JPH072741B2 - （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 - Google Patents
（−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法Info
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- JPH072741B2 JPH072741B2 JP29288487A JP29288487A JPH072741B2 JP H072741 B2 JPH072741 B2 JP H072741B2 JP 29288487 A JP29288487 A JP 29288487A JP 29288487 A JP29288487 A JP 29288487A JP H072741 B2 JPH072741 B2 JP H072741B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な（−）−16−ブロモビンカジホルミン
およびその製造方法に関するものである。本発明の新規
な（−）−16−ブロモビンカジホルミンは、脳循環代謝
改善剤として知られる（＋）−11−ブロモビンカミン
〔下記式（II）で示される化合物〕の合成中間体として
極めて有用な化合物である。
およびその製造方法に関するものである。本発明の新規
な（−）−16−ブロモビンカジホルミンは、脳循環代謝
改善剤として知られる（＋）−11−ブロモビンカミン
〔下記式（II）で示される化合物〕の合成中間体として
極めて有用な化合物である。
従来の技術 ビンカジホルミンの臭化物は、ビンカミン型アルカロイ
ド類の合成原料として知られている（特開昭55−33482
号、特開昭55−33483号、特開昭54−163599号、特開昭5
4−9300号）。これらに開示されているのは、いずれも1
5位の位置に臭素が置換したものであり、本発明に開示
されるものとは異なる。
ド類の合成原料として知られている（特開昭55−33482
号、特開昭55−33483号、特開昭54−163599号、特開昭5
4−9300号）。これらに開示されているのは、いずれも1
5位の位置に臭素が置換したものであり、本発明に開示
されるものとは異なる。
発明が解決しようとする問題点 （＋）−11−ブロモビンカミンは脳循環代謝改善作用が
あり（特公昭58−17474号、特公昭61−11952号）、特に
老人性の脳血管損傷および硬化症の治療薬として注目を
集めている。
あり（特公昭58−17474号、特公昭61−11952号）、特に
老人性の脳血管損傷および硬化症の治療薬として注目を
集めている。
（＋）−11−ブロモビンカミンは、キョウチクトウ科の
植物から抽出により得られる（＋）−ビンカミンを臭素
化して得る方法が公知である（特公昭58−17474号、特
開昭59−80681号）。しかし、これらの方法は天然化合
物から複雑な抽出操作を経てさらに数工程を経由して合
成し、かつ臭素化の位置選択性から10−ブロム体が副生
して繁雑な精製工程を必要とする不利益はまぬがれな
い。
植物から抽出により得られる（＋）−ビンカミンを臭素
化して得る方法が公知である（特公昭58−17474号、特
開昭59−80681号）。しかし、これらの方法は天然化合
物から複雑な抽出操作を経てさらに数工程を経由して合
成し、かつ臭素化の位置選択性から10−ブロム体が副生
して繁雑な精製工程を必要とする不利益はまぬがれな
い。
化学的合成により、（＋）−11−ブロモビンカミンを製
造する方法もいくつか提案されている（特公昭58−1747
4号、特公昭61−11952号）。しかし、これらの方法は合
成経路が長く、高価な反応試薬を用いなければならない
などの欠点がある。
造する方法もいくつか提案されている（特公昭58−1747
4号、特公昭61−11952号）。しかし、これらの方法は合
成経路が長く、高価な反応試薬を用いなければならない
などの欠点がある。
本発明は、（＋）−11−ブロモビンカミンの合成中間体
としてきわめて有用な化合物を提供することを目的とす
る。
としてきわめて有用な化合物を提供することを目的とす
る。
問題点を解決するための手段 上記問題点は本発明により解決される。すなわち本発明
は、一般式（Ｉ） で示される（−）−16−ブロモビンカジホルミンおよび
その製造方法に関するものである。
は、一般式（Ｉ） で示される（−）−16−ブロモビンカジホルミンおよび
その製造方法に関するものである。
本発明の（−）−16−ブロモビンカジホルミンは、文献
未記載の新規な化合物である。
未記載の新規な化合物である。
この新規な（−）−16−ブロモビンカジホルミンは本発
明方法によって容易に製造される。すなわち溶媒中にお
いて、（±）−16−ブロモビンカジホルミンに光学活性
な酒石酸を作用させることにより形成される２種のジア
ステレオマー塩を溶解度差を利用して相互に分割するこ
とにより新規な（−）−16−ブロモビンカジホルミンを
製造することができる。
明方法によって容易に製造される。すなわち溶媒中にお
いて、（±）−16−ブロモビンカジホルミンに光学活性
な酒石酸を作用させることにより形成される２種のジア
ステレオマー塩を溶解度差を利用して相互に分割するこ
とにより新規な（−）−16−ブロモビンカジホルミンを
製造することができる。
本発明において出発物質となる（±）−16−ブロモビン
カジホルミンは、本出願人の開示した方法（特願昭61−
198644号、特願昭61−310496号）により容易に製造する
