CN118026929A - 一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN118026929A CN202410172591.4A CN202410172591A CN118026929A CN 118026929 A CN118026929 A CN 118026929A CN 202410172591 A CN202410172591 A CN 202410172591A CN 118026929 A CN118026929 A CN 118026929A
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雷淑鑫
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了如式Ⅰ所示的含二胺结构的喹啉衍生物，当R1为氢时，R2分别为氢、甲基和苯基；当R2为H时，R1为氯；R3分别为4‑氨基苯基、2‑氨基乙基、3‑氨基丙基和6‑氨基己基。本发明含二胺结构的喹啉衍生物制备方法原料易得，所用试剂低毒，操作简便。所述含二胺结构的喹啉衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分化合物抑制活性接近或优于临床抗阿尔茨海默症药物卡巴拉汀，具有作为有效成分用于制备医用抗阿尔茨海默症药物的潜力。

Description

一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法与在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默症是最复杂的神经退行性疾病之一，该疾病严重损害患者大脑的结构和功能，进而导致患者出现记忆功能障碍、认知功能缺失和语言功能下降等临床反应。该病症已成为一个重大的公共卫生问题，尤其在发展中国家的老年人口中最为普遍。这是一种多因素疾病，在世界范围内造成了巨大的社会和经济负担。
阿尔茨海默病的神经病理学与胆碱能假说有关，基于胆碱能假说开发新的抗阿尔茨海默症药物是富有成效的常用策略之一。目前已有多个用于治疗阿尔茨海默症的胆碱酯酶抑制剂上市，如多奈哌齐、他克林和加兰他敏等。尽管这些药物是有效的，但它们也给患者带来呕吐、恶心和体重减轻等多种副作用，以及他克林具有严重的肝毒性。此外，这些已上市药物在临床上的治疗作用只限于延缓轻、中度病程的发展，因此仍需要发现更安全有效的新型胆碱酯酶抑制剂。
杂环类化合物在医药和农药的发展中发挥着重要的作用，其中喹啉衍生物一直是最突出的生物活性分子之一。喹啉作为许多天然与合成药物的共同核心，具有抗疟疾、抗微生物、胆碱酯酶抑制和抗肿瘤等多种重要的生物活性。同时胺基在药物分子与靶标结合过程中具有非常重要的意义，也是一类常见于文献报道的胆碱酯酶抑制剂结构片段。基于此，本发明制备了一类含二胺结构的喹啉衍生物，并作为有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有开发为新型抗阿尔茨海默症药物的巨大前景。
发明内容
基于以上研究背景，本发明以2-取代喹啉为母核，在其4-位引入不同二胺片段，增加氢键供体与受体，提供了一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法和在抗阿尔茨海默症中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
如式Ⅰ所示的含二胺结构的喹啉衍生物，
其中，R1为氢时，R2为氢、甲基或苯基；R2为氢时，R1为氯；R3为下述基团中的任一种：、
本发明的另一个目的是提供式I所示的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，所述衍生物的合成路线如下：
步骤(1)：将中间体Ⅱ与1,4-苯二胺溶解于1,4-二氧六环中，升温至110℃反应14h，反应完毕后出现大量沉淀，过滤，滤饼依次用1,4-二氧六环、乙酸乙酯洗涤，得到喹啉衍生物I1～I4。
步骤(2)：将中间体Ⅱ与不同脂肪二胺R3-NH2先80℃反应1h，再升温至110℃反应6h。反应完成后冷却至室温，向反应物中加入二氯甲烷，依次用NaOH水溶液、水和饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，无水NaSO4干燥，减压除去有机溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化得喹啉衍生物I5～I16。
步骤(1)中，所述的中间体Ⅱ和1,4-苯二胺摩尔比为1:1.2，反应温度为110℃。
步骤(2)中，所述的中间体Ⅱ和R3-NH2摩尔比为1:5，反应温度为先80℃反应1h，后升温至110℃反应6h，NaOH水溶液为质量分数位10％。
进一步的，上述喹啉衍生物I合成路线中，中间体Ⅱ的合成路线如下：
具体合成步骤如下：
步骤(3)：将4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入NaOH水溶液调pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅱ1。
步骤(4)：将7-氯-4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入NaOH水溶液调pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅱ2。
步骤(5)：将苯胺、乙酰乙酸乙酯和多聚磷酸置于烧瓶中，加热至130℃搅拌反应3h，反应完毕后，冷却至室温，加入NaOH水溶液调节pH至中性，静置析出大量沉淀，收集沉淀，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅲ。
