JPH02231475A - 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

く産業上の利用分野〉 本発明は医薬、動物薬、水産用薬、抗菌性の保存剤とし
て有用な抗菌性化合物に関し、ざらにこの化合物を含有
する抗菌剤に関する． く従来の技術〉 キノロン話導体は縮合ビリドンカルボン酸骨格を有する
合成抗菌薬として知られており、１位をシクロプロピル
基で置換すると強力な抗菌活性の化合物が得られること
が知られている．このシクロプロビル基の２位に、ビリ
ドンカルボン酸部分との関係がシス配置となるようにフ
ッ素原子を導入した化合物も強い抗菌活性を示す．そし
て抗菌力だけでなく、安全性も高い化合物が得られると
考えた（特開昭６２−１２７６０号公報参照、化合物の
例を次に示す）． ｎ く発明が解決しようとする課題〉 １位にシスーハロゲノシク口プロビル基を有するキノロ
ン銹導体は抗菌活性や安全性面で優れた性質を備えてい
る，このキノロンは、その７位の置換基に立体異性がな
くとも、ハロゲノシク口ブロバン環部分だけで２ｆ！の
対本体を生ずる．これはシク口ブロバン環上でのビリド
ンカルボン酸部分とハロゲン原子との立体的な関係に由
来している．ラセミ体のキノロン誘導体であれば医薬と
しての応用は可能である． この対本体関係の異性体に加え、もしも７位の置換基に
立体異性が存在する場合は、ジアステレオマーが存在す
るキノロン読導体となり、４種以上の立体異性体が存在
することになる．ジアステレオマーの混合物は物性の異
なった異性体の混合物であり、優れた化合物を特定する
ことや医薬としての適用は困難である． 本発明者はジアステレオマーが存在するｌ−（１．２−
シス−２−フルオロシク口プロピル）置換キノロン既導
体でも、阜−な異性体が得られるべく鋭意努力した． その結果、本発明者はシスー２−フルオロシクロプロピ
ルアミンの対掌体の各々を純粋な異性体として得ること
に成功した．そしてこのシスーフル才口シク口プロビル
アミンを原料にして、フルオロシク口プロパン環の立体
配置のみに由来した対本体のキノロン屈導休の各々を単
一な異性体として合成することに成功した． 中間体として有用なこのキノロン話導体を得たことによ
って、環状アミノ基を７位に導入する際に単一な異性体
からなる環状アミンを反応させれば、阜−のジアステレ
オマーの光学活性キノロン誘導体を合成することが可能
となった．そして、ジアステレオマーの何れもが強い抗
菌活性を有しており、さらに選択毒性が飛躍的に向上し
た安全性の高い化合物であることを見い出し本発明を完
成させた． く発明の構成〉 本発明は一般式Ｉ （式中、Ｒｌは置換基を有することもあるアミノ基、水
酸基、チオール基または水素原子を、Ｒ２は置換基を有
することもある環状アミノ基を意味し、環内にさらに窒
素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよい．Ａはｃ−
ｘ３または窒素原子を意味する．ｘｉ及び×２は各々独
立してハロゲン原子を　Ｘ３はハロゲン原子、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シア
ノ基、トリフルオロメチル基または水素原子を意味する
。Ｚは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル
鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
オキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イ
ンダニル基、フタリジニル基、５一置換−２−オキソ−
１．３−ジオキソールー４−イルメチル基、または３−
アセトキシー２−才キソブチル基を意味する．但し、Ｒ
ｌが水素原子でかつ、Ｒ２がピペラジンまたは４−アル
キル置換ピペラジンの場合を除く．）で表わされるＮ，
−（１．２−シス−２−ハロゲノシク口プロビル）置換
ピリドンカルボン酸誘導体及びその塩に関し、さらに式
！で、Ｒ２が水酸基、炭素数１〜６のアルキル基または
置換基を有することもあるアミノ基で置換されているこ
ともある４〜７員環の環状アミノ基であるＮ，−《ｌ．
２−シス−２−ハロゲノシク口プロビル）置換ビリドン
カルボン酸話導体及びその塩に関し、また式１で　Ｒ２
の環状アミノ基の骨格がピロリジン、ビペリジン、ビペ
ラジン、ジアザビシクロヘプタンまたはジアザビシクロ
オクタンである・Ｎｌ−（１．２−シス−２−ハロゲノ
シク口プロビル）置換ビリドンカルボン酸誕導体及びそ
の塩に関し、そして式■で、Ｒ２が単一の立体異性体か
らなる環状アミノ基であるＮ，−（１．２−シス−２−
ハロゲノシク口プロビル）置換ビリドンカルボン酸誘導
体及びその塩に関し、そして式Ｉで　Ｂ２が３−アミノ
ピロリジニル基であるＮ．−（１．２−シス−２−ハロ
ゲノシク口プロピル）置換ビリドンカルボン酸誘導体及
びその塩に関し、また式Ｉで、Ｒ２が７−アミノ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基であるＮ．
−（１．２−シス−２−ハロゲノシク口プロピル）置換
ビリドンカルボン酸誘導体及びその塩に関し、そして式
Ｉで、×２がフッ素原子であるＮｌ−（１．２−シス−
２−ハロゲノシク口プロビル）置換ビリドンカルボン酸
誘導体及びその塩に関し、さらに７−　［３−　（Ｓ）
−アミノ−１−ビロリジニル］−６−フルオロ−１−（
１．２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オ
キソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７
−（３−（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル］−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−（１．２−シス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−４−オキソ−１，４ージヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸、７−（７−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−８−クロロー
トフルオ口−１−（１．２−シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸、５−アミノ−７−［３−（Ｓ）−アミ
ノ−ｌ−ビロリジニル］−６．８−ジフル才ロー１−（
＋．，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−
オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
７−［４−（Ｓ）−アミノ−２−　（Ｓ）−メチル−１
−ビロリジニル］−６−フルオロ−１−（１．２−シス
−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソ−１．４
−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、
７−［３−（Ｒ）　−［１−　（Ｓ）一アミノエチル】
−１−ビロリジニル］−８−クロロ−６−フルオロ−１
−（１．２−シス−２−フルオロシクロプロビル）−４
−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン＝３−カルボン酸
、？−（３．４−シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル】−８−エトキシ−６−フルオロー１−（
１．２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オ
キソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７
一［３−　（Ｒ）　−　［＋　−　（Ｓ）一アミノエチ
ル］−１−ビロリジニル］一６−フルオロ−１−（１．
２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−メチル
−４−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸、５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−５−イル）　−６　．８−ジフル
オロ−１−（１．２−シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−４−才キソー１．４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸、５−アミノ−６．８−ジフルオ口ーｉ−　（
ｉ　，　２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−７
−ピベラジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸または７一（７−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ
−１−（１．２−シス−２−フルオロシクロプロピル）
−８−メチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン
−３一カルボン酸に関し、そして式Ｉの化合物を有効成
分として含有する抗菌剤に関する。 本発明化合物の置換基について述べると、ｘｉ、×２及
びｘ３が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ＋及びｘ３はフッ
素原子または塩素原子が好ましく、×２はフッ素原子が
特に好ましい　Ｒｌは置換基を有することもあるアミノ
基、水酸基、チ才−ル基または水素原子を意味するが、
特に無置換のアミノ基、メチルアミノ基及び水素原子が
好ましい．Ｒ２は環状アミノ基を意味し、環の大きさは
４〜７員環が好ましく、特に５または６員環が好ましい
。またオキサゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、チ
