为6.0％-11.0％。在一些实施方式中，所述晶型F的含水量为6.0％-10.0％。在一些实施方式中，所述晶型F的含水量为8.5％。
所述Danicopan的晶型F，还具有如下特性：晶型F的热重分析曲线(TGA)显示晶型F在30℃-80℃有失重，失重量约为6.0％-11.0％。在一些具体实施方案中，晶型F的热重分析曲线(TGA)显示晶型E在30℃-80℃有失重，失重量为6.0％-10.0％。在一些具体实施方案中，晶型F的热重分析曲线(TGA)显示晶型E在30℃-80℃有失重，失重量约为8.5％。在一具体实施方案中，晶型F的热重分析曲线图(TGA)基本上如图6所示。
所述Danicopan的晶型F，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在40℃-120℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在80℃-100℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在82℃-92℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在84℃-90℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为87℃。在一些实施方式中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在140℃-170℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在150℃-160℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在152℃-158℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)在84℃-90℃处和152℃-158℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图5所示。
在一些实施方式中，所述Danicopan的晶型F，其X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7,16.8和17.2度的衍射峰中的至少一个峰或至少两个峰或三个峰。在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为16.8度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为17.2度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7和16.8度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7和17.2度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为16.8和17.2度的衍射峰；在一些实施例中，晶型F的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7,16.8和17.2度的衍射峰。
在一些具体实施方案中，晶型F的X射线粉末衍射图基本上如图4所示。
第四方面，本发明提供了所述Danicopan的新晶型F的制备方法。
本发明中所述晶型F的制备方法简单、操作方便，条件温和，收率高，纯度高，适用于工业化生产。
一种制备所述晶型F的方法，包括：将前述的晶型E在50℃-70℃的真空干燥箱中干燥8h-16h。在一些实施方式中，干燥温度可以为50℃-55℃，或者50℃-60℃，或者50℃-65℃，或者55℃-60℃，或者55℃-65℃，或者55℃-70℃，或者60℃-65℃，或者60℃-70℃；在一些实施例中，干燥温度可以为50℃，或者55℃，或者60℃，或者65℃，或者70℃。在一些实施方式中，干燥时间可以为8h-12h，或者8h-14h，或者8h-10h，或者10h-12h，或者10h-14h。在一些实施例中，干燥时间可以为8h，或者9h，或者10h，或者11h，或者12h，或者13h，或者14h，或者15h，或者16h。
第五方面，本发明提供了Danicopan的晶型G。所述晶型G，具有如下特性：所述晶型G的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.9,15.9,19.1,20.4,21.8和26.3度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型G，具有如下特性：所述晶型G的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.5,5.9,8.7,10.2,15.3,15.9,17.9,19.1,20.4,21.8,24.0,26.3和30.9度的衍射峰。
所述Danicopan的晶型G，为溶剂化物。在一些实施方式中，所述晶型G为N,N-二甲基乙酰胺的溶剂化物。在一些实施方式中，所述Danicopan与所述N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:1。
所述Danicopan的晶型G，还具有如下特性：晶型G的热重分析曲线(TGA)显示晶型G在120℃-160℃有失重，失重量约为5.0％-15.0％。在一些具体实施方案中，晶型G的热重分析曲线(TGA)显示晶型G在120℃-160℃有失重，失重量约为10.7％。在一具体实施方案中，晶型G的热重分析曲线图(TGA)基本上如图9所示。
所述Danicopan的晶型G，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在80℃-110℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型G的差示扫描量热曲线(DSC)在90℃-100℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型G的差示扫描量热曲线(DSC)在92℃-98℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为95℃。在一些实施例中，晶型G的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图8所示。
