FI105918B - Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi - Google Patents
Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105918B FI105918B FI942161A FI942161A FI105918B FI 105918 B FI105918 B FI 105918B FI 942161 A FI942161 A FI 942161A FI 942161 A FI942161 A FI 942161A FI 105918 B FI105918 B FI 105918B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- methyl
- aminomethylpyrrolidine
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
! 105918
Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää seuraavan 5 kaavan mukaisen (6R,S)-5-metyyli-tetrahydrofoolihapon erottamiseksi
H2N N N
Xx X _ Γ"
10 * CH2 NK—^ ^—CO—HB—C—CHi—CHj— COOH
Cfl3 [ Tätä happoa nimitetään myös N-(5-metyyli)-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyyli)-L-glutamiinihapoksi. Sitä 15 valmistetaan foolihaposta metyloimalla ja hydraamalla ja sitä ei voida erottaa kemiallisin menetelmin sen diaste-reomeereiksi (Clinical Science and Molecular Medicine 45, 625 - 631 (1973) ) .
5-metyylitetrahydrofoolihapolla on merkitystä lää- ;..j 20 keaineessa käytettävänä vaikuttavana aineena kahdella pää- . .·. indikaatioalueella: • · « a) syöpäkasvainten hoidossa metotreksaatti- ja « t . . 5- fluorourasiilihoidon lisäterapiana ja
• · I
' b) hoidettaessa foolihapon puutteesta johtuvaa ane- • < « ·'· 25 miaa raskauden aikana, antibioottihoidossa mm.
· · • « « '·* * Kalsium-5-metyylitetrahydrofolaatti on ainoa mark kinoilla oleva foolihappojohdannainen, joka voi suoraan * · · läpäistä veri-aivo-esteen metaboloitumattomana.
Luonnossa 5-metyylitetrahydrofoolihappo esiintyy • · 30 ainoastaan S-muodossa, R-muoto on biokemiallisesti vaiku- • · · • · · tukseton ja erittyy munuaisten kautta.
• · *·;·* Nyt löydettiin menetelmä, jonka avulla tämä happo *:* voidaan erottaa sen diastereomeereiksi.
»·«·
Keksinnön kohteena on menetelmä (6S) -5-metyylitet- • · · 35 rahydrofoolihapon valmistamiseksi (6R,S)-5-metyylitetra- hydrofoolihapon rasemaattien erotuksella emäksen avulla, 2 105918 tunnettu siitä, että emäksenä käytetään N-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiiniä tai sen optisia isomeerejä.
Menetelmän suorittamiseksi happo tai sen vesiliukoinen suola liuotetaan veteen ja tähän lisätään N-etyyli-5 2-aminometyylipyrrolidiinin liuosta tai tämän yhdisteen optista isomeeriä vedessä. Tällöin saostuu hapon suola yhdessä pyrrolidiinijohdannaisen kanssa. Kun reaktioseos lämmitetään 40 - 90 °C:seen, edullisesti 60 - 80 °C:seen, niin 6S-hapon suola menee liuokseen ja voidaan näin ollen 10 erottaa 6R-hapon suolasta. Jäähdytettäessä liuos 6S-hapon suola saostuu jälleen.
Jälkimmäisestä saadaan liettämällä veteen ja lisäämällä natronlipeätä natriumsuola, joka voidaan muuttaa esimerkiksi maa-alkalihydroksidilla tai -kloridilla maa-15 alkalisuolaksi, kuten kalsiumsuolaksi.
N-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä voidaan käyttää, kuten jo mainittiin, sekä rasemaattina että myös sen optisina isomeereinä rasemaattien erottamiseksi. Parhaiten soveltuu (-)-kiertyvä amiini.
:·· 20 Esimerkki 1 ; 92 g:aan (6R,S)-5-metyyli-tetrahydrofoolihappoa 600 • « « ml:ssa vettä lisättiin 51 g N-etyyli-2-aminometyylipyrro-; lidiiniä. Reaktioseos lämmitettiin 60 °C:seen ja sitä se- ' koitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa.
< 25 Suodattamisen jälkeen suodos jäähdytettiin 20 °C:seen ja *·* kiteet imusuodatettiin. (36 g, [a]D20 : +24,5° (c - 1 0,6 %:isessa Trilon B:ssä).
• · · *...* Suspendoimalla näin saatu suola 220 ml:aan vet- tä, lisäämällä 15 g kalsiumkloridia ja lämmittämällä .*.·. 30 35 °C:seen, saatiin tästä 17 °C:seen jäähdyttämisen jäl- .···, keen 30 g (6S)-kalsium-5-metyylitetrahydrofolaatti x 5 • · H20:ta, [a]D20 ' +34,5° (c = 1 0,6 %:isessa RTrilon B:ssä). Tuot- '1<f; teen optinen puhtaus oli yli 99 %.