步骤(6)：将中间体Ⅲ加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入NaOH水溶液调pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅱ3。
步骤(7)：冰浴下缓慢滴加苯甲酰氯的二氯甲烷溶液至邻氨基苯乙酮、三乙胺和二氯甲烷的混合物中，室温搅拌3h后反应完毕，用二氯甲烷萃取，水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经重结晶得中间体Ⅳ。
步骤(8)：将NaOH固体加入到中间体Ⅳ的1,4-二氧六环溶液中，110℃搅拌反应2h，反应物冷却至室温后减压除去溶剂。残余物溶于水中，调节pH至5～6，析出大量沉淀，过滤，用水和二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1(体积比)混合溶剂依次洗涤滤饼，得到中间体Ⅴ。
步骤(9)：将中间体Ⅴ加入到三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入NaOH水溶液调pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅱ4。
步骤(3)、步骤(4)和步骤(6)中，所述的三氯氧磷作为反应物和溶剂，每1g的4-羟基喹啉、7-氯-4-羟基喹啉和中间体Ⅲ需要1.5mL三氯氧磷，反应温度为110℃。
步骤(5)中，所述的苯胺和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1，且每1g苯胺需要4.5g多聚磷酸，反应温度为130℃。
步骤(7)中，所述的邻氨基苯乙酮、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比为1：1：1。
步骤(8)中，所述的中间体Ⅳ和NaOH固体的摩尔比为1：3，反应温度为110℃。
步骤(9)中，所述的每1g中间体Ⅴ需要4mL三氯氧磷，反应温度为110℃。
药理实验表明，本发明所述的含二胺结构的喹啉衍生物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分化合物活性优于临床使用的作用于胆碱酯酶的抗阿尔茨海默症药物卡巴拉汀。因此，本发明的另一个目的是提供所述的含二胺结构的喹啉衍生物在制备新型喹啉类抗阿尔茨海默症药物中的应用。
所述的抗阿尔茨海默症药物为抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物。
本发明的有益效果是：
本发明含二胺结构的喹啉衍生物制备方法简便，原料易得，后处理方便。药理实验表明，本发明含二胺结构的喹啉衍生物的乙酰胆碱酯酶抑制活性良好，性质稳定，有望发展成为新型抗阿尔茨海默症药物。
附图说明
图1为本发明含二胺结构的喹啉衍生物结构通式；
图2为本发明实施例3中制备的化合物I10的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例3中制备的化合物I10的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方案做详细说明。
实施例1：中间体Ⅱ的制备
(1)中间体Ⅱ1的制备：将4-羟基喹啉(20g)与POCl3(30mL)在110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并搅拌，调pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，有机相水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水NaSO4干燥。减压除去溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化得到中间体Ⅱ1。
(2)中间体Ⅱ2的制备方法与实施例1中步骤(1)相同，不同点在于用7-氯-4-羟基喹啉代替4-羟基喹啉。
(3)中间体Ⅱ3的制备：将苯胺(20g,0.22mol)、乙酰乙酸乙酯(30.74g,0.24mol)和90g多聚磷酸在烧瓶中加热至130℃，搅拌反应3h。反应完毕后，冷却至室温，加入稀NaOH水溶液调节pH至中性，静置析出大量沉淀，收集沉淀，粗产品用硅胶柱层析纯化得到中间体Ⅲ。后续中间体Ⅱ3的制备方法与实施例1中步骤(1)相同。
(4)中间体Ⅱ4的制备：在圆底烧瓶中加入150mL无水二氯甲烷，后依次加入邻氨基苯乙酮(20g，0.15mol)和三乙胺(15g，0.15mol)，冰浴搅拌下逐滴加入苯甲酰氯(21g，0.15mol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温继续反应3h。反应完成后加水萃取，有机相水洗2次后无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后石油醚-乙酸乙酯重结晶即得到中间体Ⅳ。将固体NaOH(12g，0.3mol)分批加入到含中间体Ⅳ(24g，0.1mol)的1,4-二氧六环溶液中，升温至110℃搅拌反应2h后反应完毕。反应物冷却至室温，减压除去溶剂，残余物溶于水中，调节pH至5～6，析出大量沉淀，过滤，用水、乙酸乙酯依次洗涤滤饼，得到中间体Ⅴ。将中间体Ⅴ(20g)加入到80mL三氯氧磷中，110℃加热搅拌6h，冷却至室温后将反应液缓慢倒入冰水中并不断搅拌，加入NaOH水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得中间体Ⅱ4。
表1中间体Ⅱ的合成
实施例2：喹啉衍生物I1～I4的制备
将中间体Ⅱ(1g，6.11mmol)与1,4-苯二胺(0.793g，7.3mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，升温至110℃反应14h，反应完毕后出现大量沉淀，过滤，滤饼用二氧六环、乙酸乙酯洗涤，得到喹啉衍生物I1～I4。
表2喹啉衍生物I1～I4的合成
喹啉衍生物I1～I4的结构表征如下：
