CN111333664A - 生物素交联剂、应用及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型的生物素交联剂、应用及其制备方法,所述生物素交联剂为6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐,所述制备方法包括如下步骤:步骤S1,使生物素与N‑羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应,生成生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯;步骤S2,使所述生物素‑N‑琥珀酰亚胺基酯与6‑氨基己酸反应生成生物素氨基己酸;步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N‑羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应,生成6‑(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。根据本发明实施例的生物素交联剂的制备方法,合成路线简单、反应条件温和、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产;该生物素交联剂是一种水溶性的生物素交联剂,可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域,具体涉及一种生物素交联剂、应用及其制备方法。
背景技术
生物素(Biotin)是存在于生物体中的生物活性小分子,是一种水溶性维生素,是人体和动物新陈代谢中不可缺少的物质。肿瘤细胞会过度表达生物素受体,需要大量的生物素供给才能满足其生长需求,因此将生物素连接到载体或药物上可以实现对肿瘤的靶向治疗。
近来,生物素衍生物成为人们研究的热点之一,其衍生物有生物素-肿瘤药物、生物素-蛋白、生物素-亲和素标记物等,该类化合物在肿瘤靶向治疗与诊断、基因治疗、化学蛋白质组学与药物靶点的发现等领域有着广泛的应用。
生物素衍生物引起众多学者的广泛关注,其原因主要有两个方面:一方面可用于肿瘤治疗,以期提高肿瘤药物的靶向性;另一方面,可用于肿瘤药物靶点的发现。此外,生物素衍生物在多药耐药性方面的研究也有重要的应用。
因此,生物素-药物衍生物的设计、制备及应用成为药物靶向性修饰的一个重要研究方向。
发明内容
有鉴于此,本发明目的在于提供一种新型的生物素交联剂,其具有水溶性,能够应用于肿瘤靶向治疗用药物。
本发明的目的还在于提供该生物素交联剂的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
根据本发明的一方面,提供一种生物素交联剂,所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
进一步地,所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐的结构式如下述式(1)所示:
根据本发明的另一方面,提供一种将上述生物素交联剂在肿瘤靶向治疗用药物修饰中的应用。
根据本发明的又一方面,提供一种生物素交联剂的制备方法,所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐,所述制备方法包括如下步骤:
步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应,生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯;
步骤S2,使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸;
步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应,生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
进一步地,所述步骤S1中,使所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应,所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
进一步地,所述步骤S2中,在反应结束后,对于所述生物素氨基己酸进行纯化。
进一步地,所述纯化为利用异丙醇或甲醇进行重结晶。
进一步地,所述步骤S3中,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应,所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
需要说明的是,上述第一缩合剂和第二缩合剂彼此独立,也就是说,可以相同也可以不同。
进一步地,还包括如下步骤:
步骤S4,在反应结束后,对所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐进行纯化。
进一步地,所述步骤S1至步骤S3中,使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一:
根据本发明实施例的生物素交联剂的制备方法,该方法具有合成路线简单、反应条件温和、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点;
根据本发明实施例的生物素交联剂,是一种水溶性的生物素交联剂,可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的生物素交联剂,是6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
具体地,其结构式可以如下述式(1)所示:
该生物素交联剂具有水溶性,可以用于肿瘤治疗用药物靶向性修饰。
作为其制备方法,例如可以包括如下步骤:
步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应,生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯。
其中,所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺可以在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应,所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