3 105918
Esimerkki 2 117,5 g (6R,S)-5-metyyli-tetrahydrofoolihappokal-siumsuolaa suspendoitiin typpiatmosfäärissä 100 mitään vettä ja kalsiumin kompleksin sitomiseksi lisättiin 5 58,45 g etyleenidiamiinitetraetikkahappoa. Sen jälkeen, kun oli lisätty 51,2 g (-)-N-etyyli-2-aminometyylipyrroli-diiniä, seos lämmitettiin 85 °C:seen. Sen jälkeen, kun oli jäähdytetty 60 eC:seen, vaikealiukoinen 6R-suola imusuoda-tettiin. Emäliuos jäähdytettiin 20 “Ctseen ja näin saadut 10 kiteet imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Saatiin 46,2 g puhdasta (6S)-5-metyylitetrahydrofoolihapon pyrrolidiini-suolaa.
Esimerkki 3
Esimerkki 2 toistettiin, mutta (-)-N-etyyli-2-ami-15 nometyylipyrrolidiinin sijasta käytettiin (+)-N-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä. Saatiin 25 g (6S)-5-metyylitet-rahydrofoolihapon pyrrolidiinisuolaa.
Esimerkki 4
Esimerkki 2 toistettiin, mutta (-)-N-etyyli-2-ami-20 nometyylipyrrolidiinin sijasta käytettiin (+ )-N-etyyliami-; nometyylipyrrolidiiniä. Saatiin 28 g (6S)-5-metyylitetra- hydrofoolihapon pyrrolidiinisuolaa.
I c i * r I r r fr fr fr • · · • · • · • ♦ · • · · • · • · · • · • · · • « · • · • « · ' · · « · • · «et c « « c
Claims (1)
- 4 105918 Patenttivaatimus: Menetelmä (6S)-5-metyylitetrahydrofoolihapon valmistamiseksi (6R,S)-5-metyylitetrahydrofoolihapon rase-5 maattien erotuksella emäksen avulla, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään N-etyyli-2-aminometyylipyr-rolidiiniä tai sen optisia isomeerejä. IMI • f • · · • · · • · · • I « I • Il • I • III • « « I «Il «Il • t · · · • * • • · • · · • · • · t « · · · · · • · «t • · « • f · f * · » * f ( · , · · 105918 Förfarande för framställning av (6S)-5-metyltetra-hydrofolsyra genom separering av raceraaterna (6R,S)-5-me-( 5 tyltetrahydrofolsyra medelst en bas, känneteck- n a t därav, att basen som används är N-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin eller dess optiska isomerer. « I « I « (ft • · • · ·«« • 9 ··· • · f · « • · * • » • M « I · • · IM • f f 9 ( * 9 « « I * ( « · f · • ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4136921 | 1991-11-11 | ||
| DE4136921A DE4136921A1 (de) | 1991-11-11 | 1991-11-11 | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| EP9202515 | 1992-11-03 | ||
| PCT/EP1992/002515 WO1993010118A1 (de) | 1991-11-11 | 1992-11-03 | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsäure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942161A0 FI942161A0 (fi) | 1994-05-10 |
| FI942161A FI942161A (fi) | 1994-05-10 |
| FI105918B true FI105918B (fi) | 2000-10-31 |
Family
ID=6444446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942161A FI105918B (fi) | 1991-11-11 | 1994-05-10 | Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5457202A (fi) |
| EP (1) | EP0612322B1 (fi) |
| JP (1) | JP3162390B2 (fi) |
| KR (1) | KR100211915B1 (fi) |
| AT (1) | ATE177100T1 (fi) |
| AU (1) | AU664051B2 (fi) |
| CA (1) | CA2121351C (fi) |
| DE (2) | DE4136921A1 (fi) |
| DK (1) | DK0612322T3 (fi) |
| ES (1) | ES2127765T3 (fi) |
| FI (1) | FI105918B (fi) |
| GR (1) | GR3029552T3 (fi) |
| NO (1) | NO305175B1 (fi) |
| TW (1) | TW221293B (fi) |
| WO (1) | WO1993010118A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA928643B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| ATE260911T1 (de) * | 1993-12-22 | 2004-03-15 | Celltech R&D Ltd | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
| IT1270185B (it) * | 1994-06-08 | 1997-04-29 | Bracco Spa | Processo per l'ottenimento e la separazione dei sali diastereoisomeri dell'acido folinico |
| US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP2001507349A (ja) | 1996-12-23 | 2001-06-05 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 |
| GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CH693905A5 (de) * | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE10022510A1 (de) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat |
| JP4291135B2 (ja) | 2001-05-29 | 2009-07-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
| CN101143863B (zh) * | 2006-09-13 | 2010-08-11 | 南京莱因医药科技有限公司 | 5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法 |
| CH698729B1 (de) | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
| PT2254890E (pt) * | 2008-02-20 | 2015-07-31 | Gnosis Spa | Processo para a resolução diastereoisomérica do ácido 5- metiltetra-hidrofólico |
| KR101673979B1 (ko) * | 2012-04-13 | 2016-11-08 | 리안윤강 진강 해신 파머수티컬 코. 엘티디. | 화합물 jk12a 및 그 제조 |
| CN110461845B (zh) | 2017-03-31 | 2023-05-12 | 默克专利股份有限公司 | 5-甲基-（6s）-四氢叶酸的结晶钠盐 |
| CN108358928A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-08-03 | 浙江圣达生物药业股份有限公司 | 一种(6s)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| DE3821875C1 (fi) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| CH676981A5 (fi) * | 1988-11-11 | 1991-03-28 | Eprova Ag | |