オモルホリン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピペラ
ジンの如く環内にさらに酸素原子、硫黄原子または窒素
原子を含んでもよい．上記の環状アミノ基のうちでは、
ピロリジン環及びピベラジン環が特に好ましい。 この環状アミノ基はさらに置換されていてもよい．環上
の置換基としては置換基を有することもあるアミノ基、
置換基を有することもあるアミノアルキル基、５一置換
−２−オキソ−１．３−ジオキソールー４−イルメチル
基あるいは水酸基などの極性基、また炭素数１〜６の直
鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基が挙げられる．
また極性基の場合は炭素数１〜６のアルキル釦を介して
環状アミノ基に結合するのもよい． このうち極性基としては、無置換のアミノ基、アミノメ
チル基、ｌ−アミノエチル基及び水酸基が特に好ましい
． またアルキル基としてはメチル基、エチル基及びプロビ
ル基、またｇｅｍ−ジメチル基及びｇｅｍ−ジエチル基
、そしてさらにこれらがシクロブロバン環やシクロブタ
ン環を形成してスビロ結合するのも好ましい．また４〜
７員環のアミン環が架橋されていて、ビシクロ環状のア
ミノ基となっていてもよい． これらｔｙｙｍ状アミノ基、特にアミノ基で置換された
ものとしては次の構造式のものを例示することが出来る
。 式中、ｎ３．　Ｒ４、Ｒｌｌ及びｎａは各々独立して水
素原子または炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ７、Ｒ６
及びＲ９は各々独立して水素原子または炭素数１〜６の
アルキル基を、（但、Ｒ７、Ｒ６及びＲ９が同時に水素
原子の場合、またＲ″及びＲ９が同時に水素原子でかつ
Ｒ６が炭素数１〜６のアルキル基である場合を除＜）．
　ＲＩＧ及びＲｌ１は独立して水素原子または炭素数１
〜６のアルキル基を、Ｈｌ２及びＨＩ３は独立して水素
原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、またＨ
Ｉ２とＲｌ３とが結合してメチレン鎮を形成し、３〜６
員環を形成してもよい． これらの置換基の具体例としては、３−アミノビ口リジ
ニル基、３−メチルアミノビ口リジニル基、３−ジメチ
ルアミノビ口リジニル基、３−エチルアミノピ口リジニ
ル基、３−ブロビルアミノビ口リジニル基、３−イソブ
ロビルアミノビ口リジニル基、３ーアミノー４−メチル
ビロリジニル基、３−アミノ−５ーメチルピロリジニル
基、３−アミノ−４，５−ジメチルビロリジニル基、３
−メチルアミノー４−メチルビロリジニル基、３−メチ
ルアミノー５−メチルピロリジニル基、３−メチルアミ
ノー４．５−ジメチルビ口リジニル基、３−ジメチルア
ミノー４−メチルビロリジニル基、３−ジメチルアミノ
ー５−メチルピロリジニル基、３−ジメチルアミノー４
．５−ジメチルビ口リジニル基、３−メチルビペラジニ
ル基、４−メチルピペラジニル基、３、４−ジメチルビ
ベラジニル基、３．５−ジメチルビペラジニル基、３，
４．５−｝−リメチルピベラジニル基、４−エチル−３
．５−ジメチルビベラジニル基、４−イソブロビル−３
．５−ジメチルビベラジニル基、３−アミノメチルビ口
リジニル基、３−メチルアミノメチルピロリジニル基、
３−（１−アミノ）エチルビロリジニル基，　３−（１
−メチルアミノ）エチルビロリジニル基，　３−（１−
エチルアミノ）エチルビロリジニル基，　３−（１−ア
ミノ）プロビルビロリジニル基、３−（ｌ−メチルアミ
ノ）プロビルビロリジニル基、３−アミノピ口リジニル
基、３−アミノ−４．４ジメチルビ口リジニル基、７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル
基、８−アミノ−６−アザスピロ［３，４］オクタン−
６−イル基、３．４−ジアザビシク口［３，２，８−ナ
フチリジン−３オクタン−２−イル基、３．９−ジアザ
ビシク口［３，２，８−ナフチリジン−］オクタン−３
−イル基、９−メチル−３，９−ジアザビシク口［３，
２，１］オクタン−３−イル基、９−エチル−３．９−
ジアザビシク口［３，２，８−ナフチリジン−］オクタ
ン−３−イル基等を挙げることができる。 ７位の環状アミノ基はその構造がキノロン誘導体の抗菌
活性や毒性、経口吸収性、水溶性等の物性等に影響を与
える． 例えば３−アミノピロリジン類を置換基として導入する
と、ダラム陽性菌からダラム陰性菌の広範な菌に対し強
い抗菌力のキノロンが得られることを知った．しかし、
この置換基を有するキノロン認導体の中には容易に代謝
を受けたり、物性が悪化する例もある． この３−アミノピロリジンのアミノ基に隣接した炭素上
でスビロ環を構築したスビロ環を有するアミノビ口リジ
ン類は、抗菌力はやはり強力で、経口吸収性や生体内で
の代謝的な安定性も向上する．さらにキノロン系合成抗
菌薬の副作用として知られる痙ψ話発性も低下するとい
う優れた置換基であることを見い出した。 また３−アミノビ口リジンのアミノ基とピロリジンの間
を炭素原子を介して結合させたアミノメチルピロリジン
類を導入すると、ダラム陽性菌に対する抗菌力が高まる
など優れた効果がある．さらにこの炭素原子が１または
２のアルキル基で置換されていると置換されていないも
のよりも経口吸収性や安全性、水溶性等が向上する。 この他、ピペラジン類も優れた置換基でありアルキルピ
ペラジンやスビロ環を有するピペラジン等も優れた置換
基である． また、アミノ置換基を有する環状アミン類以外の環状ア
ミンとして３−ハイドロキシビ口リジニル基、３−メル
カブトピロリジニル基、３−ハイドロキシ−４−メチル
ピロリジニル基、３−メルカブト−４−メチルビロリジ
ニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、２−メチル
モルホリノ基、２−メチルチオモルホリノ基、２．６−
ジメチルモルホリノ基、２．６−ジメチルチオモルホリ
ノ基、２．２−ジメチルモルホリノ基、２．２−ジメチ
ルチオモルホリノ基等の置換基も例示することができる
． 環状アミノ基とキノロン母核の７位での結合は、環状ア
ミンの窒素原子で結合するのが特に好ましいが、他の原
子で結合した化合物も考えられる。 ７位の環状アミン部分の立体異性について説明する．こ
の環状アミンに異性体が存在する場合、キノロン母核化
合物との反応に際して、原料として光学異性体の混合物
のままの環状アミンを反応させると、１位の１，２−シ
ス−２−ハロゲノシク口プロビル基との関係から、生成
するキノロン話導体はジアステレオマーの混合物となる
，それ故に７位が光学異性体の存在する環状アミノ基の
場合には、原料のアミンとしては異性体のうちの１ｆ！
を単独で反応させる必要がある． キノロンの７位に環状アミンを導入する際はアミン環の
環上の官能基、例えばアミノ基、水酸基、メルカブト基
等は通常使用されている保護基によって保護されていて
もよい。これらの保護基の例としては例えば、第三級ブ
トキシカルボニル基、２，２．２−トリクロロエトキシ
カルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ペンジル
オキシカルボニル基、パラメトキシベンジル才キシカル
ボニル基、バラニトロペンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキ
シアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチ
ル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のア
シル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、バラニトロベ
ンジル基、バラメトキシベンジル基、トリフェニルメチ
ル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメ
チル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒド口ピラニル
基、２，２．２−トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類、トリメチルシリル基、イソブロとルジメチルシ
リル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジル
シリル基、第三級プチルジフエニルシリル基等のシリル
基類を挙げることができる。 Ｎ，位の１．２−シス−２−ハロゲノシク口プロビル基
について述べる． 本発明化合物では、シクロプロビル基がハロゲン原子、
特にフッ素原子で置換されていることが分子全体の脂溶
性が低下するという効果がある．薬物の中枢神経系への
Ｂ行は脂溶性が高いものほど穆行し易いと考え、本発明
のＮ，一（１．２−シス−２−ハロゲノシク口プロピル
）置換ビリドンカルボン酸訪導体がより毒性の少ないキ
ノロン誕導体となり得ると考えた．置換するハロゲン原
子としてはフッ素原子及び塩素原子を挙げることができ
るが、特にフッ素原子が好ましい． この部分での立体的な環境は、シクロブロバン環に対し
ハロゲン原子とビリドンカルボン酸部分がシス配置であ
るのが特に好ましい．この１位のシスー２−ハロゲノシ
ク口プロピル部分だけで、７位の環状アミンの立体異性
の如何に拘らず、いわゆる対本体関係の異性体が存在す
るが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が
認められた． 本発明のビリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでも
よいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩と
心てもよい．酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、・
リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等
の有機酸塩類を挙げることができる． またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグル
カミン塩、トリスー（ヒドロキシルメチル）アミノメタ