在一些具体实施方案中，晶型G的X射线粉末衍射图基本上如图7所示。
第六方面，本发明提供了所述Danicopan的晶型G的制备方法。
本发明中所述晶型G的制备方法简单、操作方便，条件温和，收率高，纯度高，适用于工业化生产。
一种制备所述晶型G的方法，包括：将Danicopan溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶清，降温至-5℃-5℃后析出晶体，过滤，干燥，得到晶型G。在一些实施方式中，一种制备所述晶型G的方法，包括：将Danicopan溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶清，降温至0℃后析出晶体。在一些实施方式中，溶液降温至的温度可以为-4℃-4℃，或者-3℃-3℃，或者-2℃-2℃。在一些实施例中，溶液降温至的温度可以为-5℃，或者-4℃，或者-3℃，或者-2℃，或者-1℃，或者1℃，或者2℃，或者3℃，或者4℃，或者5℃。
第七方面，本发明提供了Danicopan的晶型H。所述Danicopan的晶型H的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.0,10.5,14.0,18.8,21.6和24.1度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型H，具有如下特性：所述晶型H的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.0,10.5,11.5,14.0,16.5,18.8,21.2,21.6,23.5,24.1和25.9度的衍射峰。
所述Danicopan的新晶型H，为溶剂化物。在一些实施方式中，所述晶型H为DMF的溶剂化物。在一些实施方式中，所述Danicopan与所述DMF的摩尔比为2:1。
所述Danicopan的晶型H，还具有如下特性：晶型H的热重分析曲线(TGA)显示晶型H在130℃-170℃有失重，失重量约为1.0％-11.0％。在一些具体实施方案中，晶型H的热重分析曲线(TGA)显示晶型H在130℃-170℃有失重，失重量约为5.7％。在一具体实施方案中，晶型H的热重分析曲线图(TGA)基本上如图12所示。
所述Danicopan的晶型H，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在145℃-165℃处具有吸热峰。在一些实施例中，晶型H的差示扫描量热曲线(DSC)在150℃-160℃处具有吸热峰；在一些实施例中，晶型H的差示扫描量热曲线(DSC)在151℃-157℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为154℃。在一些实施例中，晶型H的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图11所示。
在一些具体实施方案中，晶型H的X射线粉末衍射图基本上如图10所示。
第八方面，本发明提供了所述Danicopan的晶型H的制备方法。
本发明中所述晶型H的制备方法简单、操作方便，条件温和，收率高，纯度高，适用于工业化生产。
一种制备所述晶型H的方法，包括：将Danicopan溶解于DMF中，蒸发溶剂析出晶体，得到晶型H。
第九方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物包含任意一种前述的Danicopan的晶型。
按照质量比计，所述晶型为Danicopan的至少90％，或者所述晶型不超过Danicopan的0.5％-5％。
按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型为Danicopan的至少90％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型为Danicopan的至少95％，或者至少99％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型为Danicopan的至少0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型为Danicopan的至少5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型不超过Danicopan的0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型，其中，所述晶型不超过Danicopan的5％。
在一些实施方式中，一种组合物，包含前述的Danicopan的晶型，所述晶型为晶型E，晶型F，晶型G和/或晶型H。在一些实施方式中，一种组合物，包含前述的Danicopan的晶型E，晶型F，晶型G和/或晶型H。
按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E为Danicopan的至少90％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E为Danicopan的至少95％，或者至少99％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E为Danicopan的至少0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E为Danicopan的至少5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E不超过Danicopan的0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型E，其中，晶型E不超过Danicopan的5％。