ことができる。すなわち、１−メチル−１−メトキシカ
ルボニル−1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カルボリン
の７位を特異的に臭素化し（特願昭61−310496号）、酸
の存在下５−ブロモペンタナール化合物を反応させる
（特願昭61−198644号）ことにより（±）−16−ブロモ
ビンカジホルミンが得られる。
カジホルミンは、本出願人の開示した方法（特願昭61−
198644号、特願昭61−310496号）により容易に製造する
ことができる。すなわち、１−メチル−１−メトキシカ
ルボニル−1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カルボリン
の７位を特異的に臭素化し（特願昭61−310496号）、酸
の存在下５−ブロモペンタナール化合物を反応させる
（特願昭61−198644号）ことにより（±）−16−ブロモ
ビンカジホルミンが得られる。
本発明方法において光学分割剤として用いられる光学活
性な酒石酸は容易に入手が可能であり、（＋）−ｄ−酒
石酸はとくに安価な光学分割剤として各方面で利用され
ている。また、（＋）−ｄ−酒石酸を使用することによ
り、有用な（−）−16−ブロモビンカジホルミンの難溶
性の塩が析出するため、（−）−16−ブロモビンカジホ
ルミンを得る目的では安価な酒石酸を利用できることか
ら、非常に有利である。
性な酒石酸は容易に入手が可能であり、（＋）−ｄ−酒
石酸はとくに安価な光学分割剤として各方面で利用され
ている。また、（＋）−ｄ−酒石酸を使用することによ
り、有用な（−）−16−ブロモビンカジホルミンの難溶
性の塩が析出するため、（−）−16−ブロモビンカジホ
ルミンを得る目的では安価な酒石酸を利用できることか
ら、非常に有利である。
本発明方法においては、溶媒中に、（±）−16−ブロモ
ビンカジホルミンと光学活性な酒石酸を混合し、加熱溶
解した後、好ましくは（−）−16−ブロモビンカジホル
ミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩または、（＋）−16−ブロ
モビンカジホルミン・（−）− −酒石酸塩の結晶核を
加えた後冷却する。もしくは（±）−16−ブロモビンカ
ジホルミンと光学活性な酒石酸の両者を別々に溶媒に溶
解した後両者を混合し、冷却する。このとき、この溶液
は静置しても撹拌してもよい。
ビンカジホルミンと光学活性な酒石酸を混合し、加熱溶
解した後、好ましくは（−）−16−ブロモビンカジホル
ミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩または、（＋）−16−ブロ
モビンカジホルミン・（−）− −酒石酸塩の結晶核を
加えた後冷却する。もしくは（±）−16−ブロモビンカ
ジホルミンと光学活性な酒石酸の両者を別々に溶媒に溶
解した後両者を混合し、冷却する。このとき、この溶液
は静置しても撹拌してもよい。
このようにして形成されるジアステレオマー塩は溶解性
が異なるため、１種のジアステレオマー塩が優先的に析
出する。このとき、溶媒の種類、量を適宜選択すること
により、（−）−16−ブロモビンカジホルミンの収量、
光学純度をコントロールすることができる。この際用い
られる溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、アセトン等の有機溶媒を単独
あるいは混合して用いることができるが、工業的にはア
セトン、メタール主体の混合溶媒が特に好ましい。使用
する溶媒の量は、溶媒の種類により異なるが、精製する
塩に対して適当な倍量を用いればよく、例えばアセトン
−メタノール（3:1）の混合溶媒を用いる場合は、３〜1
0倍量が好ましい。
が異なるため、１種のジアステレオマー塩が優先的に析
出する。このとき、溶媒の種類、量を適宜選択すること
により、（−）−16−ブロモビンカジホルミンの収量、
光学純度をコントロールすることができる。この際用い
られる溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、アセトン等の有機溶媒を単独
あるいは混合して用いることができるが、工業的にはア
セトン、メタール主体の混合溶媒が特に好ましい。使用
する溶媒の量は、溶媒の種類により異なるが、精製する
塩に対して適当な倍量を用いればよく、例えばアセトン
−メタノール（3:1）の混合溶媒を用いる場合は、３〜1
0倍量が好ましい。
また、難溶性塩を析出させる温度は、溶媒の種類、量に
より、−10〜50℃位の範囲で可能であるが、操作上の簡
便さから室温付近が特に好ましい。（＋）−16−ブロモ
ビンカジホルミンと光学活性な酒石酸の混合モル比も特
に限定されないが、等モル程度ずつ使用するものがもっ
とも効率がよく好ましい。
より、−10〜50℃位の範囲で可能であるが、操作上の簡
便さから室温付近が特に好ましい。（＋）−16−ブロモ
ビンカジホルミンと光学活性な酒石酸の混合モル比も特
に限定されないが、等モル程度ずつ使用するものがもっ
とも効率がよく好ましい。
析出した難溶性塩は濾過等の操作により分離し、必要に
応じこれを再結晶したのち、水溶性の塩基で処理し、遊
離したアミンを有機溶媒で抽出しブロモビンカジホルミ
ンを得る。難溶性塩を分離した液は水溶性の塩基で処理
し、遊離したアミンを有機溶媒で抽出し、次に常圧もし
くは減圧下で有機溶媒を留去して難溶性塩として析出し
たアミンと反対の光学活性アミンを大量に含有するアミ