ン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい． またこれらのビリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付
加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在すること
もある． 一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン話導体
は合成中間体やプロドラッグとして有用である．例えば
、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキ
シアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類及
びフェニルエステル類は合成中間体として有用である． また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては
、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成
するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチル
エステル、ビバロイルオキシメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシエステル、コリンエステル、ジメチル
アミノエチルエステル、５−インダニルエステル及びフ
タリジニルエステル、５一置換−２−オキソ−１．３−
ジオキソール−４−イルメチルエステルモして３−アセ
トキシー２−オキソブチルエステル等のオキソアルキル
エステルを挙げることができる． 次に本化合物の製造法をＡ−Ｃ−Ｈ，　Ｒ’−Ｈ，　Ｘ
’−Ｘ’−Ｆ，　Ｒ’・Ｅｔ　　の化合物の例を示して
説明する．（式中、Ｒ４はＲ２に保護基を付したか、あ
るいはＲ２と同一の環状アミンを意味する。）すなわち
、光学活性な１−　（１　．２−シス−２−フルオロシ
クロプロビル）−６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル６ａまたは６ｂを酸性またはアルカリ性条件下で加水
分解すると遊離のカルボン酸説導体７ａまたは７ｂが生
成する．このものに環状アミンＲ’−｝１を反応させ、
目的化合物ＩＩＩ　ａまたはＩＩｌ　ｂを得るが、脱保
護が必要な場合は、保護基に対応した適当な条件で保護
基を除去して目的化合物ｒＶａまたはｒＶｂを得る．環
状アミンとの置換反応はジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、アセトニトリルまたは３−メトキシブタノール等の
溶媒中で室温ないし１５０℃の温度範囲で実施でき、好
ましくは４０〜１２０℃の範囲である．反応時間は３０
分〜５時間で、通常は３０分から２時間で完結する．ま
た化合物６ａまたは６ｂを上記と同様の条件下で環状ア
ミンと反応させ、生成した化合物Ｉ夏ａまたはＩＩ　ｂ
を単ｉ精製することなく、酸性ないしアルカリ性条件下
で加水分解し、必要ならば脱保護して目的化合物ＩＩＩ
　ａまたはＩＩｌ　ｂないしｒＶａまたは！ｖｂを得る
ことができる。 中間体の光学活性なシスー２−フルオロシクロプロピル
アミンの合成は次のようにして実施するのが適当である
． ２−フルオロシク口ブロバンカルボン酸に　（Ｒ）−（
＋）−α−メチルベンジルアミンを反応させＮ−［１一
（Ｒ）一フェニルエチル］−１．２−シス−２−フルオ
ロシク口ブロバンカルボキサミドに変換する。この反応
はテトロヒド口フラン中でＮ，Ｎ’一カルボニルジイミ
ダゾール存在下で実施するか、または混合酸無水物法で
実施できる．混合酸無水物法ではカルボン酸を非プロト
ン性の溶媒に溶解し、塩基存在下、ハロゲノギ酸エステ
ルを低温で反応させる。この後に先のベンジルアミンを
反応させ以下は既知の方法で処理するとカルボキサミド
が得られる。このカルボキサミドはクロマトグラフィー
にて分離することでＮ−　［１−　（Ｒ）一フェニルエ
チル］−１．２−シス−２−フルオロシク口プロパンカ
ルボキサミドの対掌体の各々が得られる． 混合酸無水物法で使用される溶媒とし′Ｃは非プロトン
性の溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、ジイソ
ブ口ビルエーテル、テトラヒド口フラン、１．４−ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジ
クロ口メタン、クロロホルム、１，２−ジクロ口エタン
、１，１．２．２−テトラク口口エタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ベンタン、ヘキサン、ヘブタン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類などを例示することができ
る。こ．ｌ″！．らの溶媒の中ではテトラヒド口フラン
、クロロホルム等を使用するのが一般的である．また反
応に際しては、溶媒はあらかじめ含有される水分を除去
するのが一般的である． ハロゲノギ酸エステルのハロゲンは塩素原子が普通であ
る．またエステルとしてはメチル、エチル、２，２．２
−トリクロ口エチル、フエニル、ｐ−ニトロフェニル、
ベンジル等のものを例示することができる． 使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでも良い
が、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩等を挙げることができる． 有機塩基としてはトーリエチルアミン、トリブロビルア
ミン、トリブチルア・ミン，　Ｎ，Ｎ−ジイソブ口ビル
Ｊ．チルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルア
ニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、
Ｎ−メチルモルホリン、ビリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノビリジン等の芳香族化合物等を例示することができ
る。 生成したカルボキサミドからの光学異性体の分離はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーや加圧下でのシリカゲ
ルカラムクロマト、プレパラティブＴＬＣ、そして高速
液体クロマトグラフィーなどを用いて通常の方法によっ
て実施できる。 またクロマトグラフィー以外の再結晶、再沈殿等の通常
使用される分離法でも光学異性体を分離することは可能
である． このように分離された光学活性なカルボキサミド体は酸
性条件下で加熱処理することで光学活性シスー２−フル
才ロシク口ブロバンカルボン酸に導くことができる。こ
の際の反応条件としては例えば濃塩酸にカルボキサミド
を溶解後加熱する方法等を挙げることができる。この他
の酸としては硫酸、硝酸等を使用してもよい．また溶媒
を使用しても良く、酢酸・、低級アルコール類等の存在
下に反応させてもよい． このカルボン酸は第三級プタノールの存在下でクルチウ
ス反応を行ない、一気に保護されたシスー１−（第三級
ブトキンカルボニルアミノ）−２−フルオロシク口ブロ
バンに変換することができる。この反応ではジフエニル
ホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できるが、中
間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の合成法
が適用できる．この様にして得られた光学活性なシスー
２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を使用して１
位にシスフル才口シク口プロビル基を有するキノロンの
対本体を単一の異性体として得ることができる．このも
のに前述の如く環状アミンを反応させることで本発明の
キノロン８導体を得ることができる． 本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動
物、及び魚顕用の医薬として或は農薬、食品の保存剤と
して使用することができる．本発明化合物を人体用の医
薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり　５０
ｍｇから１ｇ、好ましくは１０ｈｇから３００ｍｇの範
囲である。 また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予
防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌
の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に
は動物の体重　１ｋｇ当たりｌｍｇから２００ａｇ、好
ましくはもｍｇから１．００ｍｇの範囲である． この一日量を一日１回、あるいは２〜４回に分けて投与
する．また一日量は必要によっては上記の量を超えても
よい． 本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生
物類に対して活性であり、これらの病原体によって引ぎ
起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減すること
ができる。 本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微
生物頚としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レン
サ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペブトストレプトコッカス
属、淋菌、大腸菌、シｌ・ロバクター属、シゲラ属、肺
炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、ブロテウス
属、ｋＩｔｌｌ！菌、インフルエンザ菌、アシネトバク
ター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等
を例示することができる。 またこれらの病原体によフて引き起こされる疾病として