按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F为Danicopan的至少90％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F为Danicopan的至少95％，或者至少99％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F为Danicopan的至少0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F为Danicopan的至少5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F不超过Danicopan的0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型F，其中，晶型F不超过Danicopan的5％。
按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型G，其中，晶型G为Danicopan的至少90％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型G，其中，晶型G不超过Danicopan的0.5％-5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型G，其中，晶型G不超过Danicopan的5％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型H，其中，晶型H为Danicopan的至少90％。按照质量比计，在一些实施方式中，一种组合物，包含前述Danicopan的晶型H，其中，晶型H不超过Danicopan的0.5％-5％。
所述的组合物，还可以包括药学上可接受的辅料或载体，如填充剂，稀释剂，润滑剂等。在一些实施方式中，所述组合物还包含药学上可接受的辅料或载体，所述药学上可接受的辅料或载体包括润滑剂。在一些实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述的组合物可制备成任何适宜的药物制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，混悬剂，或注射剂等。
附图说明
图1示Danicopan晶型E的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图2示Danicopan晶型E的差示扫描量热曲线图(DSC)；
图3示Danicopan晶型E的热重分析曲线图(TGA)；
图4示Danicopan晶型F的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图5示Danicopan晶型F的差示扫描量热曲线图(DSC)；
图6示Danicopan晶型F的热重分析曲线图(TGA)；
图7示Danicopan晶型G的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图8示Danicopan晶型G的差示扫描量热曲线图(DSC)；
图9示Danicopan晶型G的热重分析曲线图(TGA)；
图10示Danicopan晶型H的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图11示Danicopan晶型H的差示扫描量热曲线图(DSC)；
图12示Danicopan晶型H的热重分析曲线图(TGA)；
图13示Danicopan晶型E的高温条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高温15天、高温10天、高温5天、0天)；
图14示Danicopan晶型E的强光条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为光照15天、光照10天、光照5天、0天)；
图15示Danicopan晶型E的高湿条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高湿15天、高湿10天、高湿5天、0天)；
图16示Danicopan晶型F的高温条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高温15天、高温10天、高温5天、0天)；
图17示Danicopan晶型F的强光条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为光照15天、光照10天、光照5天、0天)；
图18示Danicopan晶型F的高湿条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高湿15天、高湿10天、高湿5天、0天)；
图19示Danicopan晶型H的高温条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高温15天、高温10天、高温5天、0天)；
图20示Danicopan晶型H的强光条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为光照15天、光照10天、光照5天、0天)；
图21示Danicopan晶型H的高湿条件下稳定性试验X-射线粉末衍射图(XRPD)(从上到下依次为高湿15天、高湿10天、高湿5天、0天)。
其中，Intensity(counts)表示强度(计数)，2Theta(°)表示2θ(度)，Temperature(℃)表示温度(℃)，Heat Flow(W/g)表示热流量(瓦/克)，Weight表示重量。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，mg表示毫克，mL表示毫升，h表示小时，min表示分钟，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
Figure BDA0003115328780000111
1.540598；Kα2
Figure BDA0003115328780000112
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析法(TGA)
使用TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight,％)。
Danicopan晶型E的制备
实施例1
将60mg的Danicopan加入到0.3ml的乙腈中溶清，再把0.6mL环己烷滴加到danicopan的乙腈溶液中，搅拌约半小时析出产品，搅拌10h，抽滤后得到白色粉末。经测定，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
