JP2652272B2 - １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 - Google Patents
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−（４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体お
よび該結晶体の製造方法に関する。
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体お
よび該結晶体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】１−（４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩は
次式（化１）により表され、塩酸テラゾシンの一般名で
知られる血圧降下剤として有用な化合物である。
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩は
次式（化１）により表され、塩酸テラゾシンの一般名で
知られる血圧降下剤として有用な化合物である。
【化１】
【０００３】本化合物の無水塩基は、例えば特公平２−
３１０７８号公報に記載されており、また塩酸塩２水化
物も同公報で開示されている。本化合物の無水物や塩酸
塩２水化物を医薬品として使用する場合、製錠上の問題
として、本化合物の無水物は吸湿性を有するため、製錠
前に多量に貯蔵した場合、不安定であるがこれに対し
て、本化合物の２水化物は吸湿性が小さいことから、よ
り正確な製錠操作に適応し、かつ極めて物理的安定性が
あり、また薬剤含量分析が容易となる旨の報告がなされ
ている（特公平２−３１０７８号公報）。 しかしなが
ら、２水化物を医薬品として用いる場合、結晶粒子径が
粗く、均一に一定量を含有する製剤の製造が困難であ
り、又、昼光中、一ヵ月保存した場合に、吸湿により着
色してくる等の問題が指摘されている。従って、２水化
物以外のもので、平均粒子径がより小さくて化学的、物
理的及び長期保存下においても湿度に対する安定性に優
れた結晶体を見い出すことが要請されているが、未だ見
い出されていないのが実情である。
３１０７８号公報に記載されており、また塩酸塩２水化
物も同公報で開示されている。本化合物の無水物や塩酸
塩２水化物を医薬品として使用する場合、製錠上の問題
として、本化合物の無水物は吸湿性を有するため、製錠
前に多量に貯蔵した場合、不安定であるがこれに対し
て、本化合物の２水化物は吸湿性が小さいことから、よ
り正確な製錠操作に適応し、かつ極めて物理的安定性が
あり、また薬剤含量分析が容易となる旨の報告がなされ
ている（特公平２−３１０７８号公報）。 しかしなが
ら、２水化物を医薬品として用いる場合、結晶粒子径が
粗く、均一に一定量を含有する製剤の製造が困難であ
り、又、昼光中、一ヵ月保存した場合に、吸湿により着
色してくる等の問題が指摘されている。従って、２水化
物以外のもので、平均粒子径がより小さくて化学的、物
理的及び長期保存下においても湿度に対する安定性に優
れた結晶体を見い出すことが要請されているが、未だ見
い出されていないのが実情である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討した結果、本化合物には各種
の結晶型が存在し、その中には平均粒子径が小さく、ま
た吸湿性が小さく、安定性に優れた無水物結晶型が存在
することを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
するに至った。
を解決するために鋭意検討した結果、本化合物には各種
の結晶型が存在し、その中には平均粒子径が小さく、ま
た吸湿性が小さく、安定性に優れた無水物結晶型が存在
することを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
するに至った。
【０００５】即ち、本発明の要旨は１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−
テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶
体である、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体、およ
びその製造方法に関する。本化合物の各種の結晶体に
は、本発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体のほ
かに結晶Ｍ型体、結晶Ａ−１型体、結晶Ａ−４型体、結
晶Ａ−５型体、結晶Ａ−６型体が存在する。これらの結
晶体の特性を次に示す。
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−
テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶
体である、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体、およ
びその製造方法に関する。本化合物の各種の結晶体に
は、本発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体のほ