は、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節
）炎、ひよう府、皮下膿瘍、汗腺炎，集籏性ざ渣、感染
性粉瘤、肛門周囲Ｂ瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創な
どの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎
、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎
、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、
前立腺炎、副皐丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、
胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、
子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎
、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎
、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜
炎、皮膚感染症等を例示することができる。 また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエ
シエリキア属、サルモネラ属、パスッ１ノラ属、ヘモフ
ィルス属、ボルデテラ属、スタピロコッカス属、マイコ
ブラズマ属等に有効である。 具体的な疾病名を例示すると鳥類では犬腸菌症、ひな白
痢、鶏バラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブ
ドウ球菌症、マイコブラズマ感染症等、豚では大腸菌症
、サルモネラ症、バスッレラ症、ヘモフィルス感染症、
萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコブラズマ感染症等、
牛では大腸菌症，サルモネラ症、出血性敗血症、マイコ
ブラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大膓菌性敗
血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、
膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻
炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ
感染症等を挙げることができる。 本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製
剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて
調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型
としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶
液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸
濁液等を経口用製剤として例示できる。 注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を
使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある
溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし
て用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に
収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納して
も良い．また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、
軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示
できる。 固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容され
ている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合
剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等
を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができ
る。 液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げること
ができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこと
もある。 本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるい
は飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液と
した後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に
投与する方法、注射によって投与する方法等を例示する
ことができる。 本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、こ
の分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散
剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは
注射剤とすることができる．次に製剤処方例を示す． 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例８の化合物 コーンスターチ ＣＭＣカルシウム 八イドロキブａビルシメチルセルロース１００．ｈｇ ２３．０ｆｆｉｇ ２２．５ｍｇ ３．０ｍｇ 製剤例２．（溶液剤）： 実施例７の化合物　　　　　１〜１０　ｇ酢酸又は水酸
化ナトリウム０．５〜　２ｇパラオキシ安息香酸エチル
　　　０，８−ナフチリジン−　ｇ製剤例３．（飼判混
合用散剤）：実施例６の化合物　　　　　１〜１０　ｇ
コーンスターチ　　　　９８．５〜８９．５　８水ケイ
酸　　　　　　　　Ｏ．Ｓ 計　　　１００　３ 次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない．なお参考例には、主
として光学活性シスー２−フルオロシク口プロパンカル
ボン酸から光学活性なキノロン母核を合成する反応を示
した． 光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学
療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１に
ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した．シス−２−フルオロシ
ク口プロパンカルボン酸１．０ｇをテトラヒド口フラン
（以下、ＴＨＦと略す）３０ｍｌ＆：溶解し、Ｉｌｌ，
Ｎ’一カルボニルジイミダゾール１．７８ｇを加え室温
で１時間攪拌した．これに　（Ｒ）−（◆）一α−メチ
ルベンジルアミン１．４５ｇを加えさらに２時間攪拌し
た．溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出し
て抽出液を１帖クエン酸水溶液、水の順に洗浄した．抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た．残留物の粘調な油状物を高速液体クロマトグラフィ
にて立体異性体の各々に分離し、各々をジイソブ口ピル
エーテルより再結晶し化合物２ａ及び２ｈを得た．分離
条件； カラム；　Ｎｕｃｌｅｏｓｌｌ　５０−５（２０ｍＩＱ
ｉｄ　ｘ　２５０ｍｍ　ｌ）（センシュー科学製、セン
シューバックＳＳＣシリカ、７Ｂ２−ＩＮ） 溶媒：酢酸エチルーＴ　Ｈ　Ｆ　（９：ｌ）梳速：　９
．Ｏｍｌ／分 保持時間：化合物２ａ，　１１分 化合物２ｂ，　１３分 化合物２ａ：融点：１（｝８℃ 元素分析値”＋ＪｚＦＮＯとして 計算値　Ｃ　　６９．５５　　８　　６．８１　　Ｎ　
　６．７６分析値　Ｃ　　５９．３１　　Ｈ　　７．０
１　　Ｎ　　８．６５［α］。◆６１．９６’　（ｃ−
０．９６５、クロロホルム）’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）　　δｐｐｍ　　：０．９２−１．３４（２Ｈ，ｌ
），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７｝１ｚ），１．５０−
１．９６（ＩＨ，ｍ），４．６８（１｝１，ｄｍ，Ｊ−
６４ＨＺ），５，８−ナフチリジン−４（ＩＨ．ｆｆｉ
），７．４０（５８，ｓ）化合物２ｂ　．融点＝１０２
℃元素分析値：　Ｃｌ２Ｈｌ４ＦＮＯとして計算値　Ｃ
　　６９．５５　　Ｈ　　６．８１　　Ｎ　　６．７６
分析値　Ｃ　　８９．４５　　８　　６．８７　　Ｎ　
　６．７０［α］ｏ＋１４：１．６１″（ｃ−０．８３
０、クロロホルム）’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ
ｐｐｍ　：０．９８−１．３４（２｝！，　　ｌ）．　
　１．５２（３｝１，　　ｄ，　　Ｊ−７｝＋２），１
．６４−１．９６（Ｉｌｌ，　　ｍ），　　４．５８（
ＩＨ，　　ｄａｄ，　　Ｊ−６６Ｈｚ）５．２４（１｝
１，ａ）．７．４０（５Ｎ，ｍ）１−２．　　ｉ合酸無
　ク法 ２−フル才ロシク口ブロバンカルボン酸（シスートラン
ス混合物）　４，８−ナフチリジン−９ｇ、トリエチル
アミン４．０７ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解して−１０℃
に冷却し、ここへクロルギ酸エチル４．７３ｇをＴＨＦ
２０ｍｌ　に溶解した溶液を滴下して１０分攪拌した後
