JPH01135786A - （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ上の徂Ｊ＃ＩＪＬ野− 本発明は、新規な（−）−１６１ブロモビンカジホルミ
ンおよびその製造方法に関するものである０本発明の新
規な（−）−１６−ブロモビンカジホルミンは、脳循環
代謝改善剤として知られる（＋）−１１−ブロモビンカ
ミン〔下記式（ＩＩ）で示される化合物〕の合成中間体
として極めて有用な化合物である。

ビンカジホルミンの臭化物は、ビンカミン型アルカロイ
ド類の合成原料として知られている（特開昭５５−３３
４８２号、特開昭５５−３３４８３号、特開昭５４−１
６３５９９号、特開昭５４−９３００号）、これらに開
示されているのは、いずれも１５位の位置に臭素が置換
したものであり、本発明に開示されるものとは異なる。

日が　゛しようと　る口頭ｌ （＋）−１１−ブロモビンカミンは脳循環代謝改善作用
があり（特公昭５８−１７４７４号、特公昭６１−１１
９５２号）、特に老人性の脳血管損傷および硬化症の治
療薬として注目を集めている。

（＋）　−１１−ブロモビンカミンは、キョウチクトウ
科の植物から抽出により得られる（＋）−ビンカミンを
臭素化して得る方法が公知である（特公昭５８−１７４
７４号、特開昭５９−８０６８１号）、シかし、これら
の方法は天然化合物から複雑な抽出操作を経てさらに数
工程を経由して合成し、かつ臭素化の位置選択性から１
０−ブロム体が副生じて繁雑な精製工程を必要とする不
利益はまぬがれない。

化学的合成により、（＋）−１１−ブロモビンカミンを
製造する方法もいくつか提案されている（特公昭５８−
１７４７４号、特公昭６１−１１９５２号）。しかし、
これらの方法は合成経路が長く、高価な反応試薬を用い
なければならないなどの欠点がある。

本発明は、（＋）−１１−ブロモビンカミンの合成中間
体としてきわめて有用な化合物を提供することを目的と
する。

」」点玉邂鷹するための手ｌ 上記問題点は本発明により解決される。すなわち本発明
は、一般式（Ｉ） で示される（−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよ
びその製造方法に関するものである。

本発明の（−）−１６−ブロモビンカジホルミンは、文
献未記載の新規な化合物である。

この新規な（−）〜１６−プロモビンカジホルミンは本
発明方法によって容易に製造される。すなわち溶媒中に
おいて、（±）−１６−ブロモビンカジホルミンに光学
活性な酒石酸を作用させることにより形成される２種の
ジアステレオマー塩を溶解度差を利用して相互に分割す
ることにより新規な（−）−１６−ブロモビンカジホル
ミンを製造することができる。

本発明において出発物質となる（±）−１６−ブロモビ
ンカジホルミンは、本出願人の開示した方法（特願昭６
１−１９８６４４号、特願昭６１−３１０４９６号）に
より容易に製造することができる。すなわち、１−メチ
ル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ハイドロ−β−カルボリンの７位を特異的に臭素化しく
特願昭６１−３１０４９６号）、酸の存在下５−ブロモ
ペンタナール化合物を反応させる（特願昭６１−１９８
６４４号）ことにより（±）−１６−ブロモビンカジホ
ルミンが得られる。

本発明方法において光学分割剤として用いられる光学活
性な酒石酸は容易に入手が可能であり、（＋）−ｄ−酒
石酸はとくに安価な光学分割剤として各方面で利用され
ている。また、（＋）　−ｄ−酒石酸を使用することに
より、有用な（−）−１６−ブロモビンカジホルミンの
難溶性の塩が析出するため、（−）−１６−ブロモビン
カジホルミンを得る目的では安価な酒石酸を利用できる
ことから、非常に有利である。

本発明方法においては、溶媒中に、（±）−１６−ブロ
モビンカジホルミンと光学活性な酒石酸を混合し、加熱
溶解した後、好ましくは（−）−１６−ブロモビンカジ
ホルミン・　（＋）−ｄ−酒石酸塩または、（＋）−１
６−ブロモビンカジホルミン・（−）−−酒石酸塩の結
晶核を加えた後冷却する。もしくは（±）−１６−ブロ
モビンカジホルミンと光学活性な酒石酸の両者を別々に
溶媒に溶解した後両者を混合し、冷却する。このとき、
この溶液は静置しても謂拌してもよい。

このようにして形成されるジアステレオマー塩は溶解性
が異なるため、１種のジアステレオマー塩が優先的に析
出する。このとき、溶媒の種類、量を適宜選択すること
により、（−）−１６−ブロモビンカジホルミンの収量
、光学純度をコントロールすることができる。この際用
いられる溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパ
ツール、２−プロパツール、アセトン等の有機溶媒を単
独あるいは混合して用いることができるが、工業的には
アセトン、メタール主体の混合溶媒が特に好ましい。使
用する溶媒の量は、溶媒の種類により異なるが、精製す
る塩に対して適当な倍量を用いればよく、例えばアセト
ン−メタノール（３・１）の混合溶媒を用いる場合は、
３〜１０倍量が好ましい。

また、難溶性塩を析出させる温度は、溶媒の種類、量に
より、−１０〜５０℃位の範囲で可能であるが、操作上
の簡−便さから室温付近が特に好ましい、（＋）−１６
−ブロモビンカジホルミンと光学活性な酒石酸の混合モ
ル比も特に限定されないが、等モル程度ずつ使用するの
がもっとも効率がよく好ましい。