かに結晶Ｍ型体、結晶Ａ−１型体、結晶Ａ−４型体、結
晶Ａ−５型体、結晶Ａ−６型体が存在する。これらの結
晶体の特性を次に示す。
【０００６】 （１）Ｘ線回折法 Ｘ線粉末回折パターンをＮｉ箔フィルターをしたＣｕ放
射装置、およびシンチレーションカウンター検出器を備
えたシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）回折装置によって得
た。ビームの強さは、角度２θの関数として１分間当た
り１度の走査速度で記録した。各種の結晶体の特徴的な
回折図（ディフラクトグラム）を図１〜図７に示した。
また、それぞれの特徴的ピーク（“２θ度”として表わ
した）は、表１に示した。
射装置、およびシンチレーションカウンター検出器を備
えたシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）回折装置によって得
た。ビームの強さは、角度２θの関数として１分間当た
り１度の走査速度で記録した。各種の結晶体の特徴的な
回折図（ディフラクトグラム）を図１〜図７に示した。
また、それぞれの特徴的ピーク（“２θ度”として表わ
した）は、表１に示した。
【表１】
【０００７】 （２）示差熱分析 各種の結晶体の試料約２ｍｇをＤＳＣ−２００示差熱分
析機で、１分間当たり１０℃の加熱速度で分析した。そ
の結果を表２に示した。
析機で、１分間当たり１０℃の加熱速度で分析した。そ
の結果を表２に示した。
【表２】
【０００８】（３）吸湿性 水分吸収は、製錠上問題が生じるため、各種の結晶体に
ついて相対的吸湿性について検討した。試験方法は、各
結晶形の試料をふたをしないシャーレーに入れ、４０
℃、相対湿度７５％に維持した室内に３０日間貯蔵し、
定期的に一部をとり出し、カール・フィッシャー法によ
り水分含量の測定を行なった。吸湿性はこれらの条件
下、３０日間貯蔵した場合に水分含量が１％を越えない
ものを非吸湿結晶であると判断した。その結果を図８に
示したが、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は非吸
湿性結晶であることがわかった。
ついて相対的吸湿性について検討した。試験方法は、各
結晶形の試料をふたをしないシャーレーに入れ、４０
℃、相対湿度７５％に維持した室内に３０日間貯蔵し、
定期的に一部をとり出し、カール・フィッシャー法によ
り水分含量の測定を行なった。吸湿性はこれらの条件
下、３０日間貯蔵した場合に水分含量が１％を越えない
ものを非吸湿結晶であると判断した。その結果を図８に
示したが、結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は非吸
湿性結晶であることがわかった。
【０００９】（４）平均粒子径 各種の結晶体の平均粒子径について、島津社製のレーザ
ー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−１１００）を用
いて測定した。結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体
は、いずれも約１０ミクロンであるが、その他の結晶体
は２０〜１００ミクロンとやや大きめであった。
ー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−１１００）を用
いて測定した。結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体
は、いずれも約１０ミクロンであるが、その他の結晶体
は２０〜１００ミクロンとやや大きめであった。
【００１０】次に、本発明の結晶体の製造方法について
は、以下に詳細に述べるが、これらの各種の結晶体につ
いての結晶生成の関係を図９に図解した。即ち、各種の
結晶体を得るには、まず１−（４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（以下、テラゾシン・ベ−スと
略す）を出発物質として各結晶間の相互の転移現象を利
用して容易に製造することができる。
は、以下に詳細に述べるが、これらの各種の結晶体につ
いての結晶生成の関係を図９に図解した。即ち、各種の
結晶体を得るには、まず１−（４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（以下、テラゾシン・ベ−スと
略す）を出発物質として各結晶間の相互の転移現象を利
用して容易に製造することができる。
【００１１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンは公知の方法により製造することがで
き、例えば４−アミノ−２−（１−ピペラジル）−６，
７−ジメトキシキナゾリンとテトラヒドロフロイルクロ
ライドをトリエチルアミン、塩化メチレン等の溶媒の存
在下において反応させて製造することできる。
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンは公知の方法により製造することがで
き、例えば４−アミノ−２−（１−ピペラジル）−６，
７−ジメトキシキナゾリンとテトラヒドロフロイルクロ
ライドをトリエチルアミン、塩化メチレン等の溶媒の存
在下において反応させて製造することできる。
【００１２】結晶Ｍ型体を得るには、テラゾシン．ベ−
スをメタノ−ル及び塩化メチレン等の溶媒中で懸濁さ
