KR100211915B1 - 5-메틸테트라히드로폴산의 에난티오머 분할방법 - Google Patents

5-메틸테트라히드로폴산의 에난티오머 분할방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세미 혼합물(6R, S)-5-메틸테트라히드로폴산올 N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 광학 이성체 중 하나와 같은 염기를 사용하여 분할하는 것으로 이루지는 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-메틸테트라히드로폴산의 에난티오머 분할방법
본 발명은 하기 일반식의 (6R, S)-5-메틸테트라히드로폴산의 분할방법에 관한 것이다.
이 산은 또한 N-(5-메틸)-(6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로프테로일-L-글루탐산이라고 불리운다. 이 산은 메틸화 및 수소 첨가 반응에 의해 폴산으로부터 제조되며, 화학방법에 의해 그의 디아스테레오머로 분할하는 것은 불가능한 것으로 여겨져왔다[Clinicel Science and Molecular Medicine 45 (1973) 625-631 참조].
5-메틸테트라히드로폴산은 다음의 2가지 주요 적용 분야에서 약제 성분으로서 중요하다.
a) 종양 치로에서 메토트렉세이트와 5-플루오로우라실의 병용 치료제 및
b) 임신에 관련된 폴산 결핍성 빈혈의 치료, 항생물질 요법 등
5-메틸테트라히드로폴산 칼슘은 더 이상의 대사 없이 혈액/뇌 관문을 직접 침투할 수 있는 시판되는 유일한 폴산 유도체이다.
천연 5-메틸테트라히드로폴산은 단독으로는 S형태이고 R형태는 생화학적으로 불활성이고 신장을 통해 분비된다.
본 출원인은 산을 그의 디아스테레오머로 분할하는 데 사용될 수 있는 방법을 발견하였다.
본 발명은 라세미(6R,S)-5-메틸테트라히드로폴산을 N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 광학 이성체와 같은 염기를 사용하여 분할하여 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 산 또는 그의 수용성 염을 물 중에 용해시키고, 여기에 N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 또는 그 화합물의 광학 이성체의 수용액을 첨가하여 수행한다. 그 결과 산과 피롤리딘 유도체와의 염이 침전된다. 반응 혼합물을 40내지 90℃, 바람직하게는 60내지 80℃로 가열한 결과, 6S-산의 염은 용해되고, 따라서 6R-산의 염으로부터 분리된다. 6S-산의 염은 용액을 냉각시킬 때 다시 침전된다.
6S-산의 염을 물 중에 현탁시키고 수산화 나트륨 용액을 첨가시키면 나트륨염이 형성되는데, 이것은 알칼리 토금속 수산화물 또는 염화물을 사용하여 칼슘염과 같은 알칼리토금속염으로 전환시킬 수 있다.
N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘은 상기한 바와 같이 라세미 화합물 분할을 위해 라세미 화합물 또는 그의 광학 이성체의 형태로 사용될 수 있다. (-)-아민이 가장 적합하다.
N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 51g을 물 600ml 중의 (6R,S)-5-메틸테트라히드로폴산 92g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 여과시킨 후, 여액을 20로 냉각시켜 얻은 결정(36g, []p20: +24.5。(0.6트릴론 B중에서 c=1)을 흡인 여과시켰다.
형성된 염을 물 220ml 중에 현탁시키고, 염화 칼슘 15g을 첨가하고 35℃로 가열하고 다시 17로 냉각시킨 후에 (6S)-테트라히드로폴산 칼슘 [sic] x 5H2O, [α]D 20+34.5。(0.6트릴론 B 중에서 c=1)30g을 얻었다. 생성물의 광학 순도는 99를 넘는 것이었다.
[실시예 2]
(6R,S)-5-메틸테트라히드로폴산 칼슘 117.5g을 질소 분위기 하에 물 100ml에 현탁시키고 에틸렌디아민테트라아세트산 58.45g을 첨가하여 칼슘 착체를 형성하였다. (-)-N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 51.2g을 첨가한 후에, 이 혼합물을 85℃로 가열하였다. 60℃로 냉각시킨 후에, 난용성 6R-염을 흡인 여과시켰다. 모액을 20℃로 냉각시켜 생성된 결정을 흡인 여과시키고 물로 세척하였다. (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 순수한 피롤리딘 염 46.2g을 얻었다.
[실시예 3]
(-)-N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 대신에 (+)-N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하여 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산 피롤리딘 염 25g을 얻었다.
[실시예 4]
(-)-N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 대신에 (±)-N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하여 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산 피롤리딘 염 28g을 얻었다.

Claims (1)

  1. 라세미 (6R,S)-5-메틸테트라히드로폴산을 N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 광학 이성체와 같은 염기를 사용하여 분할하는 것으로 이루어지는 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 제조 방법.
KR1019940701569A 1991-11-11 1992-11-03 5-메틸테트라히드로폴산의 에난티오머 분할방법 KR100211915B1 (ko)

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