化合物I1:黄色固体；熔点:280.2～281.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(s,1H),8.70(t-like,J＝11.3Hz,1H),8.35(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),8.03～7.99(m,1H),7.94(t,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝7.0Hz,1H),5.29(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:156.0,148.9,142.5,138.6,134.0,127.1,127.1(2C),125.1,124.0,120.5,117.2,114.9(2C),99.7。
化合物I2:黄色固体；熔点:178.4～178.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),8.66(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(d,J＝7.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝7.0Hz,1H),3.16(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:155.7,148.9,143.4,139.6,138.6,127.5,127.0(2C),126.3,124.9,119.7,116.0,114.9(2C),100.3。
化合物I3:黄色固体；熔点:162.4～163.5℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(s,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:155.1,154.6,148.7,139.5,133.5,127.2(2C),126.4,125.3,123.6,120.6,116.3,114.9(2C),99.8,20.5。
化合物I4:黄色固体；熔点:174.2～175.4℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝6.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.51～7.37(m,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:155.6,152.9,148.6,139.6,134.2,133.0,132.2,129.7(2C),128.7(2C),127.1,127.0(2C),125.5,123.7,121.2,116.6,115.1(2C),98.7。
实施例3：喹啉衍生物I5～I16的制备
将中间体Ⅱ(6mmol)与不同脂肪二胺NH2R3(30mmol)在50mL烧瓶中先80℃反应1h，后再升温至110℃继续反应6h。反应完毕后，冷却至室温，向反应物中加入30mL二氯甲烷，依次用10％NaOH水溶液、水和饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相，无水NaSO4干燥，减压除去有机溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，得喹啉衍生物I5～I16。
表3喹啉衍生物I5～I16的合成
化合物I5:白色固体；熔点:140.2～141.6℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),6.54(d,J＝5.6Hz,1H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:151.1,150.6,148.7,129.3,129.0,124.2,122.4,119.3,97.9,46.4,40.6.
化合物I6:白色固体；熔点:187.7～189.1℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝6.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(t,J＝6.2Hz,1H),3.47～3.40(m,2H),2.90～2.86(m,2H),2.00～1.93(m,2H).
化合物I7:白色固体；熔点:77.8～79.1℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),3.36～3.27(m,2H),2.61(t,J＝7.1Hz,2H),1.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.46(br s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:151.1,150.3,148.8,129.4,129.1,124.1,122.1,119.3,98.5,42.8,42.1,33.9,28.4,27.1,26.7.
化合物I8:白色固体；熔点:145.2～145.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.46(d,J＝5.4Hz,1H),3.25～3.20(m,2H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.47(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:152.4,150.7,149.5,133.8,127.9,124.6,124.4,117.9,99.1,46.4,40.5.