せ、この懸濁液中にメタノ−ル塩酸を室温又は加熱還流
下で溶解させ、次いで反応混合物を濾過し、濾液を常圧
又は減圧下で塩化メチレンを留去する。室温迄冷却後、
同温度あるいは還流下で、メタノ−ル包接化合物である
Ｍ型体の結晶が形成されるまで攪拌したのち濾別し、減
圧下約６０℃で乾燥することにより、結晶Ｍ型体を得る
ことができる。また、結晶Ｍ型体は塩酸テラゾシンの水
和物、あるいは無水物（Ａ−１〜Ａ−６）をメタノ−ル
中塩酸テラゾシンの水和物の加熱還流下、あるいは無水
物（Ａ−１〜Ａ−６）の室温又は加熱還流下に懸濁させ
ることによっても容易に得ることができる。
スをメタノ−ル及び塩化メチレン等の溶媒中で懸濁さ
せ、この懸濁液中にメタノ−ル塩酸を室温又は加熱還流
下で溶解させ、次いで反応混合物を濾過し、濾液を常圧
又は減圧下で塩化メチレンを留去する。室温迄冷却後、
同温度あるいは還流下で、メタノ−ル包接化合物である
Ｍ型体の結晶が形成されるまで攪拌したのち濾別し、減
圧下約６０℃で乾燥することにより、結晶Ｍ型体を得る
ことができる。また、結晶Ｍ型体は塩酸テラゾシンの水
和物、あるいは無水物（Ａ−１〜Ａ−６）をメタノ−ル
中塩酸テラゾシンの水和物の加熱還流下、あるいは無水
物（Ａ−１〜Ａ−６）の室温又は加熱還流下に懸濁させ
ることによっても容易に得ることができる。
【００１３】結晶Ａ−１型体は、前記の方法により得ら
れた結晶Ｍ型体を常圧又は減圧下、通常約１１０〜１３
０℃にて乾燥することにより得ることができる。
れた結晶Ｍ型体を常圧又は減圧下、通常約１１０〜１３
０℃にて乾燥することにより得ることができる。
【００１４】本発明の結晶Ａ−２型体は、前記の方法に
より得られた結晶Ａ−１型体をエタノ−ル中又はエタノ
−ルと塩化メチレン等の溶媒中、加熱環流下攪拌した
後、室温迄冷却し、濾別することにより得ることができ
る。
より得られた結晶Ａ−１型体をエタノ−ル中又はエタノ
−ルと塩化メチレン等の溶媒中、加熱環流下攪拌した
後、室温迄冷却し、濾別することにより得ることができ
る。
【００１５】本発明の結晶Ａ−３型体は結晶Ｍ型体、種
々の結晶Ａ型体（Ａ−１，Ａ−２，Ａ−４，Ａ−５，Ａ
−６）又は塩酸テラゾシン水和物を炭素数５〜７の脂肪
族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱環流下約１２
５〜１６０℃の温度範囲で結晶Ａ−３型体の形成が実質
的に完了するまで攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別す
る。得られる結晶を塩化メチレン３００ｍｌにて、室温
下１時間リパルプを行い濾別し、減圧下約６０℃で乾燥
することにより結晶Ａ−３型体を得ることができる。好
ましいアルコ−ル性溶媒としてはイソアミルアルコ−
ル、ｎ−ペンタノ−ル、２−メチル−１−ブタノ−ル、
シクロペンタノ−ル、１−メチルシクロペンタノ−ル、
２−メチルシクロペンタノ−ル、シクロヘキサノ−ル、
１−メチルシクロヘキサノ−ル、２−メチルシクロヘキ
サノ−ル、２−メチル−３ペンタノ−ル、４−メチル−
１−ペンタノ−ル、２−メチル−３−ヘキサノ−ル、２
−メチル−２−ヘキサノ−ル、シクロヘプタノ−ル等が
あり、これらの中でも特に好適なものはイソアミルアル
コ−ルである。
々の結晶Ａ型体（Ａ−１，Ａ−２，Ａ−４，Ａ−５，Ａ
−６）又は塩酸テラゾシン水和物を炭素数５〜７の脂肪
族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱環流下約１２
５〜１６０℃の温度範囲で結晶Ａ−３型体の形成が実質
的に完了するまで攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別す
る。得られる結晶を塩化メチレン３００ｍｌにて、室温
下１時間リパルプを行い濾別し、減圧下約６０℃で乾燥
することにより結晶Ａ−３型体を得ることができる。好
ましいアルコ−ル性溶媒としてはイソアミルアルコ−
ル、ｎ−ペンタノ−ル、２−メチル−１−ブタノ−ル、
シクロペンタノ−ル、１−メチルシクロペンタノ−ル、
２−メチルシクロペンタノ−ル、シクロヘキサノ−ル、
１−メチルシクロヘキサノ−ル、２−メチルシクロヘキ
サノ−ル、２−メチル−３ペンタノ−ル、４−メチル−
１−ペンタノ−ル、２−メチル−３−ヘキサノ−ル、２
−メチル−２−ヘキサノ−ル、シクロヘプタノ−ル等が
あり、これらの中でも特に好適なものはイソアミルアル
コ−ルである。
【００１６】 結晶Ａ−５型体は、塩酸テラゾシン水和
物をトルエン中、共沸脱水し、次いで室温迄冷却し、濾
別し減圧下約８０℃で乾燥することにより得ることがで
きる。
物をトルエン中、共沸脱水し、次いで室温迄冷却し、濾
別し減圧下約８０℃で乾燥することにより得ることがで
きる。
【００１７】 結晶Ａ−４型体は、塩酸テラゾシン水和
物をアセトン中、加熱還流下攪拌したのち室温迄、冷却
し、濾別し、減圧下約８０℃で乾燥することにより得る
ことができる。
物をアセトン中、加熱還流下攪拌したのち室温迄、冷却
し、濾別し、減圧下約８０℃で乾燥することにより得る
ことができる。
【００１８】 結晶Ａ−６型体は、テラゾシン・ベース
をエタノール及び塩化メチレン中で懸濁させ、該懸濁液
に室温又は加熱還流下でエタノール塩酸を滴下して反応
させ、溶解後濾過し、濾液を常圧下、塩化メチレンを留