ンを回収することができる。この回収したアミンを最初
に使用した光学分割剤と反対の光学活性を持つ酒石酸塩
使用すれば同様の操作で最初に得られた光学活性アミン
と反対の光学活性を持つ16−ブロモビンカジホルミンを
高純度で得ることができる。
応じこれを再結晶したのち、水溶性の塩基で処理し、遊
離したアミンを有機溶媒で抽出しブロモビンカジホルミ
ンを得る。難溶性塩を分離した液は水溶性の塩基で処理
し、遊離したアミンを有機溶媒で抽出し、次に常圧もし
くは減圧下で有機溶媒を留去して難溶性塩として析出し
たアミンと反対の光学活性アミンを大量に含有するアミ
ンを回収することができる。この回収したアミンを最初
に使用した光学分割剤と反対の光学活性を持つ酒石酸塩
使用すれば同様の操作で最初に得られた光学活性アミン
と反対の光学活性を持つ16−ブロモビンカジホルミンを
高純度で得ることができる。
本発明の（−）−16−ブロモビンカジホルミンから
（＋）−11−ブロモビンカミンが容易に合成される。す
なわち、（−）−16−ブロモビンカジホルミンを酸化し
て、Ｎ−オキシアスピドスペルミン化合物を得て、次い
で還元、転移することにより脳循環代謝改善剤として有
用な（＋）−11−ブロモビンカミンが得られる。
（＋）−11−ブロモビンカミンが容易に合成される。す
なわち、（−）−16−ブロモビンカジホルミンを酸化し
て、Ｎ−オキシアスピドスペルミン化合物を得て、次い
で還元、転移することにより脳循環代謝改善剤として有
用な（＋）−11−ブロモビンカミンが得られる。
実施例１ （＋）−ｄ−酒石酸43.5g（290ミリモル）をメタノール
150gに加温溶解したところに、（±）−16−ブロモビン
カジホルミン120.0g（288ミリモル）をメタノール300g
に加温溶解して加え、30分間還流下撹拌した。還流中徐
々に結晶が析出してきた。その後、撹拌しながら徐冷
し、室温まで冷却した。析出した結晶固体を濾取し、少
量のメタノールで洗浄した。結晶を減圧下で乾燥したと
ころ、（−）−16−ブロモビンカジホルミン・（＋）−
ｄ−酒石酸塩74.0g（130ミリモル）が得られた。このも
のの融点は196〜201℃であった。得られた（−）−16−
ブロモビンカジホルミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩をメタ
ノール−アセトンで再結晶を繰り返したところ、比旋光
度は▲［α］20 D▼＝−271°（Ｃ＝0.230、メタノー
ル）となり、その後、数回再結晶を繰り返したが、比旋
光度に変化は認められなかった。この塩を10％水酸化ナ
トリウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出
した後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−16−ブ
ロモビンカジホルミンを得た。
150gに加温溶解したところに、（±）−16−ブロモビン
カジホルミン120.0g（288ミリモル）をメタノール300g
に加温溶解して加え、30分間還流下撹拌した。還流中徐
々に結晶が析出してきた。その後、撹拌しながら徐冷
し、室温まで冷却した。析出した結晶固体を濾取し、少
量のメタノールで洗浄した。結晶を減圧下で乾燥したと
ころ、（−）−16−ブロモビンカジホルミン・（＋）−
ｄ−酒石酸塩74.0g（130ミリモル）が得られた。このも
のの融点は196〜201℃であった。得られた（−）−16−
ブロモビンカジホルミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩をメタ
ノール−アセトンで再結晶を繰り返したところ、比旋光
度は▲［α］20 D▼＝−271°（Ｃ＝0.230、メタノー
ル）となり、その後、数回再結晶を繰り返したが、比旋
光度に変化は認められなかった。この塩を10％水酸化ナ
トリウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出
した後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−16−ブ
ロモビンカジホルミンを得た。
このものの物性は以下の通りであった。
・融点:161〜162℃ ・比旋光度（▲［α］20 D▼）：−476° （Ｃ＝0.335、クロロホルム） ・MS（m/z）:419（５）,418（Ｍ＋,24）,416（24）,124
（100） 〔カッコ内の数字は相対強度を表す〕 ・NMR（CDCl3）δ値： 0.59（t,3H）,0.8−3.2（m,15H）， 3.72（s,3H）,6.8−7.1（m,3H）， 8.82（br s,1H） ・IR（KBr）νmax:3352cm-1（Ｎ−Ｈ）1674cm-1（Ｃ＝
Ｏ） 上記の光学分割母液を濃縮して、10％水酸化ナトリウム
水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出し、脱溶
媒して白色結晶性粉末の（＋）−16−ブロモビンカジホ
ルミン64.7g（155ミリモル）を得た。このものの比旋光
度は、▲［α］20 D▼＝＋377°（Ｃ＝0.306,クロロホル
ム）であった。
（100） 〔カッコ内の数字は相対強度を表す〕 ・NMR（CDCl3）δ値： 0.59（t,3H）,0.8−3.2（m,15H）， 3.72（s,3H）,6.8−7.1（m,3H）， 8.82（br s,1H） ・IR（KBr）νmax:3352cm-1（Ｎ−Ｈ）1674cm-1（Ｃ＝
Ｏ） 上記の光学分割母液を濃縮して、10％水酸化ナトリウム