析出しな難溶性塩は濾過等の操作により分離し、必要に
応じこれを再結晶したのち、水溶性の塩基で処理し、遊
離したナミンを有機溶媒で抽出しブロモビンカジホルミ
ンを得る。難溶性塩を分離した液は水溶性の塩基で処理
し、遊離したアミンを有機溶媒で抽出し、次に常圧もし
くは減圧下で有機溶媒を留去して難溶性塩として析出し
たアミンと反対の光学活性アミンを大量に含有するアミ
ンを回収することができる。この回収したアミンを最初
に使用した光学分割剤と反対の光学活性を持つ酒石酸塩
使用すれば同様の操作で最初に得られた光学活性アミン
と反対の光学活性を持つ１６−ブロモビンカジホルミン
を高純度で得ることができる。

本発明の（−）−１６−ブロモビンカジホルミンから（
＋）、、−１１−ブロモビンカミンが容易に合成される
。すなわち、（−）−１６−ブロモビンカジホルミンを
酸化して、Ｎ−オキシアスビドスペルミン化合物を得て
、次いで還元、転移することにより脳循環代謝改善剤と
して有用な・（＋）＝１１−ブロモビンカミンが得られ
る。

実施例１ （＋）−ｄ−酒石酸４３．５ｇ（２９０ミリモル）をメ
タノール１５０ｇに加温溶解したところに、（±）−１
６−ブロモビンカジホルミン１２０．０ｇ（２８８ミリ
モル）をメタノール３００ｇに加温溶解して加え、３０
分間還流下攪拌した。

還流中徐々に結晶が析出してきた。その後、攪拌しなが
ら徐冷し、室温まで冷却した。析出した結晶固体を濾取
し、少量のメタノールで洗浄した。

結晶を減圧下で乾燥したところ、（−）−１６−ブロモ
ビンカジホルミン・（＋）−ｄ−酒石酸塩７４．０ｇ（
１３０ミリモル）が得られた。このものの融点は１９６
〜２０１℃であった。得られた（−）−１６−ブロモビ
ンカジホルミン・　（＋）−ｄ−酒石酸塩をメタノール
−アセトンで再結晶を繰り返したところ、比旋光度は［
α］Ｆ＝−２７１°　（Ｃ＝０．２３０、メタノール）
となり、その後、数回再結晶を繰り返したが、比旋光度
に変化は認められなかった。この塩を１０％水酸化ナト
リウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出し
た後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−１６−ブ
ロモビンカジホルミンを得た。

このものの物性は以下の通りであった。

・融点：１６１〜１６２℃ ・比旋光度（［α］Ｆ）ニー４７６゜ （Ｃ＝０．３３５、クロロホルム） −ＭＳ（ｍ／ｚ）　＋　４１９（５）、　４１８　（Ｍ
＋、２４）。

４１６　（２４＞、　１２４　（１００）〔カッコ内の
数字は相対強度を表す〕 ・ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ　）δ値： ０、５９　（ｔ、３Ｈ）、　０．８−３．２　（ｍ、１
５Ｈ）。

３、７２　（ｓ、３Ｈ）、　６．８−７．１　（ｍ、３
Ｈ）。

８８２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ） −Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ　：　３３５２ｃｍ−’　
（Ｎ−Ｈ）１６７４ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ） 上記の光学分割母液を濃縮して、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出し、脱
溶媒して白色結晶性粉末のく＋）−１６−プロモビンカ
ジホルミン６４．７ｇ（１５５ミリモル）を得た。この
ものの比旋光度は、［（Ｉ　］　Ｆ　＝　＋　３７７°
　（Ｃ＝０．３０６．クロロホルム）であった。

実施例２ （＋）−ｄ−酒石酸７５．０ｇ（５００ミリモル）をメ
タノール２００ｇに加温溶解しなところに、（±）−１
６−ブロモビンカジホルミン２０ａｏｇ（４９８ミリモ
ル）をトルエン１５０ｇおよびアセトン５００ｇの混合
溶媒に加温溶解して加え、３０分間還流下攪拌した。還
流中徐々に結晶が析出してきた。その後、攪拌しながら
徐冷し、−５℃まで冷却した。析出した結晶固体を濾取
し、少量のアセトンで洗浄した。結晶を減圧下で乾燥し
たところ、（−）−１６−ブロモビンカジホルミン・（
＋）−ｄ−酒石酸塩１３１．０ｇが得られた。このもの
の比旋光度は［α］Ｆ＝−２５８４°　（Ｃ＝０．２２
７、メタノール）であった。この塩を１０％水酸化ナト
リウム水溶液でフリーのアミンとし、トルエンで抽出し
た後溶媒を留去して白色結晶性粉末の（−）−１６−ブ
ロモビンカジホルミン９６．０　ｇを得た。このものの
比旋光度は［α］Ｆ＝４４８°　（Ｃ＝０．２９８゜ク
ロロホルム）であった。

先」αＡ」 本発明により（＋）−１１−ブロモビンカミンの合成中
間体として有用なく−）τ１６−プロモビンカジホルミ
ンが製造できるようになった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される（−）−１６−ブロモビンカジホルミン。 ２、溶媒中において、（±）−１６−ブロモビンカジホ
   ルミンに光学活性な酒石酸を作用させることにより形成
   される２種のジアステレオマー塩を溶解度差を利用して
   相互に分割することを特徴とする（−）−１６−ブロモ
   ビンカジホルミンの製造方法。