更具体地,例如:在生物素的N,N-二甲基甲酰胺溶液中,加入DCC(或DCC的N,N-二甲基甲酰胺溶液),并接着加入N-羟基琥珀酰亚胺,温度升至40-60℃进行反应,液相监控反应结束。待反应结束后,进行抽滤,其中的滤液通过旋转蒸发仪去除掉溶剂(即N,N-二甲基甲酰胺),得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯。
步骤S2,使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸。
更具体地,例如:将氨基己酸溶于1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L的N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加结束后,使其在室温下发生反应,生成生物素氨基己酸。
进一步地,在反应结束后,对于所述生物素氨基己酸进行纯化。
例如:在室温过夜反应后,通过TLC监控显示原料反应结束。此后通过调节体系的PH值<5,使得大量固体析出,接着进行抽滤,滤饼为所得到的生物素氨基己酸粗品。对该生物素氨基己酸粗品,直接用异丙醇或甲醇进行重结晶,可以使其纯化。
步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应,生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
其中,可以使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应,所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
具体地,例如:将生物素氨基己酸加热溶于N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入DCC、N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温下进行反应,生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
步骤S4,在反应结束后,对所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐进行纯化。
具体地,例如:将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加入异丙醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼部分即为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。滤饼还可以进一步进行异丙醇回流打浆、洗涤、抽滤、干燥等。
下面,通过具体实施例进一步详细描述本发明。
实施例1:
2L三口烧瓶中,加入50g生物素和1L N,N-二甲基甲酰胺,搅拌十分钟后,室温(25℃)下,向其中加入55.2g DCC溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液,接着加入28.1g N-羟基琥珀酰亚胺,升温至45℃左右反应12h,液相监控反应结束。停止反应,抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯65.1g,此步骤摩尔收率93.1%。
5L三口烧瓶中,强磁力搅拌,26.2g氨基己酸溶于800ml 1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加65.1g生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加过程中,有白色浑浊析出,室温过夜反应,TLC监控显示原料反应完。用1mol/l的稀盐酸1L调体系PH<5,期间有大量固体析出,抽滤,滤饼用0.1mol/l的稀盐酸洗涤两遍,再用少量异丙醇洗涤。
得到的生物素氨基己酸粗品不烘干,直接用2L异丙醇重结晶,降温至10℃,抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,真空干燥,得白色固体粉末生物素氨基己酸56.7g,此步骤摩尔收率83.2%。
5L三口烧瓶中,磁力搅拌,56.7g生物素氨基己酸加热溶于2L的N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入63.2g DCC,31.5g N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温反应半小时后,缓慢升温至40-45℃反应,期间体系变澄清。维持40-45℃反应24小时左右,液相监控反应结束。
将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加2L异丙醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼继续用2L异丙醇回流打浆一遍,抽滤,滤饼真空干燥,得70.5g产品,此步骤摩尔收率79.8%。
对反应产物进行核磁共振表征,数据如下:
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.2-1.5(m,10H,CH2),δ1.6(m,2H,CH2),δ2.0(m,2H,CH2),δ2.5(m,1H,CH),δ2.6-3.1(m,8H,CH2),δ3.9(m,1H,CH),δ4.1(m,1H,CH),δ4.3(m,1H,CH),δ6.3-6.4(m,2H,CHCH),δ7.7(m,1H,CH)
实施例2:
2L三口烧瓶中,加入50g生物素和1L N,N-二甲基甲酰胺,搅拌十分钟后,室温(25℃)下,向其中加入50.6g DIC,接着加入28.1g N-羟基琥珀酰亚胺,升温至45℃左右反应12h,液相监控反应结束。停止反应,抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,固体再加200ml甲醇打浆半小时,得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯63.6g,此步骤摩尔收率90.9%。
5L三口烧瓶中,强磁力搅拌,25.6g氨基己酸溶于800ml 1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加63.6g生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加过程中,有白色浑浊析出,室温过夜反应,TLC监控显示原料反应完。用1mol/l的稀盐酸1L调体系PH<5,期间有大量固体析出,抽滤,滤饼用0.1mol/l的稀盐酸洗涤两遍,再用少量异丙醇洗涤。