水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出し、脱溶
媒して白色結晶性粉末の（＋）−16−ブロモビンカジホ
ルミン64.7g（155ミリモル）を得た。このものの比旋光
度は、▲［α］20 D▼＝＋377°（Ｃ＝0.306,クロロホル
ム）であった。
実施例２ （＋）−ｄ−酒石酸75.0g（500ミリモル）をメタノール
200gに加温溶解したところに、（±）−16−ブロモビン
カジホルミン208.0g（498ミリモル）をトルエン150gお
よびアセトン500gの混合溶媒に加温溶解して加え、30分
間還流下攪拌した。還流中徐々に結晶が析出してきた。
その後、攪拌しながら徐冷し、−５℃まで冷却した。析
出した結晶固体を濾取し、少量のアセトンで洗浄した。
結晶を減圧下で乾燥したところ、（−）−16−ブロモビ
ンカジホルミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩131.0gが得られ
た。このものの比旋光度は▲［α］20 D▼＝−258.4°
（Ｃ＝0.227、メタノール）であった。この塩を10％水
酸化ナトリウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエン
で抽出した後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−
16−ブロモビンカジホルミン96.0gを得た。このものの
比旋光度は▲［α］20 D▼＝−448°（Ｃ＝0.298,クロロ
ホルム）であった。
200gに加温溶解したところに、（±）−16−ブロモビン
カジホルミン208.0g（498ミリモル）をトルエン150gお
よびアセトン500gの混合溶媒に加温溶解して加え、30分
間還流下攪拌した。還流中徐々に結晶が析出してきた。
その後、攪拌しながら徐冷し、−５℃まで冷却した。析
出した結晶固体を濾取し、少量のアセトンで洗浄した。
結晶を減圧下で乾燥したところ、（−）−16−ブロモビ
ンカジホルミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩131.0gが得られ
た。このものの比旋光度は▲［α］20 D▼＝−258.4°
（Ｃ＝0.227、メタノール）であった。この塩を10％水
酸化ナトリウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエン
で抽出した後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−
16−ブロモビンカジホルミン96.0gを得た。このものの
比旋光度は▲［α］20 D▼＝−448°（Ｃ＝0.298,クロロ
ホルム）であった。
発明の効果 本発明により（＋）−11−ブロモビンカミンの合成中間
体として有用な（−）−16−ブロモビンカジホルミンが
製造できるようになった。
体として有用な（−）−16−ブロモビンカジホルミンが
製造できるようになった。
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） で示される（−）−16−ブロモビンカジホルミン。
- 【請求項２】溶媒中において、（±）−16−ブロモビン
カジホルミンに光学活性な酒石酸を作用させることによ
り形成される２種のジアステレオマー塩を溶解度差を利
用して相互に分割することを特徴とする下記式（Ｉ） で示される（−）−16−ブロモビンカジホルミンの製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29288487A JPH072741B2 (ja) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29288487A JPH072741B2 (ja) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01135786A JPH01135786A (ja) | 1989-05-29 |
| JPH072741B2 true JPH072741B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=17787625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29288487A Expired - Lifetime JPH072741B2 (ja) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072741B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1083779B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-24 | Ibiden Co., Ltd. | Printed circuit board and method of production thereof |
-
1987
- 1987-11-19 JP JP29288487A patent/JPH072741B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01135786A (ja) | 1989-05-29 |
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