Danicopan晶型F的制备
实施例2
将Danicopan晶型E置于60℃真空干燥箱中干燥10h，得到松散的白色粉末产品。经测定，其X射线粉末衍射图谱与图4基本一致，其DSC图谱与图5基本一致，TGA图谱与图6基本一致。
Danicopan晶型G的制备
实施例3
将50mg的Danicopan加入到0.2ml的N,N-二甲基乙酰胺中加热溶解，再把该体系降温冷却至0℃后析晶，抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥8h；经测定，其X射线粉末衍射图谱与图7基本一致，其DSC图谱与图8基本一致，TGA图谱与图9基本一致。
Danicopan晶型H的制备
实施例4
将60mg的Danicopan原料加入到1ml的DMF中溶解，再滴加2mL纯化水至该溶液中进行溶析结晶反应，搅拌析出黄色胶态物质，搅拌8h，得到白色晶态物质，抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥10h；经测定，其X射线粉末衍射图谱与图10基本一致，其DSC图谱与图11基本一致，TGA图谱与图12基本一致。
实施例5
将50mg的danicopan加入到0.5ml的DMF中溶解，再把该体系敞口置于通风橱内进行溶剂挥发得到固体产品，其X射线粉末衍射图谱与图10基本一致，其DSC图谱与图11基本一致，TGA图谱与图12基本一致。
稳定性试验1
取晶型F样品敞口放置于高温、高湿、强光的稳定性试验箱中进行稳定性试验。试验结果见表1。
表1
样品 晶型 性状
0天 Form F 松散粉末
高温5天 Form F 松散粉末
高温10天 Form E 轻度聚结粉末
光照5天 Form E 轻度聚结粉末
光照10天 Form E 中度聚结粉末
高湿5天 Form E 轻度聚结粉末
高湿10天 Form E 中度聚结粉末
结果显示：晶型F样品在高温5天时，晶型保持不变(Form F)。高温10天、光照5天、光照10天、高湿5天、高湿10天条件下的样品都发生了晶型转化，转晶为晶型E。光照5天、高湿5天转晶为晶型E后，该晶型不再发生转变。
取晶型H样品敞口放置于高温、高湿、强光的稳定性试验箱中进行稳定性试验，分别于5天和10天取样检测，结果显示，晶型H样品的晶型没有发生改变。
稳定性试验2
取晶型E/F/H样品各少许敞口放置于高温(60℃/75％RH)、高湿(92.5％RH)、强光(4500Lx±500Lx)的稳定性试验箱中进行稳定性试验。试验结果见表2。各个晶型样品在不同条件下的稳定性试验的X-射线衍射图谱见图13-图21。
表2
Figure BDA0003115328780000131
结果显示：晶型E样品的晶型稳定性最好，在高温/光照/高湿条件下，均可以保持晶型不变。晶型F样品在高温/光照/高湿条件下，在第5天则转变为晶型E；在第10天、第15天晶型保持不变，仍为晶型E。晶型H样品在光照/高湿条件下，晶型稳定性较好，可以保持晶型不变。但是，晶型H样品在高温条件下，结晶度逐渐变差，晶型向无定形转换，在第10天时转变为无定形。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种Danicopan晶型，所述晶型为晶型E，所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.7,6.0,8.1,13.7,16.1和17.9度的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的Danicopan晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.7,6.0,8.1,13.7,15.1,16.1,17.9,21.2,25.8和28.4度的衍射峰；或者所述晶型的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的Danicopan晶型，所述晶型的热重分析曲线显示晶型E在50℃-100℃有失重，失重量为5.0％-10.0％；或者所述晶型的差示扫描量热曲线在60℃-120℃处具有吸热峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的Danicopan晶型，所述晶型为含水物，含水量为5.0％-10.0％。
5.一种Danicopan晶型，所述晶型为晶型F，所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.7,10.4,16.8,17.2,24.8和25.9度的衍射峰。
6.根据权利要求5所述的Danicopan晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.8,6.7,10.4,13.4,15.1,16.8,17.2,20.6,24.8,25.9,27.8,29.2和30.2度的衍射峰；或者所述晶型的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
7.根据权利要5或6所述的Danicopan晶型，所述晶型为含水物，含水量为6.0％-10.0％。
8.根据权利要求5-7任一项所述的Danicopan晶型，所述晶型的热重分析曲线显示晶型F在30℃-80℃有失重，失重量为6.0％-11.0％；或者所述晶型的差示扫描量热曲线在40℃-120℃处具有吸热峰。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的Danicopan晶型的方法，包括：将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入环己烷，再把溶液降温至5℃-15℃析出晶体；或者包括将Danicopan溶解于乙腈中，然后在溶液中加入正庚烷，再于室温条件下搅拌8h-16h，析出晶体；过滤，干燥至恒重，得到晶型E；和/或包括将权利要求1-4任一项中所述的晶型E在50℃-70℃的真空干燥箱中干燥8h-16h，得到晶型F。
10.一种组合物，包括：权利要求1-8任一项中所述的Danicopan晶型和药学上可接受的辅料或载体，其中，按照质量比计，所述晶型为Danicopan的至少90％，或者所述晶型不超过Danicopan的0.5％-5％。
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