去する。冷却後、濾過し、減圧下約６０℃で乾燥するこ
とにより得ることができる。このようにして得られた本
発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は、平均粒
子径も小さく吸湿性の低いものであるため、医薬品とし
て使用する場合において製錠上価値の高いものである。
をエタノール及び塩化メチレン中で懸濁させ、該懸濁液
に室温又は加熱還流下でエタノール塩酸を滴下して反応
させ、溶解後濾過し、濾液を常圧下、塩化メチレンを留
去する。冷却後、濾過し、減圧下約６０℃で乾燥するこ
とにより得ることができる。このようにして得られた本
発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−３型体は、平均粒
子径も小さく吸湿性の低いものであるため、医薬品とし
て使用する場合において製錠上価値の高いものである。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定される
ものではない。
するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定される
ものではない。
【００２０】製造例１ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン
（テラゾシン・ベ−ス）の製造：４−アミノ−２−（１
−ピペラジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（37.6
ｇ，０.13 M ）とトリエチルアミン（15.8ｇ， 0.156
M）を塩化メチレン４００ｍｌ中に加え、冷却した。テ
トラヒドロフロイルクロライド（21.0g ，0 .156M ）を
滴下したのち、室温下２時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去後、残溜にメタノ−ル２００ｍｌとアセトン２００ｍ
ｌを加え、３０分間加熱環流したのち、０℃まで冷却後
濾過し、主成分48.1ｇ（収率、95.5％）を得た。
ニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン
（テラゾシン・ベ−ス）の製造：４−アミノ−２−（１
−ピペラジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（37.6
ｇ，０.13 M ）とトリエチルアミン（15.8ｇ， 0.156
M）を塩化メチレン４００ｍｌ中に加え、冷却した。テ
トラヒドロフロイルクロライド（21.0g ，0 .156M ）を
滴下したのち、室温下２時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去後、残溜にメタノ−ル２００ｍｌとアセトン２００ｍ
ｌを加え、３０分間加熱環流したのち、０℃まで冷却後
濾過し、主成分48.1ｇ（収率、95.5％）を得た。
【００２１】製造例２ 結晶Ｍ型体の製造：製造例１で得られたテラゾシン・ベ
−ス４０ｇとメタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン４０
０ｍｌとを仕込み、この懸濁液中に、２０％メタノ−ル
−塩酸19.8ｇを滴下し、溶解後濾過し濾液を減圧下、塩
化メチレンを留去した。次いで室温迄冷却後、同温度に
て３時間攪拌したのち、濾別し、減圧下６０℃で乾燥し
て結晶Ｍ型体４３ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,52.7; H,6.6; N,15.4; Cl,7.8 実測値 C,52.5; H,6.5; N,15.4; Cl,7.9
−ス４０ｇとメタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン４０
０ｍｌとを仕込み、この懸濁液中に、２０％メタノ−ル
−塩酸19.8ｇを滴下し、溶解後濾過し濾液を減圧下、塩
化メチレンを留去した。次いで室温迄冷却後、同温度に
て３時間攪拌したのち、濾別し、減圧下６０℃で乾燥し
て結晶Ｍ型体４３ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,52.7; H,6.6; N,15.4; Cl,7.8 実測値 C,52.5; H,6.5; N,15.4; Cl,7.9
【００２２】製造例３ 結晶Ａ−１型体の製造：製造例２により得た結晶Ｍ型体
を減圧下１１０〜１３０℃にて乾燥することにより結晶
Ａ−１型体４０ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.3
を減圧下１１０〜１３０℃にて乾燥することにより結晶
Ａ−１型体４０ｇを得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.3
【００２３】実施例１ 結晶Ａ−２型体の製造：製造例３により得た結晶Ａ−１
型体４０ｇとエタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン２０
ｍｌとを仕込み還流下、４時間攪拌したのち、室温迄冷
却し、濾別することにより、結晶Ａ−２型体３８ｇを得
た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.5; H,6.1; N,16.2; Cl,8.6