、（Ｒ）　−　（＋）一αーメチルベンジルアミン４．
８８３をＴＨＦ３０ｍｌ　に溶解した溶液を同温度で滴
下し室温で１５時間攪拌した．溶媒を減圧下に留去し、
残留物をベンゼンにて抽出し，抽出液をｔａＸクエン酸
水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄
して無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧留去し
て得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィに付し、ベンゼンー酢酸エチルの混合溶媒で溶出
して精製し、化合物２ａ、２ｂを得た。 アミド休２ａ、５３０ｍｇを濃塩酸１５ＩＩｌｌに溶解
して１００−１１０℃で５時間加熱攪拌した。反応液に
水２０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹
水で抽出して酢酸エチルで洗浄した．水層を濃塩酸でｐ
Ｈ　５に調整して酢酸エチルで抽出した．抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、淡黄色油
状の標記の化合物を得た，［αｌｏ　−　２３，８−ナ
フチリジン−３”　（ｃ−１．０２０、クロロホルム）
’｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：１
．０−１．４２（１｝！，　　ＩＩ），１．６０−２，
８−ナフチリジン−０（２｝１，ｍ），４．８２（ＩＨ
，ｄｌ，Ｊ−６５｝ＩＺ），１２．０（ＩＨ，Ｓ）考例
３，◆）一シスー２−フルオロシク口プロパンアミド体
２ｂ，　１．６５ｇを濃塩酸３０ｍｌに溶解して１００
−１１０℃で５時間加熱攪拌した．反応液を重曹でｐＨ
　８−９に調整し、クロロホルムで洗浄した。 水層を濃塩酸でｐＨ　４に調整して酢酸エチルで抽出し
た．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して淡黄色油状の漂記の化合物を得た． ［α］，◆２１．５６゜　（ｃ−１，８−ナフチリジン
−１３、クロロホルム）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　
　δｐｐｍ　　：１．０−１．４２（１｝１，　　ロ）
．　　１．５８−１．９８（２Ｈ，　　ｍ），４．７６
（１｝１，　　ｄｒａ，　　Ｊ−６６｝！ｚ），　　１
１．３２（ＩＨ，　　ｓ）参考例２で得たカルボン酸３
ａ、２００ｎ＋ｇ、ジフェニルホスホリルアジド６０３
ｆｆｉｇ、トリエチルアミン２０３ｍｇ，を第３級ブタ
ノール５＋ａｌに溶解して４．５時間加熱還流した．溶
媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルムで抽出し、
１０ｋクエン酸水溶液、２零水酸化ナトリウム水溶液、
水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィに付し
、クロロホルムにて溶出して無色結晶の標記の化合物を
得た。 融点：７３℃ ［α］。＋８５．５７’　（ｃ・０．６１０、クロロホ
ルム）’｝ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）　　δＩｌｌ）Ｉ
ｌ１　　＋０．８−１．３（２｝１，ｌ），１．４６（
９Ｈ，Ｓ），２．５０−２．７６（ｌ｝ｌ，　　ｍ）、
　４Ｊ２（ｌ｝ｌ，　　ｄａ，　　Ｊ−４５｝１ｚ），
４．５−５．０（１｝１，ｂｒｏａｄ）参考例３で得た
カルボン酸３ｂ、２６５Ｉｌｇ、ジフェニルホスホリル
アジド８００ａ＋ｇ，　　トリエチルアミン２７０ｅｇ
、を第３級ブタノール６＋ａｌに溶解し、以下、参考例
４と同様に行い無色結晶の標記の化合物を得た． 融点：６３℃ ［αｌｏ　−　６０．２７°（ｃ−０．７４Ｑ、クロロ
ホルム）”｝ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　　
：０．８６−１．３　（２Ｈ，　　Ｉ１）　．　　１．
４６　（９｝１，　　ｓ）　．２．４８−２．７４（Ｉ
Ｈ，ｍ），４．５８（１８，ｄ＋，Ｊ−６５｝１ｚ），
４．６−５，８−ナフチリジン−（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）
エチル５ａ ２，４．５−トリフルオ口ベンゾイル酢酸エチル２３４
ＩＩｌｇ、オルトギ酸エチル２ｍｌ、無水酢酸４ｍｌを
混合し１１０−１２０℃で２時間加熱攪拌した．反応後
、溶媒を減圧留去して残留物をジクロ口メタンｌＯｍｌ
に溶解した． 参考例４で得られた化合物４ａ、１６７ｍｇ、トリフル
オロ酢酸５ｍｌを混合し室温で２０分攪拌した後、減圧
乾固した（アミントリフルオロ酢酸塩は精製せずに使用
した）．残留物をジクロ口メタンＩＱｍｌに溶解して−
ｌθ℃に冷却し、トリエチルアミン２３０ａ＋ｇをジク
ロン口メタン　１０ｌ１に溶解した溶液を滴下後、上記
の溶液を加えて室温で一晩攪拌した．溶媒を減圧乾固し
、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィに付し、
ベンゼンー酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で溶出して
黄色油状物を得た．これをジイソブ口ビルエーテル一〇
−ヘキサンで再結晶し標記の化合物を無色の結晶として
得た。 融点：　６９−７０℃ ［　ａ］（，　−　１０．２９’　（ｃ−１．０８８、
クロロホルム）チル５ｂ ２，４．５−トリフルオ口ベンゾイル酢酸エチル３３７
ｍｇ、オルトギ酸エチル２ｍｌ，無水酢酸４１を混合し
１１０−１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、溶媒
を減圧留去して残留物をジクロ口メタン　１０ｍｌに熔
解した． 参考例５で得られた化合物４ｂ、２４０ｍｇ、トリフル
オ口酢酸５ｍｌを混合し室温で１時間攪拌した後減圧乾
固した（アミントリフルオロ酢酸塩は精製せずに使用し
た）．残留物をジクロ口メタンｆｏｗｌに溶解して−１
０℃に冷却し、トリエチルアミン２３０ｍｇをジクロン
口メタン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下後、上記の溶液
を加えて室温で一晩攪拌した．溶媒を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ベンゼ
ンー酢酸エチル（２：１）の混合溶媒にて溶出し黄色油
状物を得た。 これをジイソブロピルエーテルーｎ−ヘキサンで再結晶
し標記の化合物を無色の結晶として得た。 融点：　６９−７０℃ ［α］。＋１２．０９’　（ｃｉ．６４５、クロロホル
ム）参考例６で得られた化合物５ａ，　１８０ｍｇを無
水ジオキサンＩＳｍｌに溶解し６峙水素化ナトリウム２
００ｍｇを加え室温で２日攪拌した．反応液をｌＯ￥ク
エン酸水溶液に加えて減圧濃縮しクロロホルムで抽出し
た．無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した
．残留物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣにて、ベン
ゼンー酢酸エチル（１：２）を展開溶媒に用いて分ｍ精
製し、標記の化合物を無色の結晶として得た． 融点：　２３１−２３２℃ ［　ａ］ｏ　÷２７．２０”　（ｃ−０．６１０，クロ
ロホルム）’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）　　δｐｐ
ｍ　　：１．２０（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ−７ＨＺ），
　　Ｌ．Ｓ−１．９（２１｛，　　ｌ）．３．２８−３
．５８（１｝１．　　１ａ），　　４．４２（２Ｈ，　
　ｑ，　　Ｊ＝７ｆｂ）．５．目（ＩＩ｛，　ｄａ，　
Ｊ−６３｝１ｚ）　．７．６０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−Ｈ｝
Ｉｚ，７Ｈｚ），８．２８（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ＝
１０Ｈｚ．　　１１Ｈｚ），　　８．５８（１｝１．　
　ｓ）を減圧留去した．残留物をシリカゲルプレバラテ
ィブＴＬＣにて、ベンゼンー酢酸エチル（３　：　２）
を展開溶媒に用いて分！［精製し、標記の化合物を無色
の結晶として得た． 融点：　２２Ｂ−２２７℃ ［αｌｏ　−　３１．３６°（Ｃ−０．６１０、クロロ
ホルム）’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐ＋ｍ
　　：１．２２（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ−７Ｈｚ），　
　１．５−１．９（２Ｈ，　　ｍ）、３．２６−３．５
２（１｝１，　　＊），　　４．４０（２｝１，　　ｑ
，　　Ｊ−７Ｈｚ＞，５，８−ナフチリジン−０（ＩＨ
，　　ｄａ，　　Ｊ＝６３｝１ｘ），７．５８（ＩＨ，
ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，７Ｈｚ），８．２６（１｝１，　
　ｄｄ，　　Ｊ−１０Ｈｚ，　　１１｝１ｚ），　　８
．５５（１｝１，　　ｓ）参考例６で得ら井た化合物５
ｂ、２６７ａ＋ｇを無水ジオキサン１５ａ＋１に溶解し
６０９ｇ水素化ナトリウム２００ａ＋ｇを加え室温で２
日攪拌した．反応液を１０９６クエン酸水溶液に加えて
減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した．無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒参考例８で得たエステル体６ａ，　１
０６ｍｇを濃塩酸１５＋ａｌに溶解し１００−１１０℃
で２時間加熱攪拌した。 反応液に水ＩＳｍｌを加えて析出物を濾取し、標記の化
合物を無色結晶として得た。 融点７　２５５−２７０℃ ［α】。＋３．６６’″（Ｃ−０．３８３、酢酸）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩツ）　δｐｐ＋ｍ　　：１．７５−
１．９５（２Ｈ，ｍ），３．５８（ＩＨ，ｗ），５，８
−ナフチリジン−８（ＩＨ，　　ｄ＋ａ，　　Ｊ−６４
