JP4143740B2 - 置換ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
[式中、YおよびRは、下に定義するとおりである]の置換ピリミジン誘導体を製造する新規な方法に関する。この化合物は、非常に広い用途の広がりをもっている。たとえば、医薬として、または農薬として活性な成分を製造するための中間体である。
トリス−ホルムアミノメタンのCH酸性カルボキサミドとの反応により、一般式Iの化合物を取得する方法が知られている(Brederbeck et al., Chem. Ber. 1965,98, 3883-3887)。その反応の例を挙げれば、トリス−ホルムアミノメタンとマロン酸エチルエステルアミドとの反応は、11%の収率で、対応するエチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピリミジン)を与える。
トリアジンと、たとえばジエチルマロネートとの反応も知られていて、42%の収率で、エチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレートが得られる(Huffmann et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 551-558)。
これらの合成法は、まず収率が比較的低いこと、つぎに出発物質として入手が容易でなく、相対的に高価な化合物を使用すること、という不利益があって、それゆえ不経済である。
従って本発明の目的は、一般式Iの化合物を取得する新規で経済的な方法であって、上述の不利益をもたない方法を開発することにある。
この目的は、請求項1または5の方法によって達成される。
一般式Iにおいて、Yは酸素原子またはイオウ原子を表す。Rは、シアノまたは下記の基であって、
式中、R2は、場合によっては置換されている、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである。
アルキルの語は、C1-6アルキル、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびその異性体またはヘキシルおよびその異性体であって、好ましくはC1-4アルキルである。このアルキルの定義は、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノのアルキル基を包含する。これに加えて、上記の基は、たとえばアルキル、アルコキシ、アミノまたはハロゲンで、モノ−またはポリ−置換されていてもよい。ハロゲンは、通常の意味に従い、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、塩素または臭素が好ましい。
本発明の製造方法の出発物質は、請求の範囲第1項の態様に従えば、下記の一般式の[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムハライドである。
[式中、Xはハロゲン原子である]この化合物は、その塩化物の形態が、「ゴールド試薬」として知られている。ゴールド試薬は、既知の手法に従い、シアヌール酸クロライドをN,N−ジメチルホルムアミドと、H. Gold, Angew. Chem. 1960, 72, 956-959に記載のように反応させることによって製造することができる。
別法として、請求の範囲第5項に記載のように、ゴールド試薬またはそのほかの一般式IIのハライドをその場で生成させ、単離することなく、そのまま続く工程で使用することができる。
好ましい一般式IIの[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムハライドは、ゴールド試薬であるか、または[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムクロライドである。
本発明の、一般式IIの化合物との反応は、下記の一般式IIIの化合物を用いて実施する。
[式中、YおよびRは、上記した意味を有する]
一般式IIIの適切な化合物は、Yが酸素であって、Rが
である、置換されたアセトアミド類である。
従って、とくに好適なのは、マロンアミドまたはマロン酸のC1-6アルキルエステルモノアミド、とりわけマロン酸C1-4アルキルエステルモノアミドを使用する態様である。
そのほかの一般式IIIの適切な化合物は、シアノアセトアミドおよび2−シアノチオアセトアミドであって、それぞれRがシアノ、Yが酸素またはイオウである化合物である。
ゴールド試薬またはその他の一般式IIのハライドは、通常、化学量論的な量で使用することができるが、一般式IIIの化合物に対してわずかに過剰な量を使用することが好ましい。
反応は塩基の存在下に進行する。常用のアルカリ金属アルコキシド、たとえばNaまたはKの、メトキシド、エトキシドまたはtert−ブトキシドを使用することが好ましい。
反応は、有機溶媒、たとえばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールの存在下に、好都合に起こる。
反応温度は、通常、20℃から100℃の間で選択する。還流温度で反応を実施することが好ましい。
1時間ないし20時間の反応時間の後、反応の結果生じた一般式Iのピリミジンは、反応混合物から簡単な方法で、通常は濾過によって、分離することができる。生成した一般式IのピリミジンにおいてRがエステル官能基である場合、酸またはアルカリ処理を行なって、対応するピリミジンカルボン酸を、簡単に得ることができる。本発明の方法は、一般式Iの置換されたピリミジン誘導体を、80%を超える良好な収率で得ることを可能にする。
実施例
実施例1
[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムクロライド(ゴールド試薬)の製造方法
シアヌール酸クロライド(46.67g,0.252mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(121.33g,1.66mol)と、250mlのtert−ブチルメチルエステル中で、30ないし40分間にわたって加熱した。発熱反応が起こって、CO2ガスが1ないし2時間にわたって放出された。反応混合物を、一夜沸騰させた。反応混合物を冷却したのち、窒素ガス雰囲気下の急速濾過により表題化合物を単離し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。デシケータ中で乾燥して、表題化合物を収量112.15g(90.7%)で、淡黄色の固体として得た。
融点:103℃
実施例2a
メチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレートの製造方法
メチルオギザレート(0.2当量)およびマロノモノアミドモノメチルエステル(58.55g,0.50mol)を、はじめに装入してあったナトリウムメトキシド(279.4g,1.5mol,メタノール中29%)に加えた。これに、350mlのジメトキシエタンを添加した。ついでこれに、実施例1で用意した固体のゴールド試薬(89.35g,0.55mol)を、スパチュラを用いて添加した。懸濁液を、室温で18時間攪拌した。黄色い懸濁液を、氷で冷やした塩酸(HClにして2当量)水溶液上に注いだ。pH9−10における濾過に続いて、表題化合物の湿ったナトリウム塩をHCl飽和メタノール中にとり、15分間攪拌したのち、濾過分離して乾燥した。