型体４０ｇとエタノ−ル４００ｍｌと塩化メチレン２０
ｍｌとを仕込み還流下、４時間攪拌したのち、室温迄冷
却し、濾別することにより、結晶Ａ−２型体３８ｇを得
た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.5; H,6.1; N,16.2; Cl,8.6
【００２４】実施例２ 結晶Ａ−３型体の製造：製造例３の方法に従って得られ
た結晶Ａ−１型体３４ｇをイソアミルアルコ−ル中、還
流下４時間攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別した。結
晶を塩化メチレン３００ｍｌにて室温下１時間リパルプ
を行い、濾別し減圧下６０℃で乾燥することにより、結
晶Ａ−３型体を３２ｇ得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.4
た結晶Ａ−１型体３４ｇをイソアミルアルコ−ル中、還
流下４時間攪拌したのち、室温迄冷却し、濾別した。結
晶を塩化メチレン３００ｍｌにて室温下１時間リパルプ
を行い、濾別し減圧下６０℃で乾燥することにより、結
晶Ａ−３型体を３２ｇ得た。 元素分析値： 計算値 C,53.8; H,6.2; N,16.5; Cl,8.4 実測値 C,53.8; H,6.2; N,16.4; Cl,8.4
【００２５】 製造例４ 結晶Ａ−５型体の製造： 塩酸テラゾシン水和物２０ｇ（水分７．３％）をトルエ
ン２００ｍｌ中、共沸脱水し、理論値の水が留去したの
ち、室温迄冷却し濾別し減圧下８０℃で乾燥することに
より結晶Ａ−５型体を１８．５ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．９； Ｈ，６．０； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．５
ン２００ｍｌ中、共沸脱水し、理論値の水が留去したの
ち、室温迄冷却し濾別し減圧下８０℃で乾燥することに
より結晶Ａ−５型体を１８．５ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．９； Ｈ，６．０； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．５
【００２６】 製造例５ 結晶Ａ−４型体の製造： 塩酸テラゾシン水和物２０ｇ（水分７．３％）をアセト
ン４００ｍｌ中、還流下４時間攪拌したのち室温迄冷却
し、濾別し減圧下８０℃で乾燥することにより、結晶Ａ
−４型体を１８．５ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．０； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．４
ン４００ｍｌ中、還流下４時間攪拌したのち室温迄冷却
し、濾別し減圧下８０℃で乾燥することにより、結晶Ａ
−４型体を１８．５ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．０； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．４
【００２７】 製造例６ 結晶Ａ−６型体の製造： テラゾシン・ベース２０ｇとエタノール２００ｍｌと塩
化メチレン２００ｍｌを仕込み２０％エタノール塩酸
９．９ｇ滴下し、溶解後濾過し、濾液を常圧下塩化メチ
レンを留去した。次いで、冷却後、濾別し減圧下６０℃
で乾燥して結晶Ａ−６型体を２０．８ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．７； Ｈ，６．１； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．４
化メチレン２００ｍｌを仕込み２０％エタノール塩酸
９．９ｇ滴下し、溶解後濾過し、濾液を常圧下塩化メチ
レンを留去した。次いで、冷却後、濾別し減圧下６０℃
で乾燥して結晶Ａ−６型体を２０．８ｇ得た。 元素分析値： 計算値 Ｃ，５３．８； Ｈ，６．２； Ｎ，１６．５； Ｃｌ，８．４ 実測値 Ｃ，５３．７； Ｈ，６．１； Ｎ，１６．４； Ｃｌ，８．４
【００２８】
【発明の効果】本発明の結晶Ａ−２型体および結晶Ａ−
３型体は、吸湿性が少ないことから保存中に着色するこ
ともなく、また、平均粒子径も小さいので均一な一定量
を含有する製剤を製造する上で有利であるなど、医薬品
として用いる場合の有用性が高い。
３型体は、吸湿性が少ないことから保存中に着色するこ
ともなく、また、平均粒子径も小さいので均一な一定量
を含有する製剤を製造する上で有利であるなど、医薬品
として用いる場合の有用性が高い。
【図１】 結晶Ｍ型体のＸ線回折図を示した図である。
【図２】 結晶Ａ−１型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図３】 結晶Ａ−２型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図４】 結晶Ａ−３型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図５】 結晶Ａ−４型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図６】 結晶Ａ−５型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図７】 結晶Ａ−６型体のＸ線回折図を示した図であ