Ｈｚ），７．８２（１８，ｄｄ，Ｊ−１２｝ＩＺ．７Ｈ
Ｚ），８．３７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１８ＨＺ，８ＨＺ）
，８．９４（ＩＨ，ｓ）参考例９で得たエステル体６ｂ
、１５０ａ＋ｇを濃塩酸１０ｍｌに溶解し１１０℃で２
時間加熱攪拌した．反応液に水２０ｍｌを加えクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去した．エタノールで再結晶して標記の化合物を無
色結晶として得た． 融点：　２６１−２６４℃ ［αｌｏ　　４．０８°（ｃ−０．３４３、酢酸）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：１．７５−
１．９５（２８，ｍ），３．５８（１｝１，ｍ），５，
８−ナフチリジン−８（ＩＨ，ｄｆｆｉ，Ｊ−６４Ｈｚ
）．７．８２（１８，ｄｄ，Ｊ−１２｝＋Ｚ，７Ｈｚ）
，８．３７（ｔ｝Ｉ，　　ｄｄ，　Ｊ−１２Ｈｚ，　８
Ｈｚ）．　８．９４（１｝１．　　ｓ）参考例１０テ得
たカルボン酸７ａ、７０ｆｆｉｇ，　　（Ｓ）　−３−
（第３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１５０
ｍｇ，　｝−リエチルアミン２０ｈｇ、アセトニトリル
２０ｍｉを混合して４時間加熱還流した．溶媒を減圧留
去し、残留物に１０ｋクエン酸水溶液を加えクロロホル
ムで抽出した．無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去した．残留物を酢酸エチルで再結晶して黄色結晶
の標記の化合物を得た．融点：　２３ト２３９℃［α］
ｏ◆１．０゜（Ｃ−０．２００、クロロホルム）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δｐｐ一二１．２−１．７（２
Ｈ．　！＋），　１．４６（９Ｈ，　ｓ）１．７−１．
９　（ＩＩ｛．　　曽），　　２．０−２．３６（１８
，　　ｍ）．３．３−４．０（ＳＨ．■）．　４．２−
４．４（１｝１．　ｌ）．５．０６（ＩＨ，ｄｒａ．Ｊ
−８８｝１ｚ），６．６８（１８，ｄ，Ｊ−７｝１ｚ）
，７．８４（１１｛，ｄ，Ｊ−１４８Ｚ），８．４６（
１｝１．Ｓ）３．３−３．９（５Ｈ．ｌ），４．２−４
．５（１｝１，ｌ），５．００（１｝！，　　ｄｔｓ，
　　Ｊ”６８Ｈｚ），　　６．５８（ＩＨ，　　ｄ，　
　Ｊ−７ＨＺ），７．７２（ＩＨ，　　ｄ．　　Ｊ−１
４Ｈｚ），　　８．３２（ＩＨ，　　ｓ）参考例１１で
得たカルボン酸７ｂ、１１２１Ｄｇ、（Ｓ）−３−（第
３級プトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２００Ｂ、
トリエチルアミン２２０Ｂ、アセトニトリル］．　５　
ｍ　ｌを混合して４時間加熱還流した．溶媒を減圧留去
し、残留物にＩＯＮクエン酸水溶液を加えクロロホルム
で抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで再結晶して黄
色結晶の標記の化合物を得た。 融点：　２４２−２４３℃ ［α］ｏ　−　４．ｏ′″（Ｃ−０．４４８、クロロホ
ルム）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！）　　δｐｐｏ＋　　
：１．０−１．７（２｝１，　　！），　　１．４０（
９｝１，　　Ｓ），１．８−１．８（ＩＨ，ｍ），１．
９−２，８−ナフチリジン−１８，ｍ），実施例１で得
たカルボン酸８ａ％８０ｍｇをトリフルオロ酢酸１０ａ
＋１に溶解し２０分攪拌した後減圧乾固した．残留物に
水Ｓａｉ１を加え１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
て溶解した．水層を１規定塩酸でｐＨ　７．５に調整し
てクロロホルムで抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した．エタノールより再結晶
して無色結晶の標記の化合物を得た．融点７　２４Ｂ−
２５２℃ ［Ｑ］ｏ　−　３１．３５’″　（ｃ−０．３７０、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液） ’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１ａ）　　δｐｐｍ　：１．５
２−１．６１３（２Ｎ，　　ｍ），　　１．６８−１．
８０（ＩＬ　　ａ＋），２．０５−２，８−ナフチリジ
ン−５（ＩＨ．　Ｉ），　　３，８−ナフチリジン−３
−３．２２（ＬＨ，　ｍ），３．２５−３．４５　（２
Ｈ，　ｍ）　，　　３．４５−３．６５　（３Ｈ，　ｍ
）　．５，８−ナフチリジン−２（ＩＨ，　ｄａ、Ｊ−
６５｝ＩＺ）．　８．５８（ｔＨ，　ｄ，　Ｊ−７Ｈｚ
），７．５８（ＩＨ，　　ｄ，　ＪＪ４｝１ｚ），　８
．２９（１｝１．　　ｓ）２．０７−２，８−ナフチリ
ジン−５　（ＩＨ，ａ＋），３，８−ナフチリジン−５
−３．２２（１｝１，ｍ）．３．３７−３．４７（２｝
１，ｍ）．３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５８
−３．６６（ＩＨ，ｍ），５，８−ナフチリジン−３（
ＩＨ，ｄｍ，Ｊ−８５Ｈｚ），８．６２（ＩＨ，ｄ，Ｊ
−７｝１！）．７．６１（［１，ｄ，Ｊ−１４｝ＩＺ）
，８．３０（ＩＨ，ｓ）実施例２で得たカルボン酸８ｂ
、８０ｍｇをトリフルオロ酢酸１０＋＋１に溶解し２０
分攪拌した後減圧乾固した．残留物に水５ｍｌを加え１
規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解した．水層を
１規定塩酸でｐＨ　７．５に調整してクロロホルムで抽
出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧留去した．エタノールより再結晶して無色結晶の標記
の化合物を得た． 融点：　２３Ｂ−２４０℃ ［　ａｇｏ　＋　２３．７２°（ｃ−０．４１３、ｔＮ
　ＮａＯＨ　ａｑ．）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　
δｐｐ＠　：１．５５−１．６９（２Ｈ，　ｍ），　　
１．６９−１．７７（ＩＨ，　ｍ）．３−クロロ−２．
４．５−　トリフルオ口ベンゾイル酢酸エチルｔ．ｓ，
ｇ、オルトギ酸エチル６１、無水酢酸１０ｍｌを混合し
、１１０〜１２０℃で１．５時間加熱攪拌した後、反応
液を減圧下で濃縮乾固し残留物をジクロルメタン５ｍｌ
に溶解した。 トリフルオロ酢酸７＋ｅｌを水冷して、（り−シス−１
−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ
シク口ブロバン４ａ，　４８０ｍｇを溶解した後室温で
２０分攪拌し減圧乾固した．残留物をジクロルメタンｌ
０１に懸濁して水冷下にトリエチルアミン３ｍｌを加え
２０分攪拌した後、前記の溶液を加え１時間攪拌した．
反応液を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼ
ンー酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し
て溶媒を減圧留去し、残留物をジイソブ口ビルエーテル
で洗浄し、６２０ｍｇの標記の化合物の結晶を得た。 融点．　９１１−１００℃ ［ａｌＤ−６．６１１＠（Ｃ−０．９９８，クロロホル
ム）元素分析値ＣＩＳＨ１２ＣＩＦ４ＮＯ，として計算
値　Ｃ　　４９．２Ｂ　　｝１　　３．３１　　Ｎ　　
３．８３分析値　Ｃ　　４９．３９　　｝１　　３．２
２　　Ｎ　　３．８６”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ
ｐｐＩＱ　：　０．９５，１．０８（３Ｈ，ｌ＋２．５
，ｅａｃｈ　　ｔ，Ｊ−７Ｈｚ），１．０−１．５（２
８，ｍ），２．８−３，８−ナフチリジン−５（１｝１
，ａ＋），４．０３，４．０７（２８，１：２．５，ｅ
ａｃｈ　　ｑ．Ｊ−７｝１ｚ），４．７８（ＩＨ，ｄａ
，Ｊ−６５Ｈｚ），７，８−ナフチリジン−３（ＩＨ，
ｄｄｄ，Ｊ−５．９，８．６，９．５Ｈｚ），８．２０
，８．２５（１｝１，１：２．５，ｅａｃｈ　　ｄ，Ｊ
−１４Ｈｚ）１３．（÷）−２−　　（１．２−シス−
２−フルオロ−１３−クロロ−２．４．５−　トリフル
オ口ベンゾイル酢酸エチル１．５ｇ、オルトギ酸エチル
６ｍｌ、無水酢酸ｌｈｌを混合し１１０〜１２０℃でｌ
．ｓ時間加熱攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮乾固し
残留物をジクロルメタン　１０ｍｌ　に溶解した． トリフルオ口酢酸１０ｍｌを水冷して、（−）一シスー
１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フル才
ロシク口プロパン４ｂ，　１，８−ナフチリジン−２ｇ
を溶解した後室温で２０分攪拌し減圧乾固した．残留物
をジクロルメタン２ｈｌに懸濁して水冷下、トリエチル
アミン２．０ｇを加え２０分攪拌後、前記の溶液を加え
１時間攪拌した．反応液を水洗して無水硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を減圧留去した。 残留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼンー酢酸エチ
ル（４：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧
留去し、残留物をジイソプ口ピルエーテル゜−ｎ−ヘキ
サンで洗浄し、１．７４ｇの標記の化合物の結晶を得た
．融点．　９９−１００℃ ［ａｌｏ　＋６．７０”　（ｃ−０．８９５，クロロホ
ルム）元素分析値　ＣＩＳＨ１２ＣＩＦ４ＮＯ３として
計算値　Ｃ　　４９．２６　　８　　３．３１　　Ｎ　
　３．８３分析値　Ｃ　　４９．４１　　Ｎ　　３．６
０　　Ｎ　　４．０６’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ
ｐｐｍ　　：　０．９５，　　１．０８（３Ｈ，　　１
：２。５．ｅａｃｈ　　ｔ，Ｊ−ＩＨｘ），８−ナフチ
リジン−．０−１．５（２｝１，ｍ），２．８−３，８
−ナフチリジン−５（１｝１．　　ｍ）．　　４．０３