化合物I9:白色固体；熔点:96.2～97.4℃；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),6.54(d,J＝5.6Hz,1H),3.43(t,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),1.95～1.89(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:152.4,150.6,149.5,133.7,127.9,124.5,124.4,117.9,99.0,41.1,39.9,31.5.
化合物I10:白色固体；熔点:133.5～134.8℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.38(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),1.79～1.72(m,2H),1.60～1.53(m,2H),1.50～1.40(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:152.3,150.6,149.5,133.7,127.8,124.8,124.3,117.9,98.9,42.7,40.6,30.6,28.0,26.7,26.3.
化合物I11:白色固体；熔点:277.6～279.2℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(s,1H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,3H),2.47(s,2H)；13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:159.1,150.6,148.4,129.0,128.6,123.4,121.9,117.9,98.1,45.4,25.7,25.0.
化合物I12:白色固体；熔点:140.3～141.3℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.60～7.53(m,1H),7.39～7.32(m,1H),6.41(s,1H),3.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(s,3H),1.94～1.84(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:159.1,150.5,148.5,129.0,128.7,123.3,121.8,118.0,98.3,41.1,40.1,31.7,25.7.
化合物I13:白色固体；熔点:134.4～135.2℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.43(s,1H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.54(s,3H),1.82～1.74(m,2H),1.63～1.56(m,2H),1.51～1.45(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:159.1,150.4,148.5,129.0,128.7,123.3,122.0,118.0,98.3,42.7,40.7,30.4,28.3,26.9,26.6,25.7.
化合物I14:白色固体；熔点:218.4～219.7℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.98～7.91(m,3H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(dt,J＝17.6,6.5Hz,4H),6.90(s,1H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:157.1,151.4,148.8,140.6,129.8,129.5,129.3,128.9(2C),127.6(2C),124.1,122.1,118.6,95.5,46.2,40.6.
化合物I15:白色固体；熔点:81.2～82.4℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(t,J＝7.7Hz,3H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.36(m,4H),6.82(s,1H),3.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),1.96～1.89(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:157.1,151.3,148.7,140.7,129.8,129.5,129.3,128.9(2C),127.6(2C),124.1,122.0,118.6,95.4,41.0(2C),31.2.
化合物I16:白色固体；熔点:185.4～186.6℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,3H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.58～7.46(m,4H),6.83(s,1H),3.52(t,J＝7.1Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),1.87～1.80(m,2H),1.74～1.66(m,2H),1.55～1.46(m,4H).
实施例4：乙酰胆碱酯酶抑制活性测试
采用Ellman法对实施例2和实施例3制备的化合物进行乙酰胆碱酯酶抑制活性测试，同时以卡巴拉汀作为阳性对照药物。
(1)酶液配置：称取10mg乙酰胆碱酯酶(规格：200u/g)用1mL去离子水溶解，配制成浓度2u/mL酶液。