得到的生物素氨基己酸粗品不烘干,直接用2L异丙醇重结晶,降温至10℃,抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,真空干燥,得白色固体粉末生物素氨基己酸52.2g,此步骤摩尔收率78.4%。
5L三口烧瓶中,磁力搅拌,52.2g生物素氨基己酸加热溶于2L的N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入63.2g DCC,29.0g N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温反应半小时后,缓慢升温至40-45℃反应,期间体系变澄清。维持40-45℃反应24小时左右,液相监控反应结束。
将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加2L异丙醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼继续用2L异丙醇回流打浆一遍,抽滤,滤饼真空干燥,得62.1g产品,此步骤摩尔收率75.6%。
对反应产物进行核磁共振表征,数据如下:
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.2-1.5(m,10H,CH2),δ1.6(m,2H,CH2),δ2.0(m,2H,CH2),δ2.5(m,1H,CH),δ2.6-3.1(m,8H,CH2),δ3.9(m,1H,CH),δ4.1(m,1H,CH),δ4.3(m,1H,CH),δ6.3-6.4(m,2H,CHCH),δ7.7(m,1H,CH)
实施例3:
2L三口烧瓶中,加入50g生物素和1L N,N-二甲基甲酰胺,搅拌十分钟后,室温(25℃)下,向其中加入50.6g DIC,接着加入28.1g N-羟基琥珀酰亚胺,升温至45℃左右反应12h,液相监控反应结束。停止反应,抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,固体再加200ml甲醇打浆半小时,得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯63.6g,此步骤摩尔收率90.9%。
5L三口烧瓶中,强磁力搅拌,25.6g氨基己酸溶于800ml 1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加63.6g生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加过程中,有白色浑浊析出,室温过夜反应,TLC监控显示原料反应完。用1mol/l的稀盐酸1L调体系PH<5,期间有大量固体析出,抽滤,滤饼用0.1mol/l的稀盐酸洗涤两遍,再用少量异丙醇洗涤。
得到的生物素氨基己酸粗品不烘干,直接用2L异丙醇重结晶,降温至10℃,抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,真空干燥,得白色固体粉末生物素氨基己酸52.2g,此步骤摩尔收率78.4%。
5L三口烧瓶中,磁力搅拌,52.2g生物素氨基己酸加热溶于2L的N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入46.4g DIC,29.0g N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温反应半小时后,缓慢升温至40-45℃反应,期间体系变澄清。维持40-45℃反应24小时左右,液相监控反应结束。
将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加2L异丙醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼继续用2L异丙醇回流打浆一遍,抽滤,滤饼真空干燥,得60.2g产品,此步骤摩尔收率75.1%。
对反应产物进行核磁共振表征,数据如下:
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.2-1.5(m,10H,CH2),δ1.6(m,2H,CH2),δ2.0(m,2H,CH2),δ2.5(m,1H,CH),δ2.6-3.1(m,8H,CH2),δ3.9(m,1H,CH),δ4.1(m,1H,CH),δ4.3(m,1H,CH),δ6.3-6.4(m,2H,CHCH),δ7.7(m,1H,CH)
实施例4:
2L三口烧瓶中,加入50g生物素和1L N,N-二甲基甲酰胺,搅拌十分钟后,室温(25℃)下,向其中加入50.6g DIC,接着加入28.1g N-羟基琥珀酰亚胺,升温至45℃左右反应12h,液相监控反应结束。停止反应,抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,固体再加200ml甲醇打浆半小时,得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯63.6g,此步骤摩尔收率90.9%。
5L三口烧瓶中,强磁力搅拌,25.6g氨基己酸溶于800ml 1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加63.6g生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加过程中,有白色浑浊析出,室温过夜反应,TLC监控显示原料反应完。用1mol/l的稀盐酸1L调体系PH<5,期间有大量固体析出,抽滤,滤饼用0.1mol/l的稀盐酸洗涤两遍,再用少量异丙醇洗涤。
得到的生物素氨基己酸粗品不烘干,直接用2L异丙醇重结晶,降温至10℃,抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,真空干燥,得白色固体粉末生物素氨基己酸52.2g,此步骤摩尔收率78.4%。
5L三口烧瓶中,磁力搅拌,52.2g生物素氨基己酸加热溶于2L的N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入70.6g EDC·HCl,29.0g N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温反应半小时后,缓慢升温至40-45℃反应,期间体系变澄清。维持40-45℃反应24小时左右,液相监控反应结束。