る。
る。
【図８】各種の結晶体の吸湿性試験の結果を示した図で
ある。
ある。
【図９】各種の結晶体の結晶生成の関係を示した図であ
る。
る。
Claims (12)
- 【請求項１】Ｘ線回折法で測定した特性バンドが、７．
０°、１２．０°および２０．３°に鋭い線輪、２４．
０°に二重線であることを特徴とする１−（４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２
−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の結晶Ａ−
２型体。 - 【請求項２】Ｘ線回折法で測定した特性バンドが、１
０．７°に二重線、１６．５°および２７．８°に鋭い
線輪であることを特徴とする１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラ
ヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の結晶Ａ−３型体。 - 【請求項３】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンをメタノ−ル及び塩化メチレン中で懸濁
させ、該懸濁液をメタノ−ル−塩酸と反応させることに
より、結晶Ｍ型体を得、次いで該結晶Ｍ型体の乾燥によ
り得られる結晶Ａ−１型体をエタノ−ル中、またはエタ
ノ−ル及び塩化メチレン中で加熱還流することを特徴と
する請求項１記載の結晶Ａ−２型体の製造方法。 - 【請求項４】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩水和物をメタノ−ル中、加熱還流
下に懸濁させることにより結晶Ｍ型体を得、次いで該結
晶Ｍ型体の乾燥により得られる結晶Ａ−１型体をエタノ
−ル中、またはエタノ−ル及び塩化メチレン中で加熱還
流することを特徴とする請求項１記載の結晶Ａ−２型体
の製造方法。 - 【請求項５】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩無水物をメタノ−ル中、室温又は
加熱還流下に懸濁させることにより結晶Ｍ型体を得、次
いで該結晶Ｍ型体の乾燥により得られる結晶Ａ−１型体
をエタノ−ル中、またはエタノ−ル及び塩化メチレン中
で加熱還流することを特徴とする請求項１記載の結晶Ａ
−２型体の製造方法。 - 【請求項６】請求項３、４、または５記載の結晶Ｍ型体
を炭素数５〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒
中、加熱還流することを特徴とする請求項２記載の結晶
Ａ−３型体の製造方法。 - 【請求項７】請求項３、４、または５記載の結晶Ａ−１
型体を炭素数５〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性
溶媒中、加熱還流することを特徴とする請求項２記載の
結晶Ａ−３型体の製造方法。 - 【請求項８】請求項１記載の結晶Ａ−２型体を炭素数５
〜７の脂肪族または脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還
流することを特徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体
の製造方法。 - 【請求項９】 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩水和物をトルエン中、共沸脱水す
ることにより得られる結晶Ａ−５型体を炭素数５〜７の
脂肪族または脂環式アルコール性溶媒中、加熱還流する
ことを特徴とする請求項２記載の結品Ａ−３型体の製造
方法。 - 【請求項１０】 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩水和物をアセトン中、加熱還流
することにより得られる結晶Ａ−４型体を炭素数５〜７
の脂肪族または脂環式アルコール性溶媒中、加熱還流す
ることを特徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製
造方法。 - 【請求項１１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンをエタノ−ル及び塩化メチレン中で懸濁
させ、該懸濁液をエタノ−ル塩酸と反応させることによ
り得られる結晶Ａ−６型体を炭素数５〜７の脂肪族また
は脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流することを特徴
とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造方法。 - 【請求項１２】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩水和物を炭素数５〜７の脂肪族ま
たは脂環式アルコ−ル性溶媒中、加熱還流することを特