(2)PBS缓冲液配制：取5.3mL的0.2mol/L磷酸二氢钠溶液和94.7mL的0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液于烧杯中，用玻璃棒搅匀后转移至烧杯中，再将溶液稀释1倍，得到0.1mol/L pH＝8.0的磷酸盐缓冲液。
(3)酶液稀释：取100μL的酶液，900μL的PBS缓冲液稀释至浓度为0.2u/mL，再取500μL 0.2u/mL的酶液和500μL的PBS缓冲液稀释至浓度为0.1u/mL。
(4)5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)显示剂配制：称取一定量的DTNB，溶解在2mL pH＝8.0的PBS缓冲液中，配制成10mmol/L的DTNB显色剂。(溶解后5min内用完)
(5)底物配制：称取一定量的硫代乙酰胆碱(ATCI)，溶解于1mL pH0＝8.0的PBS缓冲液中，配制成7.5mmol/L的溶液。
(6)样品溶液配制：取一定量待测试样品溶解于DMSO中，配置成104μmol/L的母液，再用0.1mol/L pH＝8.0的PBS缓冲液稀释成适当浓度的待测样品溶液。
(7)酶活性测定：在96孔板中，将140μL PBS缓冲液、20μL不同浓度待测样品溶液、20μL稀释酶液和10μL 10mmol/L的DTNB显色剂，放置于25℃培养箱中避光培养15min，然后加入10μL 7.5mmol/L的ATCI，然后在412nm下测定吸光度值。同时以药品浓度为零的孔作为空白，以不含酶的PBS缓冲液作为背景。每实验重复三次。
表4含二胺结构的喹啉衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性
注：“-”无明显抑制活性
由表4可知，本发明大部分含二胺结构的喹啉衍生物对乙酰胆碱酯酶表现出优良的抑制活性，尤其是含脂肪二胺结构的衍生物活性相对更优。其中化合物I7、I10、I15和I16对乙酰胆碱酯酶的抑制活性较阳性对照卡巴拉汀更好，有望成为新的抗阿尔茨海默症药物。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (7)

1.含二胺结构的喹啉衍生物结构如式Ⅰ所示，
其中，R1为氢时，R2为氢、甲基或苯基；R2为氢时，R1为氯；R3为下述基团中的任一种：
2.如权利要求1所述含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，通过如下方式实现：
其中，R1为氢时，R2为氢、甲基或苯基；R2为氢时，R1为氯；R3为下述基团中的任一种：
步骤(1)将中间体Ⅱ与1,4-苯二胺在1,4-二氧六环中加热搅拌，反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼洗涤后得到喹啉衍生物I1～I4。
步骤(2)将中间体Ⅱ与R3-NH2加热搅拌反应，反应完毕后冷却至室温，二氯甲烷稀释，10％氢氧化钠溶液洗涤一次，水洗两次，干燥，浓缩纯化得到喹啉衍生物I5～I16。
3.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)：中间体Ⅱ与1,4-苯二胺的摩尔比为1：1.2，反应温度为110℃。
步骤(2)：中间体Ⅱ与R3-NH2的摩尔比为1：5，反应温度为80℃下反应一小时，再升温到110℃反应6h。
4.根据权利要求2所述的含二胺结构的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，其中间体Ⅱ通过如下方式实现：
步骤(3)：将4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，加热至反应完全，冷却至室温后加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体Ⅱ1。
步骤(4)：将7-氯-4-羟基喹啉加入到三氯氧磷中，加热至反应完全，冷却至室温后加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体Ⅱ2。
步骤(5)：将苯胺、乙酰乙酸乙酯和多聚磷酸加热至反应完全，冷却至室温，调节pH至中性，过滤，滤饼纯化得到中间体Ⅲ。
步骤(6)：将中间体Ⅲ加入到三氯氧磷中，加热至反应完全，冷却至室温后加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体Ⅱ3。
步骤(7)：邻氨基苯乙酮和三乙胺混合在二氯甲烷中，冰浴下滴加苯甲酰氯，室温搅拌反应，反应完毕后用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体Ⅳ。
步骤(8)：将NaOH固体加入到中间体Ⅳ的1,4-二氧六环溶液中，加热搅拌至反应完全，减压除去溶剂，加入水后调节pH至5～6，过滤，滤饼纯化得到中间体Ⅴ。
步骤(9)：将中间体Ⅴ加入到三氯氧磷中，加热搅拌反应，反应完毕后减压除去溶剂，冷却至室温后加入冰水，调节pH至中性，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体Ⅱ4。
5.根据权利要求4所述的中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于：
步骤(3)：每1g的4-羟基喹啉需要1.5mL三氯氧磷，反应温度为110℃；
步骤(4)：每1g的7-氯-4-羟基喹啉需要1.5mL三氯氧磷，反应温度为110℃；
步骤(5)：苯胺和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1，且每1g苯胺需要4.5g多聚磷酸，反应温度为130℃；
步骤(6)：每1g的中间体Ⅲ需要1.5mL三氯氧磷，反应温度为110℃；
步骤(7)：邻氨基苯乙酮、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比为1：1：1；
步骤(8)：中间体Ⅳ和NaOH的摩尔比为1：3，反应温度为110℃；
步骤(9)：每1g的中间体Ⅴ需要4mL三氯氧磷，反应温度为110℃。
6.权利要求1所述含二胺结构的喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述抗阿尔茨海默症药物为抑制乙酰胆碱酯酶活性的药物。
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