，　　４．０７（２Ｈ，　　１：２．５，　　ｅａｃｈ
　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　　４．７８（１Ｂ，　　ｄａ＋
，　　Ｊ＝６５｝１ｚ），　　７，８−ナフチリジン−
３（ＩＨ，　　ｄｄｄ，Ｊ−５．９，８．６，９．５Ｈ
ｚ），８．２０，８．２５（ＩＨ，１：２．５，ｅａｃ
ｈ　　ｄ，Ｊ−１４Ｈｚ）酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して残留物をｎ−ヘキサンで洗い５５１ｍｇ
の標記の化合物の無色結晶を得た． 融点；　１８１−１８４℃

【α】。÷４５，８−ナフチリジン−＠（Ｃ−１，８−
ナフチリジン−８，クロロホルム）元素分析値　Ｃ＋ｓ
Ｈ＋　＋ＣＩＦｓＮＯｓとして計算値　Ｃ　　５２，８
−ナフチリジン−２　　８　　３．２１　　Ｎ　　４．
０５分析値　Ｃ　　５２．０９　　Ｈ　　３．３３　　
Ｎ　　４．０１’｝ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δｐ
ｐｍ　　：　１．４０（３｝１，　　ｔ，　　Ｊ−７Ｈ
ｚ），１．４−１．９（２８，　　ｍ），　　４．０８
（ＩＨ，　　ｍ）．　　４．３９（２Ｈ．　　Ｑ，Ｊ−
７Ｈｚ），４．９０（ＩＨ，ｄ＋ａ，Ｊ−６５Ｈｚ），
８．２４（１｝１．ｄｄ．Ｊ−１０，ｌＩＨｚ）１１ａ
化合物１０ａ、６２０ｍｇを無水ジオキサン７０１１に
溶解し、６０零水素化ナトリウム８０ｍｇを加え室温で
１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え１０零クエ
ン酸水溶液、水で洗浄した。有機層を無水硫６０％水素
化ナトリウム５６０ｍｇを無水ｎ−ヘキサンで２回洗浄
した後、無水ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、化合物２ｂ
，　１．７０ｇを無水ジオキサン２０ＩＩＩ１に溶解し
た溶液に加えて室温で２時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残留物に０．ＩＮ塩酸を加え結晶を
濾取した．水．エーテルで洗浄後減圧乾燥して１．４４
ｇの標記の化合物の無色結晶を得た。 融点；１７４℃ ［α］。−４５．３゜　（ｃ＝１．０５，クロロホルム
）元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋　ｌｃＩＦ３ＮＯ３として計
算値　Ｃ　　５２，８−ナフチリジン−２　　８　　３
．２１　　Ｎ　　４．０５分析値　Ｃ　　５１．８０　
　Ｈ　　３．４５　　Ｎ　　４，８−ナフチリジン−５
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　　：　ｆ．４
０（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ−７８Ｚ），８−ナフチリジ
ン−．４−１．９（２｝１．　　ｍ）．　　４．０８（
ＩＨ，　　ｍ），　　４．３９（２Ｈ，　　ｑ．Ｊ＝７
Ｈｚ），　　４．９０（ＩＨ，　　ｄ＋ａ，　　Ｊ−６
５Ｈｚ），８．２４（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ−１０，
　　ＩＩＨＺ）ＩＲ；　　ｖ二’．：ｃｍ−’：３１０
０，　　２９９８，　　１７３１，　　１８３８，　　
１８１４，１４７０，　　１３１７エステルｌｌａ，　
５４０ｍｇ濃塩酸５＋ａｌ、酢酸５ｍｌを混合し１２０
−１３０℃で２時間加熱攪拌した．反応液に水５０ｍｌ
を加え析出した結晶を濾取し、水、エ一テルで洗い減圧
乾燥して４２０ｍｇの標記の化合物の無色結晶を得た． 融点．　１７０−１７１℃

【α】０÷３０．４゜　（ｃ−０．５４，クロロホルム
）元素分析値　Ｃ＋３ＨｙＣＩＦｓＮＯ３として計算値
　Ｃ　　４９，８−ナフチリジン−６　　８　　２．２
２　　Ｎ　　４．４１分析値　Ｃ　　４９．２１　　１
１　　２．４９　　Ｎ　　４．２７’｝ｌ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪｓ）　　δｐｐｍ　　：　１．３−２．０（２Ｈ
，ｓ），４，８−ナフチリジン−２−４．３４（ＩＨ，
ａ＋），４．９５（１｝１，ｄａ，Ｊ−６３Ｈｚ），８
．２７　（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ−８．　　８Ｈｚ）
　，８．８７，１１．８９（１８，ｅａｃｈ　　ｓ，ｓ
ｐｌｉｔ，！：１）エステルｌｌｂ％１．４０ｇ濃塩酸
１０ｍｌを混合して１１０℃で２．５時間加熱攪拌した
．反応液に水５０ｍｌを加え析出した結晶を濾取し、水
、エーテルで洗い減圧乾燥して１，８−ナフチリジン−
６ｇの標記の化合物の無色結晶を得た．融点．　１７？
−１８２℃ ［α］ｏ　−２６．８°（ｃ−０．９０，クロロホルム
）元素分析値　Ｃ＋ＪｔＣＩＦｓＮＯｓとして計算値　
Ｃ　　４ｇ，８−ナフチリジン−８　　Ｈ　　２．２２
　　Ｎ　　４．４１分析値　Ｃ　　４９．２８　　８　
　２．４０　　Ｎ　　４．８８’トＮＭＲ（ＣＤ（；Ｉ
ｓ）δｐｐａ＋　：　１．３−２．０（２Ｈ，　＆ｌ）
，４，８−ナフチリジン−２−４．３４（ＩＨ，　＋＊
），　　４．９５（１｝１，　　ｄａ＋，　　Ｊ−６３
Ｈｚ），８．２７（ＩＨ，　　ｄｄ，　Ｊ−８．　　８
｝１ｚ），！１．８７，　　８．８９（ＩＨ，　　ｅａ
ｃｈ　ｓ，　　ｓｐｌｉｔ，　　１：Ｉ）トリフルオ口
酢酸５ｍｌを氷冷し、３−　（Ｓ）−’１一第三級プト
キシカルボニル−３−（第三級プトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン２３０１１ｇを溶解した後室温で２０分
間攪拌した．反応液を減圧乾固して残留物をアセトニト
リル１５ｍｌに溶解し、カルボン酸１２ａ，　１７０ｍ
ｇ　｝リエチルアミン４００ａ＋ｇを加え６．５時間加
熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物にＩＮ塩酸を
加えクロロホルムで洗った後、水層をＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ　１２としクロロホルムで洗った．水
層を塩酸でｐ｝Ｉ　７．６　としクロロホルムで抽出し
た．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
、残留物をアンモニア水一エタノールで再結晶し１３８
ｍｇの標記の化合物の無色結晶を得た．融点；　２１４
−２１７℃（分解） ［αｌｏ　＋　１２０．８０　（Ｃ−０．４７５，　０
．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液） 元素分析値　Ｃ＋７｝１＋ａＣＩＦＪ３０ｓ・ｔ／２Ｈ
，ｏとして計算値　Ｃ　　５１．９８　　８　　４．３
６　　Ｎ　　１０．７０分析値　Ｃ　　５２．０７　　
Ｆ１　　４．７１　　Ｎ　　１０．７２’　Ｈ−ＮＭＲ
　（ＮａＯＤ）δｐｐＩｌｌ　：　１．２Ｂ（ＩＨ，ｄ
ｍ，Ｊ−２７Ｈｚ），８−ナフチリジン−．８９−１．
７８（２Ｈ．ｌ）．３．３９−３．４２（１｝１，ｍ）
，３．５１−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７
２（１８，ａ＋），４，８−ナフチリジン−３−４，８
−ナフチリジン−７（ＩＨ，ｍ），４．９９（１｝１．
ｄｍ，Ｊ−７０Ｈｚ）．７，フ２（ＩＨ，　　ｄ，　　
Ｊ−１４８Ｚ）．　　　８．４４，　　８．４５（１｝
１，ｅａｃｈ　　ｓ，ｓｐｌｉｔ，１：２）６　．　　
（−）−７−　３−（Ｓ）−アミノ−１−ビロリジニト
リフルオ口酢酸５ａ＋１を水冷し、３−　（Ｓ）−１−
第三級ブトキシカルボニル−３−（第三級ブトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン２ｆｆＯｍｇを溶解した後室
温で２０分間攪拌した．反応液を減圧乾固して残留物を
アセトニトリル１５ｍｌに溶解し、カルボン酸１２ｂ，
　１７０１ｍｇトリエチルアミン４００ｍｇを加え６．
５時間加熱還流した．反応液を減圧乾固し、残留物にＬ
Ｎ＠酸を加えクロロホルムで洗った後、水暦をＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液でｐ｝Ｉ　１２としクロロホルムで
洗った．水層を塩酸でｐＨ　７．６としクロロホルムで
抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、残留物をアンモニア水一エタノールで再結晶し
１　５　Ｂｆｆｉｇの標記の化合物の無色結晶を得た． 融点；　２４７−２５２℃（分解） ［αｌｏ　−９４．７゜　（ｃ−０．３７８、０．ＩＮ
水酸化ナＩ・リウム水溶液） 元素分析値　ＣＩ７｝１１６ＣＩＦ２Ｎ３０３・｝１２
０として計算値　（：　　５０．８２　　｝１　　４．
５２　　Ｎ　　１０．４６分析値　Ｃ　　５０．９７　
　Ｈ　　５，８−ナフチリジン−４　　Ｎ　　１０．４
２’　｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＮａＯＤ）δｐｐｍ　　：　１
．３２（ＩＨ，　　ｄｍ，　　Ｊ・２７｝１ｚ）１．７
３−１．８０（２｝１，ｍ），２，８−ナフチリジン−
５−２，８−ナフチリジン−９（ｉ｝Ｉ，ｍ），３，８
−ナフチリジン−９−３．２２（ＩＨ．ｍｌ，３．４５
−３．５０（１｝１，ｍ）．３．５８−３．６２（１｝
１，ｆｆｉ），３．８５−３．８８（２＋１，ｍ），４
，８−ナフチリジン−６−４．２０（１｝１，ｍ），４
．９９（ＩＨ，ｄｍ，Ｊ−６３１１ｚ），７．７６（Ｉ
Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−１４ＨＺ），８．５４，８．４４
（ＩＨ，ｅａｃｈ　　ｓ，ｓｐｌｆｔ，１：ｌ）２，３
．４．５−テトラフルオ口−６−二トロベンゾイル酢酸
エチル、１．５ｇ、オルトギ酸エチル６ｍｌ，無水酢酸
１０ａｌを混合し、１２０℃で２時間加熱攪拌した後、
反応液を濃縮乾固し残留物をジクロルメタン　１０ａ＋
１に溶解した．トリフルオ口酢酸１０ｏ＋１を氷冷して
、（＋）一シスー１−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フル才ロシク口ブロバン４δ、１，８−ナフ
