JP2001503783A - ２―イミノ―５―フェニル―４―オキサゾリジノンおよびそれの中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ペモリン（２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン）およびそれの中間体の製造に関するものであり、該方法では、含シアナミド化合物をナトリウムアルコキシド溶液中で反応させて反応混合物を得る。次に反応混合物をマンデル酸アルキル−溶媒溶液に加える。次に、得られた反応混合物のｐＨを６．０以下の酸性として、ペモリン生成物を沈殿させる。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノンおよび それの中間体の製造方法 発明の属する技術分野 本発明は、ペモリンおよびそれの中間体の新規な製造方法に関する。発明の背景 β−フェニルエチルアミン類およびそれの誘導体から誘導される刺激性アミン は、効果的な中枢神経系刺激剤である。それらの化合物は、中枢神経刺激効果を 有するだけでなく、動脈血圧を上昇させることができ、しかも食欲減退剤として も作用することができる。しかしながら、それらは連続使用により習慣性になり 得るものである。さらに、それらの刺激剤を投与することで耐性が生じ、それに よって、同じ効果を得るためには、徐々に用量を増加する必要が生じる場合があ る。 刺激性アミンは、そのような刺激性アミンへの習慣性が生じる可能性のある過 素張患者および精神的に不安定な患者には禁忌である場合がある。 ペモリンとしても知られる化合物２−イミノ−５−フェニル―４−オキサゾリ ジノンは、中枢神経刺激効果を有するとともに、刺激性アミン類が通常生じる不 快な副作用が実質的にない。例えばペモリンは、陶酔効果は生じない。 ペモリン化合物は、シュミット（Schmidt）らの米国特許２８９２７５３号に 記載の方法に従って、沸騰アルコール溶液中、マンデル酸エチルエステルとグア ニジンとを反応させてペモリン沈殿物を生成することで得られる。しかしながら 、その反応でグアニジンを使用すると、最終生成物への不純物混入などの欠点が ある。 そこで現在もなお、高収率・高純度でペモリンを製造するより効果的な合成経 路が必要とされている。発明の概要 本発明は、ペモリンおよびそれの塩の新規な製造方法ならびにペモリンの製造 に使用される中間体を提供するものである。マンデル酸アルキルと含シアナミド 化合物を溶媒に溶かして、反応混合物を形成する。その反応混合物にナトリウム アルコキシド溶液を加え、次に反応混合物を酸性とする。発明の詳細な説明 図１は、本発明の方法によって製造された２−イミノ−５−フェニル−４−オ キサゾリジノンの¹Ｈ ＮＭＲスペクトルである。発明の詳細な説明 本発明は、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン（ペモリン）の 製造方法とペモリンの中間体の製造方法を提供するものである。 本発明の１実施態様では、ナトリウムアルコキシド溶液中で含シアナミド化合 物を反応させて反応混合物を形成する。次に、反応混合物をマンデル酸アルキル ／溶媒溶液に加える。得られた反応混合物をｐＨ６．０以下の酸性として、ペモ リン生成物を沈殿させる。 本発明の別の実施態様では、シアナミドの入った反応フラスコに溶媒を加える 。次に、反応フラスコにマンデル酸アルキルを加える。次に、反応フラスコにナ トリウムアルコキシド溶液を加えて、反応混合物を形成する。反応混合物を冷却 し、反応混合物を徐々に酸性とする。反応混合物をｐＨ６．０以下の酸性とする 。反応混合物を酸性とすることで、ペモリン／塩混合 物が沈殿する。適宜に、沈殿物を蒸留水で洗浄して、塩を除去しても良い。 本発明のさらに別の実施態様では、含シアナミド化合物をナトリウムアルコキ シド溶液に加える。その混合物にマンデル酸アルキルを加え、混合物を加熱還流 し、冷却し、徐々にｐＨ６．０以下の酸性とする。より好ましくは、混合物はｐ Ｈ４．０以下の酸性とする。 本発明の方法での使用に好適なマンデル酸アルキル化合物には、マンデル酸メ チルおよびマンデル酸エチルなどかあるが、これらに限定されるものではない。 好ましいマンデル酸アルキルは、マンデル酸メチルである。 本発明の方法での使用に好適な含シアナミド化合物には、シアナミドおよびジ シアナミドなどかあるが、それらに限定されるものではない。 マンデル酸アルキルおよび含シアナミド化合物を溶解させるのに好適な溶媒に は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびヘキサノ ールなどのアルカノールがあるが、それらに限定されるものではない。好ましい アルカノール溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールで ある。 本発明に好適なナトリウムアルコキシドには、ナトリウムメトキシドおよびナ トリウムエトキシドなどがあるが、それらに限定されるものではない。好ましい ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシドである。それらのアルコキシ ドの溶液および粉末は市販されている。別法として、金属ナトリウムをメタノー ルなどの溶媒に加え、還流温度で加熱することができる。実施例１ 反応フラスコにメタノール（２００ｍＬ）を加えることで、ナトリウムメトキ シドを得た。反応フラスコに磁気攪拌子、制御装置に接続された熱電対および頂 部にＮ₂導入管がある還流冷却管を取り付けた。メタノールに金属ナトリウム（ １５．１ｇ、０．６ｍｏｌ）（Aldrich Chemical Co.,Inc.,Milwaukee,WI)を加 えたところ、発熱反応によって急速に昇温して還流するようになった（６７℃） 。反応混合物を約２０分間加熱還流し、約７５ｍＬのメタノールを留去した。 反応混合物を氷浴で＜１０℃まで冷却した。反応混合物にシアナミド（２５． ４ｇ、０．６ｍｏｌ）（SKW Chemicals,Inc.,Marietta，GA）を加え、メタノー ル１８ｍＬを加えた。反応混 合物を＜１０℃で１２０分間攪拌した。 オーバーヘッド攪拌機および頂部にＮ₂導入管がある還流冷却管を取り付けた １０００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、マンデル酸メチル（９９．７ｇ、０．６ｍｏ ｌ）（Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，WI.）をメタノール１００ｍＬ に溶かすことで、マンデル酸メチル溶液を調製した。 シアナミド／ナトリウムメトキシド反応混合物を、１分間かけてマンデル酸メ チル溶液に加えた。元の反応フラスコ中に残っているシアナミド／ナトリウムメ トキシド反応混合物をメタノール４７ｍＬで洗浄し、上記の合わせたシアナミド ／ナトリウムメトキシド／マンデル酸メチル混合物に加えた。合わせたシアナミ ド／ナトリウムメトキシド／マンデル酸メチル混合物を６６℃の還流温度で２時 間加熱し、次に室温で終夜攪拌した。 反応混合物を氷浴で＜１０℃まで冷却した。濃塩酸（ＨＣｌ）約６０ｇ（０． ６ｍｏｌ）を２時間かけて加えてｐＨを約６．０に調節し、ペモリン／塩化物ス ラリーを沈殿させた。酸の添加中、反応が発熱性であることから、反応混合物の 温度は１２℃より低く保った。反応混合物を＜１２℃でさらに２時間攪拌した。 ペモリン／塩化物スラリーを回収し、必要に応じて追加の メタノールを加えて、フラスコからペモリン／塩化物を取り出した。ペモリン／ 塩化物スラリーを３０分間風乾し、湿ケーキを秤量した（２４０ｇ）。水３００ ｍＬの入ったフラスコに湿ケーキを加え、３０分間攪拌し、ブフナー漏斗で回収 した。湿ケーキを水１５０ｍＬで洗浄し、フィルター上で終夜乾燥させた。 湿ケーキをメタノールで洗浄し、濾紙上で２時間乾燥させた。湿ケーキ（１４ ９ｇ）を回収し、真空乾燥機中７５〜８０℃で終夜乾燥した。 真空乾燥機で乾燥させた後、乾燥ケーキを秤量したら９０．３ｇであった。乾 燥ケーキのＨＰＬＣ分析から、それが純度９９．８％であって、０．１３面積％ でマンデル酸を含んでいることがわかった。実施例２ オーバーヘッド攪拌機、頂部にＮ₂導入管のある還流冷却管、滴下漏斗および 熱電対を取り付けた２リットルのジャケット付き三頸丸底反応フラスコに、シア ナミド４１ｇ（０．９７５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に、ラセミ体のマ ンデル酸メチル１６２ｇ（０．９７５ｍｏｌ）と次にメタノール洗液 １０ｍＬを加えた。反応混合物を０℃〜５℃で攪拌して、固体を全て溶解させた 。反応混合物に、反応温度を＜６℃に維持しながら、滴下漏斗から２５％ナトリ ウムメトキシドのメタノール溶液２１６ｇ（含有ナトリウムメトキシド量は５４ ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を 加えるのに２５分間を要した。窒素パージを維持しながら、反応混合物を０℃± ５℃で終夜攪拌した。 濃塩酸（８２ｍＬ）を反応混合物に加えて、ｐＨを約３．０とした。反応混合 物を１時間攪拌し、温度を０〜５℃に維持した。蒸留水（２４０ｍＬ）を加え、 反応混合物を約０℃の温度でさらに９０分間攪拌した。 反応混合物固体を減圧濾過によって回収し、水（約５．５リットル）で洗浄し て塩を除去した。固体をメタノール２００ｍＬで洗浄し、終夜風乾した。次に、 固体を１０５℃で４時間真空乾燥することで、ペモリン１４６．２ｇを得た。収 率は８５％であった。実施例３ オーバーヘッド攪拌機、頂部にＮ₂導入管のある還流冷却管、滴下漏斗および 熱電対を取り付けた１リットルのジャケット付 き四頸丸底反応フラスコに、メタノール（１９５ｍＬ）を加えた。金属ナトリウ ム（１２．２ｇ）をゆっくり加えてナトリウムメトキシド溶液を形成し、溶液を 冷却して約１４℃とした。