| ATE139799T1 (de) * | 1989-12-11 | 1996-07-15 | American Cyanamid Co | Verfahren zur herstellung von optisch reinen diastereoisomeren von tetrahydrofolatverbindungen |
| FR2659330B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-02-11 | Sapec Sa | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. |
| CH680731A5 (fi) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (fi) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CH683261A5 (it) * | 1991-10-10 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
-
1991
- 1991-11-11 DE DE4136921A patent/DE4136921A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-03 ES ES92923141T patent/ES2127765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 AT AT92923141T patent/ATE177100T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 EP EP92923141A patent/EP0612322B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 CA CA002121351A patent/CA2121351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 DK DK92923141T patent/DK0612322T3/da active
- 1992-11-03 JP JP50892693A patent/JP3162390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 AU AU28983/92A patent/AU664051B2/en not_active Ceased
- 1992-11-03 US US08/232,267 patent/US5457202A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 KR KR1019940701569A patent/KR100211915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 DE DE59209643T patent/DE59209643D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 WO PCT/EP1992/002515 patent/WO1993010118A1/de active IP Right Grant
- 1992-11-10 ZA ZA928643A patent/ZA928643B/xx unknown
- 1992-11-11 TW TW081109046A patent/TW221293B/zh active
-
1994
- 1994-05-10 FI FI942161A patent/FI105918B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 NO NO941756A patent/NO305175B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-04 GR GR990400523T patent/GR3029552T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0612322A1 (de) | 1994-08-31 |
| JPH07500842A (ja) | 1995-01-26 |
| NO305175B1 (no) | 1999-04-12 |
| AU664051B2 (en) | 1995-11-02 |
| US5457202A (en) | 1995-10-10 |
| DE59209643D1 (de) | 1999-04-08 |
| JP3162390B2 (ja) | 2001-04-25 |
| ZA928643B (en) | 1994-05-11 |
| ATE177100T1 (de) | 1999-03-15 |
| DK0612322T3 (da) | 1999-09-27 |
| CA2121351C (en) | 2003-08-05 |
| KR100211915B1 (ko) | 1999-08-02 |
| AU2898392A (en) | 1993-06-15 |
| FI942161A0 (fi) | 1994-05-10 |
| WO1993010118A1 (de) | 1993-05-27 |
| ES2127765T3 (es) | 1999-05-01 |
| TW221293B (fi) | 1994-02-21 |
| NO941756D0 (no) | 1994-05-10 |
| EP0612322B1 (de) | 1999-03-03 |
| DE4136921A1 (de) | 1993-05-13 |
| FI942161A (fi) | 1994-05-10 |
| CA2121351A1 (en) | 1993-05-27 |
| GR3029552T3 (en) | 1999-06-30 |
| NO941756L (no) | 1994-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105918B (fi) | Menetelmä 5-metyyli-tetrahydrofoolihapon enantiomeerien erottamiseksi | |
| FI93729B (fi) | Foliinihapon tai sen suolojen valmistusmenetelmä | |
| US4022834A (en) | Antibacterially active hexamethylene-bis-biguanides | |
| HUT41761A (en) | Process for producing tricyclic aromatic compounds | |
| US4413141A (en) | 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid | |
| US5382581A (en) | (6R)- and (6S)-diastereoisomers of an ammonium salts of N5 -methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| CA2057504A1 (en) | Process for preparing new n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3972932A (en) | Novel 2,6-disubstituted phenyl-aminoguanidine compounds | |
| EP0592643B1 (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| JPS61112061A (ja) | 新規なフエナジン誘導体 | |
| JPS6251A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| PT88837B (pt) | Processo para a preparacao de acidos e esteres azetidinil-quinolono-carboxilicos | |
| HU199848B (en) | Process for producing optically active, girase inhibiting compounds with antibiotic effect | |
| GB2120244A (en) | Aminoalkadiene derivative | |
| US4379929A (en) | 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| FI85142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| US3901944A (en) | 1,3-bis(substituted benzylideneamino)guanidines | |
| JPS5865214A (ja) | Ｎ−アシル−ｌ−アスパルチルタウリンを含有する医薬 | |
| EP0409499A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0548345A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| GB2209161A (en) | Cis-platinum-diamine complexes, anti-tumorous compositions containing them, and methods for their preparation | |
| BRAUN et al. | GUANIDINE STRUCTURE AND HYPOGLYCEMIA:* SOME CARBOCYCLIC DIGUANIDINES | |
| US3907889A (en) | Chelocardin derivatives | |
| CZ282048B6 (cs) | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| US4285884A (en) | Process for resolution of racemic DL-α-aminocarboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |