PT88837B - Processo para a preparacao de acidos e esteres azetidinil-quinolono-carboxilicos - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos e esteres azetidinil-quinolono-carboxilicos Download PDF

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PT88837B
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Description

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de composições antibacteria nas contendo esteres e ácidos carboxilicos de azetidinilquinolona e aos métodos para utilização destes compostos.
A Patente dos EUA, 4.563.459, ref£ res-se a ácidos carboxilicos de 1-ciclopropil-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina, em que a fracção na posição 6, é hidroge nio, fluor, cloro, bromo ou nitro e a fracção na posição 7 3 4 3 4 é hidrogénio, cloro fluor, ou NR R em que R e R represen tam grupos separados ou, juntamente com o átomo de azoto em que estão posicionados, podem formar um anel heterocíclico de 5membros ou 6 membros.
A KoKai Japonesa SHO 60-89480 refere-sea compostos de formula
em que Z é azoto ou CH, X ê halogenio;
?
R e R são hidrogénio, acilo ou alquilo inferior;
m é 1 ou 2; e n ê 1, 2 Nou 3. No entanto não se faz qualquer
revelação de compostos específicos de quinolina.
presente invento é/diz respeito a compostos de formula
COOR1 em que R1 é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbo4 5 4 5 no, ou NR R em que R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou um catião farmaceuticamente aceitavel, ?
R é hidrogénio, hidroxi, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, halogenio, hidroxi-alquilo de 1 a 6 fi £ átomos de carbono, COOR em que R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou um catião farmaceuticamente aceitavel, o 7 o alcoxi de 1 a 6 átomos de arbono, NR R em que R e R são independentemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidrogeniio alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminoalquilo em que cada grupo alqilo é independentemente seleccionado tendo dos grupos alquilo tendo de 2 a 6 átomos de carbono e dialquilaminoalquilo em; que cada grupo alquilo é independentemente seleccionado dos grupos alquilo tendo um a 6 átomos de carbono
8 com a condição de apenas'um dos R e R poder ser__alcoxi ;
e
R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilo substituido, em que o grupo fenilo pode ser substituido por um ou dois substituintes seleccionados do grupo formado por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, halogénio, (por ex., fluoro, cloro, bromo ou iodo), haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono e até 5 átomos de halogénio (por ex., fluoro, cloro, bromo ou iodo) hidroxilo ou alcoxi de 1 a 6 átomos e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos têm actividade antibacteriana .
presente invento também diz respeito a composições farmacêuticas contendo um veiculo ou diluente farmaceutiacmente aceitavel e um composto da formula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel numa qantidade antibacterianamente eficaz. 0 presente invento também apresenta um método para tratamento de um animal, incluindo um ser humano, tendo uma doença bacteriana que consiste em se administrar ao animal (por ex., mamíferos, aves, ou peixes) uma quantidade antibaterianamente eficaz de um composto de formula I ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitavel. 0 presente invento pode também se referir a métodos para a preparação de compostos da formula I.
Os compostos do invento incluem misturas racemicas e isomeros opticos. Os compostos pref£ ridos do invento são os da formula I, em que R é hidrogeniic um catião farmaceuticamente aceitavel (por ex., sodio ou potássio), ou amino.
-1 Outros compostos preferiods são os o da formula I, em que R é hidrogénio, amino, hidroxi, hidro £ ximetilo, acetilamino ou COOR6 em que R é hidrogénio;
um catião farmaceuticamente aceitavel, ou amino., Outros •3 compostos preferidos são os da formula I, em que R é hidro genio ou fenilo.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R é hidrogénio, um catião farmaceuticamente o aceitavel ou amino; R é hidrogénio, amino, ou hidroxi 3 e R ê hidrogénio ou fenilo. Os compostos preferidos especificos são os seguintes:
Ácidos 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“11-azetidini17 -4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6--fluoro-1,4-di-hidro-7-/“3 *-hidroxi-1 '-azetidinil7-4-oxo-3-quino1ino-carboxi1ico
Acido 1-cicloprop i1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“3'-amino1' -azetidini17-4-0X03-quinolino-carboxi1ico.
Acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“3'-aceti1 -amino-11-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico.
As composições farmacêuticas do presente invento contêm, de preferencia, os compostos e_s pecificos;preferidos acima mencionados.
Outros compostos do presente invento são os seguintes:
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/21-fenil-31 -amino-11-azetidini1Z-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/-2,-metil-3lhidroxi-11-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxilico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-difiidro-7-/“21-meti 1-31 amino-11-azetidini17-4-οχο-3-quinolino-carboxilico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~3'-carboxil-1 1 -azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3'-ciano-1'azetidinil7-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“21-etil-3'hidroxi-1'-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/21-propi1-31 amino-1'-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“31-hidroximeti 1-11 - azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico;
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/31-amino-meti 1-11-azetidini17-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;.
Os compostos do presente invento podem ser preparados fazendo-se reagir a quinolona de formula
em que R é como definido anteriormente e X ê fluoro, cloro, bromo, ou iodo (de preferencia fluoro, ou cloro; mais preferivelmente fluoro) com uma maina de formula
III
3 em que R e R são como definidos anteriormente, um solvente inerte ou num solvente básico. Sao exemplos de solventes adequados tetra-hidrofurano, piridina, etanol, cloroformio, dimetilsulfoxido, dimetilformamida , água e suas misturas.
Se o solvente não ê um solvente básico tal como, px>r exemplo,
10piridina, ê desejável adicionar-se uma base â mistura de rea£ ção. A base serve para facilitar a conclusão da reacção fazendo-se reagir com o fluoreto de hidrogénio que ê produzido na reacção. Prefere-se a adição de DBU (que ê uma base forte) â mistura da reacção um solvente preferido é uma mistura de acetonitrilo e 1,8-diazabiciclo (5 ,4,0 )-undec-7-eno (DBU). Especialmente preferido é o solvente de acetonitrilo contendo 1 a 3 equivalentes de DBU. A temperatura e a pressão não sao criticas. No entanto e em geral, prefere-se uma temperatura de 30 a 100°C e uma pressão de 0,5 a 2 atmosferas. Maispreferivelmente a pressão e a pressão ambiente (geralmnete cerca de 1 atmiosfera. Embora se possa formar uma quantidade significativa de produto em cerca de 5 minutos, deixa-se normalmente a reacção continuar durante a noite. 0 produto é isolado por métodos convencionais.
Por exemplo o produto pode ser isolado adicíonando-se água à mistura da reacção, ajustando-se o pH para 7,0-7,4, recolhanedo-se o precipitado resultante por filtração e a seguir lavando-se com água e secando-se o precipitado.
Quando se utilizam métodos convencic nais, os compostos do presente invento, em que R é diferente de hidrogénio, podem ser preparados convertendo-se um compostc 1 da formula I, em que R é hidrogénio, no correspondente éster ou amido.
Em alternativa um composto da formula II, em que R é hidrogénio, pode ser convertido no correspondente ester ou amido por métodos convencionais e esse ester ou amido pode a seguir ser utilizado para preparar um composto de formula I, como anteriormente descrito.
Os compostos da formula II, podem ser preparadas como descrito na Patente dos Estados Unidos no.4.563.459 .
As aminas ou álcoois da formula III podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos. Veja_ -se, por exemplo T. Okutani et al., Chem. Pharm. Buli, 22 1490-1497 (1974); S. Chatterjee et al., Chem. Comm, 93 (1968); D. Nisato et al, J. Heterocyclic Chem. 22, 961 (1985) I. Hayakawa et al., Chem. Pharm. Buli, 32 , 4907-4913 (1984); A.G. Anderson et al., J. Org. Chem. 37 3953-3955 (1972); e V.R. Gaertner J.Org.Chem. 32, 2972-2976 (1967). Assim, por exemplo, as 2-fenil- e 2-fenil substituido-3-amino-azetidinas podem ser preparadas pelo método de T. Okutani et al e 3-hidrometil-1-azetidina pode ser preparada pelo método de I. Hayakawa et al.,
Os sais de adição de ácidos farma ceuticamente aceitáveis da formula I são preparados de uma maneira convencional, processando-se uma solução ou suspen são da base livre da formula I com aproximadamente um equivalente químico de um acido farmaceuticamente aceitavel.
Utilizam-se as técnicas convencionais de concentração e recristalização no isolamento das sais. São ilustrativos de ácidos adequados, os ácidos acético, láctico, succinico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascorbico, benzoico, metanossulfonico, cinamieo fumarico, fosfonico, clorídrico, hidrobrómico, hidroidico, sulfâmico e sulfonico.
-12Y
I,
Os sais cationicos farmaceuticamente aceitáveis da formula I podem ser preparados para me todos convencionais a partir dos ácidos correspondentes, por ex., por reacção com cerca de uma quantidade equimolar da base. São adequados exemplos de sais cationicos adequados os de metais alcalinos tais como sodio ou potássio, metais alcalino-terrosos tais como, magnésio ou cálcio e aminas organicas ou amonio tais como dietanolamina ou N-metilglucamina.
Os compostos da formula I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são antibacterianos de largo espectro uteis no tratamento de infecções bacterianas, em parte no tratamento de infecções de estirpes bacterianas gram-positivas.
Os compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos, embora sejam geralmente administrados em mistura com um veiculo farmacêutico seleccionado de acordo com a via pretendida de administração e na partica farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados por via oral ou na for.a de comprimidos contendo tais excipientes como amido ou lactose, ou em capsulas, quer sozinhos quer em misturas com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes e corantes. No caso de animais (por ex,, suínos, gado, bovino, cavalos e aves domesticas), eles são de preferencia introduzidos num alimento para animais ou na água de beber numa concentração de cerca de 5 a cerca de 5000 ppm, de preferencia cerca de 25 a cerca de 500 ppm Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, por via intramuscular, intravenosa ou sub-cutânea. Para administração parenteral, eles são de preferencia utilizados na forma de solução aquosa esteril que pode conter
-13outros solutos, por exemplo, sal ou glucose bastante para tornara solução isotonica. No caso de animais, os compos0 tos podem ser administrados por via intramuscular ou subcu tânea a niveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia., de preferencia cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/kg/dia, dados numa unica dose diaria ou em ate 3 doses.
invento também apresenta compo sições farmacêuticas contendo uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto da formula I ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis
Os compostos do presente invento podem ser administrados a seres humanos para o tratamento de doenças bacterianas quer por via oral quer parenteral e podem ser administrados por via oral a niveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg/dia, de preferencia de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia numa so dosagem ou am até 3 doses. Para administração intramuscular ou intra de dosagem são de cerca de 0,1 a cerca de preferencia cerca de 0,5 a cerca A administração intramuscular pode ser dose ou em atê 3 doses.
venosa, os niveis de 200 mg/kg/dia, de 50 mg/kg/dia. realizada numa so
A administração intravenosa pode ser realizada por sistema de gota-a-gota continuo. Ocorrerão necessariamente variações dependendo do peso e estado do indivíduo a ser tratado e a via de administração especi fica escolhida, como ê do conhecimento dos peritos na técnica da especialidade.
A actividade antibacteriana dos compostos do invento é revelada por teste de acordo com a técnica de replica de Steer, que é um método de teste bacteriano in vitro padrão descrito por E. Steers et al., Antibio tics and chemotherapy, 9, 307 (1959).
Os exemplos seguintes ilustram sem limitar, invento. Todos os pontos de fusão a que se faz referência nos Exemplos não são corrigidos.
Exemplo 1
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~11-azetidini1/ -4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico
Aqueceu-se a refluxo uma mistura de acido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxi1ico (1,591 g, 6 mmol) acetonitrilo (70 ml) azetidina (390 mg, 6,8 mmol) e DBU (913 mg 6 mmol)
Depois de apenas 5 minutos de aque cimento observou-se que se estava a precipitar material cris
-15talino.
Após mais 5 minutos de aquecimento a solução quente foi filtrada. A mistura de reacção foi seguidamente deixada arrefecer â temperatura ambiente durante 1 hora.
material solido precipitado foi recolhido por filtração, lavado primeiramente com acetonitrilo e a seguir com eter etílico e depois seco para dar 650 mg do composto do titulo, p.f. 298-299°C (dec).
NMR (DMS0-D6): 1,12-1,13 d e 1,26-1,28 d, 4H, de ciclopropano; 2,3-2,4, m, 2H, de Cg azetidina; 3,2-3,7, q, 1H de ciclopropano; 4,19-4,24 q, 4H de azetidina C2 e C4i 6,82-6,85, d, 1H de Cg 7,74-7,78 , d, 1H de Cg;
8,55, s , 1H, de ·
Obteve-se uma segunda colheita de cristais, que foram lavados e secos como descrito anteri ormente para dar 210 mg do composto do titulo, m.p. 297-299°C (dec). 0 rendimento combinado foi de 48% ·
-16Exemplo 2
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3'-amino-1'-azetidinil7-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico e seu sal de hi. drocloreto
Levou-se a refluxo uma mistura de 3-amino-1-azetidina (80 mg, 0,048 mmol) de acido 1ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carbpxilico (10,6 mg, 0,04 mol) de DBU (0,0113 ml, de 12,1 mg, 0,08 mmol) em 5 ml de acetonitrilo sob azoto (79-80°C) durante 3 horas, e foi a segunda a seguir deixada em repouso à temperatura ambiente sob azoto durante a noite.
A mistura de reacção foi a seguir filtrada e o bolo húmido foi lavado com acetonitrilo e depois com éter etilico. 0 bolo foi a seguir seco in vacuo para dar 15 mg do composto do titulo p.f. 277-278°C.
sal de hidrocloreto de composto do titulo foi preparado adicionando-se 130 mg (0,04 mmol) do composto do titulo a HC1 metanolico contendo uma quantidade equivalente (0,04 mmol) de HC1, agitando-se â temperatura ambiente durante 4 horas. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com éter etilico e secos para dar 22,3 mg do sal de hdirocloreto, p.f. de acima de 300°C.
-17NMR (DMS0-D6); 1,12-1,13 d, e 1,26-1,28 d, 4H, de ciclopropano, 3,8 s, 1H, de ciclopropano; 4,05-4,25 m, 4H de C2 * 1, e C4' azetidina; 4,46-4,52 q, 1H de azetidina C3 1; 6,92-6,98 d, 1H de Cg; 7,80-7,86 d, 1H, de C5; 8,6 s, 1H de C2; 8,68-8,84 d, 2H de NH2.
Exemplo 3
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3 1 -hidroxi-1 1 -azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico
Levou-se a refluxo sob azoto, durante 2,5 horas, uma mistura de hidrocloreto de 3-hidroxi -1-azetidina (120 mg, 1,1 mol) acido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxi1ico (265 mg mmol), e 299 ml (2 mmol) de DBU em 10 ml de acetonitrilo e seguidamente filtrou-se a quente.
bolo húmido foi lavado com aceto nitrilo e seco para dar 130 mg de composto do titulo, p.f. 294-295°C (dec).
-18Exemplo 4
Acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/”3 '-carboxil-1 1-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico e seu carboxilato de 3'-sodio
Levou-se a refluxo spb azoto, duranet 2 horas, uma mistura de acido 1-ciclopropi1-6,7-di fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico (132,5 mg, 0,005 mmol) acido azetidino-3-carboxi1ico (556mg, 0,055 mmol) e DBU (0,075 mol 0,05 mol) em 5 ml de acetonitrilo.
A mistura da reacção foi a seguir deixada arrefecer à temperatura ambiente durante 2 horas.
solido resultante foi suspenso em 3 ml de agua e o pH foi ajustado para 8,5 péla adição de solução NaHCOg aquosa saturada. Adicionou-se a seguir éter etílico. A mistura resultante foi agitada num funil de separação e separou-se a camada organica. A camada aquosa foi filtrada e a solução filtrada para foi seca por congelação durante a noite, obtendo-se 180 mg (92%) do composto do titulo, na forma de sal dissodico, p.f. 287-289°C (dec).
Exemplo 5
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~3'-acetilami no-11-azetidinil7-4-oxo-3-quinolino-carboxilico e seu sal de hidrocloreto.
Levou-se a refluxo, sob azoto (79-80 C), durante uma hora uma mistura de 3-acetilamino-1-azetidina (110 mg), 0 ,963 mmol) acido 1-ciclopropi1-6 ,7 -difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxi1ico (212mg) 0,8 mmol) e DBU (0,134 ml, 137 mg, 0,9 mmol), em 10 ml de acetonitrilo, que se deixou depois em repouso à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A mistura de reacção foi a seguir filtrada e o bolo húmido foi lavado com acetonitrilo e depois com éter etilico. 0 tolo foi a seguir seco in vacuo, obtendo-se 311 mg do composto de titulo.
Preparou-se o sal de hidrocloreto adicionando-se o composto do titulo (100 mg) a HC1 metanoU co contendo uma quantidade equivalente de HC1 e agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
material solido que se formou foi filtrado, lavado com acetonitrilo e seco in vacuo obtendo-se 83,7 mg (76%) do sal de hidrocloreto , p.f. 265-266°C dec.
Ac ido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1.4-di-hidro-7-/2'-metil-31 hidroxi-1 1 -azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico
Seguindo-se o método do Exemplo 1. mas utilizando-se 2-metil-3-hidroxi-1-azetidina no lugar da azetidina. obteve-se o composto do titulo, p.f. acima de 300°’ C.