そのナトリウムメトキシド溶液にシアナミド（２１． ０５ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。 攪拌しながら、反応混合物にラセミ体のマンデル酸メチル（８３．１ｇ）０． ５００ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で６０分間加熱した。反応混合 物を冷却して約１４℃とし、蒸留水１５０ｍＬを加えた。反応混合物を冷却して 約８℃とし、濃塩酸（４９ｍＬ）を加えて、ｐＨを２．０とした。濃塩酸の添加 は３０分間かけて行った。反応混合物を約１０℃で６０分間攪拌した。生成固体 を減圧濾過によって回収し、冷蒸留水約４リットルで洗浄した。固体を冷メタノ ール１５０ｍＬで洗浄し、終夜風乾した。固体を１０５℃で４時間、乾燥機にて 乾燥した。乾燥ペモリン固体の正味重量は７５．１７ｇ（収率８５％）であった 。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノンの中間体の製造方法に おいて、 （ａ）含シアナミド化合物をナトリウムアルコキシド溶液に加えて反応混合物 を形成する段階；および （ｂ）該反応混合物をマンデル酸アルキル溶液に加える段階を有することを特 徴とする製造方法。 ２． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルおよびマンデル酸エチルから 選択される請求項１に記載の方法。 ３． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルである請求項１に記載の方法 。 ４． 前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール およびヘキサノールから選択される請求項１に記載の方法。 ５． 前記溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択さ れる請求項１に記載の方法。 ６． 前記ナトリウムアルコキシド溶液がナトリウムメトキシドおよびナトリウ ムエトキシドから選択される請求項１に記載 の方法。 ７． 前記マンデル酸アルキル溶液を前記反応混合物に加える請求項１に記載の 方法。 ８． ２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノンの中間体の製造方法に おいて、 （ａ）マンデル酸アルキルと含シアナミド化合物を溶媒に溶かして反応混合物 を形成する段階；および （ｂ）ナトリウムアルコキシド溶液を加える段階 を有することを特徴とする製造方法。 ９． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルおよびマンデル酸エチルから 選択される請求項８に記載の方法。 １０． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルである請求項８に記載の方 法。 １１． 前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー ルおよびヘキサノールから選択される請求項８に記載の方法。 １２． 前記溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択 される請求項８に記載の方法。 １３． 前記ナトリウムアルコキシド溶液がナトリウムメトキ シドおよびナトリウムエトキシドから選択される請求項８に記載の方法。 １４． ２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノンの製造方法において 、 （ａ）マンデル酸アルキルと含シアナミド化合物を溶媒に溶かして反応混合物 を形成する段階； （ｂ）ナトリウムアルコキシド溶液を加える段階；ならびに （ｃ）該反応混合物を酸性とする段階 を有することを特徴とする製造方法。 １５． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルおよびマンデル酸エチルか ら選択される請求項１４に記載の方法。 １６． 前記マンデル酸アルキルがマンデル酸メチルである請求項１４に記載の 方法。 １７． 前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー ルおよびヘキサノールから選択される請求項１４に記載の方法。 １８． 前記溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択 される請求項１４に記載の方法。 １９． 前記反応混合物の前記酸性化により、ｐＨを約６．０ 以下とする請求項１４に記載の方法。 ２０． 前記反応混合物の前記酸性化により、ｐＨを約４．０以下とする請求項 １４に記載の方法。 ２１． 前記ナトリウムアルコキシド溶液がナトリウムメトキシドおよびナトリ ウムエトキシドから選択される請求項１４に記載の方法。