将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加2L异丙醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼继续用2L异丙醇回流打浆一遍,抽滤,滤饼真空干燥,得55.8g产品,此步骤摩尔收率69.6%。
对反应产物进行核磁共振表征,数据如下:
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.2-1.5(m,10H,CH2),δ1.6(m,2H,CH2),δ2.0(m,2H,CH2),δ2.5(m,1H,CH),δ2.6-3.1(m,8H,CH2),δ3.9(m,1H,CH),δ4.1(m,1H,CH),δ4.3(m,1H,CH),δ6.3-6.4(m,2H,CHCH),δ7.7(m,1H,CH)
实施例5:
2L三口烧瓶中,加入50g生物素和1L N,N-二甲基甲酰胺,搅拌十分钟后,室温(25℃)下,向其中加入50.6g DIC,接着加入28.1g N-羟基琥珀酰亚胺,升温至45℃左右反应12h,液相监控反应结束。停止反应,抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,固体再加200ml甲醇打浆半小时,得到生物素-N-琥珀酰亚胺基酯63.6g,此步骤摩尔收率90.9%。
5L三口烧瓶中,强磁力搅拌,25.6g氨基己酸溶于800ml 1mol/l碳酸氢钠溶液中,控温在15℃左右,向其中滴加63.6g生物素-N-琥珀酰亚胺基酯溶于1L N,N-二甲基甲酰胺的清液,滴加过程中,有白色浑浊析出,室温过夜反应,TLC监控显示原料反应完。用1mol/l的稀盐酸1L调体系PH<5,期间有大量固体析出,抽滤,滤饼用0.1mol/l的稀盐酸洗涤两遍,再用少量异丙醇洗涤。
得到的生物素氨基己酸粗品不烘干,直接用1L甲醇重结晶,降温至10℃,抽滤,滤饼用少量异丙醇洗涤,真空干燥,得白色固体粉末生物素氨基己酸51.0g,此步骤摩尔收率76.6%。
5L三口烧瓶中,磁力搅拌,51.0g生物素氨基己酸加热溶于2L的N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入69.0g EDC·HCl,29.0g N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐,室温反应半小时后,缓慢升温至40-45℃反应,期间体系变澄清。维持40-45℃反应24小时左右,液相监控反应结束。
将体系冷至20℃以下,过滤,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩掉N,N-二甲基甲酰胺,加2L甲醇回流打浆,趁热抽滤,滤饼继续用2L甲醇回流打浆一遍,抽滤,滤饼真空干燥,得52.2g产品,此步骤摩尔收率65.1%。
对反应产物进行核磁共振表征,数据如下:
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.2-1.5(m,10H,CH2),δ1.6(m,2H,CH2),δ2.0(m,2H,CH2),δ2.5(m,1H,CH),δ2.6-3.1(m,8H,CH2),δ3.9(m,1H,CH),δ4.1(m,1H,CH),δ4.3(m,1H,CH),δ6.3-6.4(m,2H,CHCH),δ7.7(m,1H,CH)
以上所述是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种生物素交联剂,其特征在于,所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
3.根据权利要求1或2所述的生物素交联剂在肿瘤靶向治疗用药物修饰中的应用。
4.一种生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述生物素交联剂为6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐,所述制备方法包括如下步骤:
步骤S1,使生物素与N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应,生成生物素-N-琥珀酰亚胺基酯;
步骤S2,使所述生物素-N-琥珀酰亚胺基酯与6-氨基己酸反应生成生物素氨基己酸;
步骤S3,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐发生缩合反应,生成6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐。
5.根据权利要求4所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中,使所述生物素与N-羟基琥珀酰亚胺在第一缩合剂的作用下发生所述缩合反应,所述第一缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
6.根据权利要求4所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,在反应结束后,对于所述生物素氨基己酸进行纯化。
7.根据权利要求6所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述纯化为利用异丙醇或甲醇进行重结晶。
8.根据权利要求4所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中,使所述生物素氨基己酸与N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐在第二缩合剂的作用下发生缩合反应,所述第二缩合剂为DCC、DIC、EDC·HCl或其混合物。
9.根据权利要求4所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,还包括如下步骤:
步骤S4,在反应结束后,对所述6-(生物素酰胺)己酸基琥珀酰亚胺酯磺酸钠盐进行纯化。
10.根据权利要求4至9任一项所述的生物素交联剂的制备方法,其特征在于,所述步骤S1至步骤S3中,使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。
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CN202010226124.7A CN111333664A (zh) | 2020-03-27 | 2020-03-27 | 生物素交联剂、应用及其制备方法 |
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