Exemplo 7
Acido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1.4-dihidro-7-/“3 1-hidroxi-meti1-11-azetidini17-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico
Levou-se a refluxo sob azoto, durante 3 horas, uma mistura de 3-hidroxi-meti1-1-azetidina (4,4 mg, 0,05 mmol), acido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1 ,4di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico (10,6 mg, 0,04iftol) e DBU (0,0113 ml, 12,1 mg 0,08 mmol) em 5 ml de acetonitri_ lo, que foi deixada em repouso à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A mistura de reacção foi a seguir filtrada e o bolo húmido foi lavado com acetonitrilo e seco
-21in vacuo, obtendo-se 9,9 mg (59%) do composto do titulo p.f. cerca de 300°C.
Exemplo 8
Acido 1 -dclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“2‘-fenil-3lamino-1'-azetidinilZ-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico
Levou-se a refluxo durante 8 hora di-hidrocloreto de 2-feni1-3-amino-1-azetidina (9,24 mg), 0,05 mmol), ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico (10,6 mg, 0,04 mmol) e DBU (12,1 mg, 0,08 mmol) em 15 ml de acetonitrilo, que foi depois deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite, sob azoto. A mistura foi a seguir filtrada, lavada com acetonitrilo, e seca in vacuo, obtendo-se 6,3 mg (40%), p.f. acima de 300°C.
Exemplo 9
Os compostos dos titulos dos Exem pios 1, 2, 3 e 5 foram submetidos a teste quanto à actividade antibacteriana in vitro, utilizando-se a técnica de replica de Steer.
Verificou-se que os c ompostos eram activos contra Staphilococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococcus pyrogenes, Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Serratia marcescens, Neisseria sicca, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, e Morganella morganii a niveis inferiores a 3,2 microgramas por ml.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1-.- Processo para a preparação de um composto de formula
    R'
    COOR1 em que
    R é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou
    NR^R^,em que R^ e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio e alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou 2 um catião farmaceuticamente aceitável; R é hidrogénio, hidroxi, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, halogénio, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
    COOR em que R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou um catião farmaceuticamente aceitável, alcoxi de 1 a 6 áto7 8 7 8 mos de carbono, NR R , em que R e R são independentemente seleccionados de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidrogénio, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminoalquilo, em que cada grupo alquilo é independentemente seleccionado de entre grupos alquilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, e dialquilaminoalquilo em que cada grupo alquilo ê independèntemente seleccioando de-entre gri[
    -24pos alquilo tendo um a seis átomos de carbono, com a condição
    7 q q de apenas um dos R e R poder ser alcoxi; e R é hidrogénio alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilo subst/ tuido em que o grupo fenilo pode ser substituído por um ou dois substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, halogenio, haloalquilo de 1 a/ou 2 átomos de carbono e até 5 átomos de halogenio, hidroxilo ou alcoxi de 1 a 6 átomos e seus sais, de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um composto de formula em que
    R é como definido anteriormente e X é fluoro, cloro, bromo ou iodo, com uma amina de formula
    R'
    NH χ' em que
  2. 2 3
    R e R são como definidos anteriormente.
    2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio, amino, hidroxi, acetilamino, hidroximetilo ou COOR em que R é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou amino.
  3. 3â vindicação 1, caracterizado farmaceuticamente aceitável
    - Processo
    -I por R ser ou amino.
    de acordo com a reihidrogenio, um catião
  4. 4â.- Processo <1 vindicação 1, caracterizado por R ser alcalino ou metal alcalino-terroso.
    de um acordo com a reicatião de metal vindicação 1, lino ou metal
  5. 5®.- Processo caracterizado por R ser alcalino-terroso.
    de um acordo com a catião metal reialca
  6. 6®.- Processo o vindicação 1, caracterizado por R ser o hidroxi e R ser hidrogénio ou fenilo.
    de acordo com a reihidrogenio, amino ou
  7. 7â.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou amino.
  8. 8â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser seleccionado do grupo formado por ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(/“l 1-azetidini 17-4-oxo-3-quinei inocarboxi 1ico;
    ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(/31-hidroxi-1 -azetidini17-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;
    ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“31-amino-1'-azetidini17-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;
    ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“3'-acetil-amino-1'-azetidini17-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;
    ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/2'-meti1 -3-amino-11-azetidini17-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;
    ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/l2 1 -fenil-3amino-11-azetidinil7-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico;
    e sais de adição de ácidos dos anteriores compostos farmaceuticamente aceitáveis.
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