徴とする請求項２記載の結晶Ａ−３型体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2416153A JP2652272B2 (ja) | 1990-12-31 | 1990-12-31 | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2416153A JP2652272B2 (ja) | 1990-12-31 | 1990-12-31 | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578352A JPH0578352A (ja) | 1993-03-30 |
| JP2652272B2 true JP2652272B2 (ja) | 1997-09-10 |
Family
ID=18524394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2416153A Expired - Fee Related JP2652272B2 (ja) | 1990-12-31 | 1990-12-31 | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2652272B2 (ja) |
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| US5412095A (en) * | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
| ATE187735T1 (de) * | 1993-08-19 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Thermodynamisch stabile kristallform von 4''- deoxy-4''-epi-methylamino avermectin bia/bib benzoesauresalz und verfahren zu seiner herstellung |
| US5504207A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-02 | Abbott Laboratories | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| US5587377A (en) * | 1995-10-24 | 1996-12-24 | Invamed, Inc. | Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof |
| DE19546573A1 (de) * | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Uetikon Chemie Gmbh | Kristallines Polymorph von Terazosin-Hydrochlorid, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| IT1286790B1 (it) * | 1996-11-29 | 1998-07-17 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridrato anidro |
| IT1286789B1 (it) * | 1996-11-29 | 1998-07-17 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridato anidro |
| US6248888B1 (en) | 1997-11-14 | 2001-06-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5180877A (en) * | 1974-12-30 | 1976-07-15 | Pfizer | 22 * 44 * 22 furoiru * piperajin 11iru * 44 amino 6*77 jimetokishikinazorinno seizohoho |
| JPS52105206A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Pfizer | Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride |
-
1990
- 1990-12-31 JP JP2416153A patent/JP2652272B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5180877A (en) * | 1974-12-30 | 1976-07-15 | Pfizer | 22 * 44 * 22 furoiru * piperajin 11iru * 44 amino 6*77 jimetokishikinazorinno seizohoho |
| JPS52105206A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Pfizer | Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578352A (ja) | 1993-03-30 |
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