表題化合物の、塩酸塩の形態での収量は52.3g(55%)であった。
実施例2b
4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸の製造方法
実施例2aで得た、湿ったメチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレートのナトリウム塩を、水/テトラヒドロフラン=1:1の液に取り、1.0当量のLiOH・H2Oを添加した。エステルを、0℃において3.5時間、そして室温で2時間、加水分解し、大部分のテトラヒドロフランを蒸発させた。0℃において、HCl水溶液を使用して、pHを3に調整した。約45分間ののち、0℃において、表題化合物を濾過分離した。乾燥して、目的とする酸を、収量3.55g(78%)で得た。
実施例3
4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミドの製造方法
室温において、マロノジアミド(10.75g,0.10mol)を、ナトリウムメトキシド溶液(55.88g,0.30mol,29%メタノール溶液)に加え、混合物をテトラヒドロフランで希釈した。室温において、実施例1で製造したゴールド試薬(18.0g,0.11mol)をこれに加え、24時間にわたってアルゴンガスを通過させて、発生したジメチルアミンを追い出した。ついで、HCl水溶液を使用して、pHを7.4に調整した。大部分のテトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。その結果生成した懸濁液を、HCl水溶液を使用してそのpHを5.5に調整したのち、還流温度に加熱した。その後、水を添加して、全体を溶液にした。この溶液に活性炭を添加して、混合物を還流下にさらに15分間攪拌した。ゆっくりと室温まで冷却したところ、淡黄色の結晶が沈殿した。これを濾過により分離し、減圧下に40℃で乾燥して、表題化合物を、収量5.58g(80%)で得た。
実施例4
5−シアノピリミジノールの製造方法
シアノアセトアミド(8.58g,0.10mol)を、初めに装入したおいたナトリウムメトキシド(54.02g,0.30mol,29%メタノール溶液)に加え、150mlのジメトキシエタンを加えた。これに、スパチュラを用いて、実施例1と同様に、固体のゴールド試薬(18.08g,0.11mol)を加えた。懸濁液を一夜、室温で攪拌した。黄色の懸濁液を、氷で冷却したHCl水溶液(HClにして2当量)上に注いで、pHを5.5に調整した。有機溶媒を蒸発させて除去したところ、水性層から沈殿が生じた。これを水中にダイジェスチョンし、つづいて濾過して、表題化合物を、黄色い固体として、収量9.14g(75%)で得た。
実施例5
5−シアノ−4−ピリミジンチオールの製造方法
室温において、2−シアノチオアセトアミド(4.5g,0.045mol)を、はじめに装入しておいたナトリウムメトキシド(24.3g,0.135mol,29%メタノール溶液)に加えた。これに、100mlのジメトキシエタンを添加した。そこへ実施例1で製造したゴールド試薬(8.1g,0.050mol)を加え、反応混合物を室温で約5時間攪拌した。ついで混合物を短時間加熱して50℃にし、室温に一夜静置した。ジメトキシエタンをロータリーエバポレーターで除去し、20mlの水を加えてから、反応混合物を氷浴中で冷却した。2N濃度のHCl溶液30mlを使用して、pHを5.5に調整した。あらためて冷却し、析出した固体を濾過分離し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥キャビネット中で40℃で乾燥した。表題化合物を、オレンジ色の固体として、収量5.57g(90.4%)で得た。
Claims (10)
- 下記の一般式の置換ピリミジン誘導体を製造する方法であって、
[式中、Yは酸素原子またはイオウ原子であり、Rはシアノまたは下記の基
(R2は、置換されていないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノおよび/またはハロゲンで置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである)である]下記の一般式の[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムハライドを、
[式中、Xはハロゲン原子である]下記の一般式の化合物と、
[式中、YおよびRは、前記した意味を有する]塩基の存在下に反応させることを特徴とする製造方法。 - 一般式IIの化合物が[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムクロライドであることを特徴とする請求の範囲第1項の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求の範囲第1項または第2項の製造方法。
- 反応を溶媒の存在下に、20℃から100℃の間の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかの製造方法。
- 下記の一般式の置換ピリミジン誘導体を製造する方法であって、
[式中、Yは酸素原子またはイオウ原子であり、Rはシアノまたは下記の基
(R2は、置換されていないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノおよび/またはハロゲンで置換されているアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたはベンジルである)である]第一工程において、シアヌール酸ハライドを、N,N−ジメチルホルムアミドを使用して、下記の一般式の[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムハライドに転化し、
[式中、Xはハロゲン原子である]ついで、第二工程において、この生成物を、下記の一般式の化合物と、
[式中、YおよびRは、前記した意味を有する]塩基の存在下に反応させることを特徴とする製造方法。 - 一般式IIの化合物が[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムクロライドであることを特徴とする請求の範囲第5項の製造方法。
- 第一工程の反応を、シアヌール酸クロライドを使用して実施することを特徴とする請求の範囲第5項の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求の範囲第5項ないし第7項のいずれかの製造方法。
- 第二工程の反応を、溶媒の存在下に、20℃から100℃の間の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第5項ないし第8項のいずれかの製造方法。
- 第一工程で生成する[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムハライドを単離しないことを特徴とする請求の範囲第5項ないし第9項のいずれかの製造方法。
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