チリジン−ｇを溶解した後室温で２０分攪拌し減圧乾固
した．残留物をジクロルメタン　２０１に懸濁して水冷
下にトリエチルアミン２．０ｇを加え２０分攪拌した後
、前記の溶液を加え３０分攪拌した。反応液を水洗して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留
物をフラッシュカラムに付し、ベンゼンで溶出して目的
物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物をｎ−
ヘキサンで洗浄し１．５７ｇの標記の化合物の結晶を得
た． 融点．　９９−１００℃ ［α］ｏ−１０．３＠（ｃ−１．２５．クロロホルム）
元素分析値　ＣＩＳ｝ＩＩ　ｔＦＪｚｏｓとして計算値
　Ｃ　　４５．７０　　８　　２．８１　　Ｎ　　７，
８−ナフチリジン−０分析値　Ｃ　　４５．６Ｇ　　｝
１　　３．０１　　Ｎ　　’７．０３’　Ｈ−ＮＭＲ　
（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　１，８−ナフチリ
ジン−０（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ），１．２−１．５５
（２８，ａ＋），２．８８−３，８−ナフチリジン−６
（１｝１．　　蹟），４．０９（２｝１，　　ｑ，　　
Ｊ−７Ｈｚ），　　４．４５（ＩＨ，　　ｄｍ．　　Ｊ
−６３Ｈｚ），８．２９（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１４ＨＺ）Ｉ
Ｒ；　　ν二：：；ｃｍ−’：１６９５，　　１６３８
，　　１５８１，　　１５５４．　　１５１５２，３，
４．５−テトラフル才ロー６−ニトロベンゾイル酢酸エ
チル、１．５ｇオルトギ酸エチル６ｍｌ，無水酢酸１０
ａ＋ｌを混合し、１１０−１２０℃で１時間加熱攪拌し
た後、反応液を濃縮乾固し残留物をジクロルメタン１０
ａｌに溶解した。 トリフルオ口酢酸ｌＯｌｌＩｌｌを氷冷して、（−）一
シスー１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−
フルオロシク口ブロバン４ｂ、１，８−ナフチリジン−
０ｇを溶解した後室温で２０分攪拌し減圧乾固した。残
留物をジクロルメタン２０ｍｌに懸濁して水冷下にトリ
エチルアミンｌ，８ｇを加え２０分攪拌した後、前記の
溶液を加え２時間攪拌した．反応液を水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した．残留物をフラ
ッシュカラムに付し、ベンゼンで溶出して目的物を含む
画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物をｎ−ヘキサン
で洗浄し１．５０ｇの標記の化合物の結晶を得た． 融点．　９８−１００℃ ［ａ　］ｏ　＋ｉｏ．ｔ°（Ｃ−２．０９，クロロホル
ム）元素分析値　１＋ｓＨｚＦＪ２０ｓとして計算値　
Ｃ　　４５．７０　　Ｈ　　２．８１　　Ｎ　　７，８
−ナフチリジン−０分析値　Ｃ　　４５．７７　　８　
　３．３８　　Ｎ　　７，８−ナフチリジン−８’　Ｈ
−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　３）　　δｐｐｍ　　：　１，
８−ナフチリジン−０（３｝１，　　ｔ，　Ｊ−７｝１
ｚ），８−ナフチリジン−．２−１．５（２Ｈ，　　ｆ
ｆｉ）．　　２．８８−３，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ，　　Ｉ）．４．０９（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
，　４．４５（ＩＨ，　　ｄｉ，　　Ｊ−６３１｛ｚ）
，８．３０（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ−１４｝１Ｋ）ＩＲ
；　　ν二：，；ｃＩＩ１−’：３４５４，　　１６９
５，　　１６３８，　　１５５４．　　１５１５物１４
ａ、１．９０ｇを無水ジオキサン２０ｍｌに溶解した溶
液に加え、室温で１時間攪拌した．溶媒を減圧留去し、
残留物に０．ＩＮ塩酸を加え結晶を濾取した．これを水
、エーテルで洗浄して減圧乾燥しＩＪ５ｇの標記の化合
物の無色結晶を得た．融点；　　１７２−１７６℃ＩＱ
］Ｄ　＋ｆＯ．７’　（ｃ−１，８−ナフチリジン−２
，クｏ　Ｏ　＊　ルム）元素分析値　ＣＩＳＨＩＯＦ４
Ｎ２０Ｓとして計算値　Ｃ　　４８，８−ナフチリジン
−４　　Ｎ　　２．５９　　Ｎ　　７．４９分析値　Ｃ
　　４８．２９　　８　　２．７８　　Ｎ　　７．２０
’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．３６
（３｝１，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ）、１．４−１．９２（
２Ｈ，　　ｍ），　　３．８０−４．０８（ＩＨ，　　
ｍ）．，４．３４（２Ｈ，　　ｑ，　　Ｊ−７｝１ｚ）
，　　４．９９（ｌ｝Ｉ，　　ｄｌ，　　Ｊ−８３Ｈｚ
）．８．５５（ＩＨ，Ｓ） ＩＲ；　ｖ二：：ｃｔｒｒ−’：３４５４，　１７３４
，　１６２６．　１５［ｉ６．　１５２１．ノレ１５ａ ６０零水素化ナトリウム５８０ｍｇをｎ−ヘキサンで２
回洗浄し無水ジオキサン２０ｍｌに懸濁して、化合ル１
５ｂ ６０％水素化ナトリウム４４０＋ａｇをｎ−ヘキサンで
２回洗い無水ジオキサン１００１１に懸濁して、化合物
１４ｂ，　１．４５ｇを無水ジオキサン２０ｍｌに溶解
した溶液に加え室温で３０分間攪拌した．溶媒を減圧留
去して残留物に０．ＩＮ塩酸を加え結晶を濾取した．水
、エーテルで洗い減圧乾燥して１，８−ナフチリジン−
８ｇの標記の化合物の無色結晶を得た．融点，　１７１
−１７５℃

【α］。−１１，８−ナフチリジン−’　（ｃ＝０．２
７，クロロホルム）元素分析値　ＣＩ１１｝１１。Ｆ４
Ｎ２０，として計算値　Ｃ　　４Ｂ，８−ナフチリジン
−４　　Ｈ　　２．６９　　Ｎ　　７．４９分析値　Ｃ
　　４Ｂ．４４　　Ｈ　　３，８−ナフチリジン−７　
　Ｎ　　７．４８’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐ
ｐｍ　：　１．３６（３｝１，　ｔ，　Ｊ”７Ｈｚ），
８−ナフチリジン−．４−１．９２（２Ｈ，　＋＊），
　３．７４−４．０２（ＩＨ，　ｍ），４．３８（２Ｈ
，　ｑ，　Ｊ−７Ｈｚ），　４．９４（ＩＨ，　ｄａ，
　ＪＪ２Ｈｘ），８．５４（ＩＨ，　ｓ）ＩＲ；　　ｙ
二：：ｃｍ−’：１７３１，　　１８２８，　　１５６
６．　　１４Ｂ５，　　１３２３，ｌ２７５ ２２．　　◆》−５−アミノ−６，７．８−　｝−リフ
ルオロ−エチルｔｅａ ニトロ体１５ａ，　１．６０ｇラネーニッケル６Ｉｌｌ
■、エタノール２００ｍｌを混合し水素雰囲気下２．５
時間還元した．触媒をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムに付しクロロホルムで溶
出した．目的物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、
残留物をエタノールで再結晶して７７０ｍｇの標記の化
合物の淡黄色結晶を得た。 融点．　１９Ｇ−１９１　ｔ ［α】。◆２６．０′″（ｃ−０．７６，クロロホルム
）元素分析値　Ｃｌｌａ｝Ｉｌ２Ｆ４Ｎ２０３として計
算値　［；　　５２．３３　　８　　３．５１　　Ｎ　
　８，８−ナフチリジン−４分析値　Ｃ　　５２，８−
ナフチリジン−３　　Ｈ　　３．９５　　Ｎ　　８，８
−ナフチリジン−３’Ｈ−８１４Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　　
δｐｐｍ　　：　１．３９（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ−７
Ｈｘ），１．４−１．８（２８，　　ｍ），　　３．６
０−３．８８（ＩＨ，　　ｍ），４．３８（２Ｈ，　　
ｑ，　　Ｊ−７Ｈｚ），　　４．８７（ＩＨ，　　ｄｍ
，　　Ｊ−８３Ｈｚ），６．８−７，８−ナフチリジン
−　（２Ｈ，ｍ）　，　　８．３７　（ＩＨ，ｓ）■Ｒ
；　ν二：：ｃｍ−’：３４３６．　　１６Ｂ３，　　
１６５３，　　１５５７，　　１４６１．４．３８（２
Ｈ．　　ｑ．　　Ｊ−７｝１ｚ），　　４．８７（ｌ｝
Ｉ，　　ｄａ，　　Ｊ−６３Ｈｚ），６．８−７，８−
ナフチリジン−（２１｛，　　ｍ）．　　８．３８（Ｉ
Ｈ，　　ｓ）■Ｒ；　ν二：；ｃｍ−’：３４３８，　
　１６８３，　　１６５３，　　１５９３，　　１４６
４，ｌ２８４エチル１６ｂ ニトロ体１５ｂ，　１．６０ｇラネーニッケル３ｍｌ、
エタノール１２０ａ＋１を混合し水素雰囲気下４．５時
間還元した．触媒をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し
、残留物をシリカゲルカラムに付しクロロホルムで溶出
した．目的物を含む両分を集めて溶媒を減圧留去し、６
２０ｍｇの標記の化合物の淡黄色結晶を得た． 融点．　１９１−１９３℃ ［α］ロー２５．９＠（ｃ＝０．８５，クロロホルム）
元素分析値　ＣｒｓＨ．２Ｆ４Ｎ２０ｓとして計算値　
（：　　５２．３３　　Ｈ　　３．５１　　Ｎ　　８，
８−ナフチリジン−４分析値　Ｃ　　５２，８−ナフチ
リジン−６　　８　　３．５４　　Ｎ　　８．０８’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　：　１．３９（
３Ｈ，　ｔ，　Ｊ・７Ｈｚ），１．４−１．８（２Ｈ，
　ｍ），　３．６０−３．８８（１｝１，　ｍ），エス
テル１６ａ，　７５０ｍｇ濃塩酸１０ｍｌを混合して１
００℃で２時間加熱攪拌した．反応液に水２０ｍｌを加
え結晶を濾取し６１０ｍｇの標記の化合物の無色結晶を
得た．融点：　２９７−３００℃ 元素分析値　ＣＩ３ＨａＦ４Ｎｘ０３として計算値　Ｃ
　　４９．３８　　８　　２．５５　　Ｎ　　８．８６
分析値　Ｃ　　４９．４３　　８　　２．９１　　Ｎ　
　８．８４’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ
ｐｐｍ　　：　１．４−２，８−ナフチリジン−（２Ｈ
，　　ＩＩ１），３．９−４．２（ＩＨ，　　ｍ）．　
　５．０８（１｝１，　　ｄａｄ，　　Ｊ−６５Ｈｚ）
，７．７２（ＩＨ．ｓ），８．８２（ｌ｝Ｉ，ｓ）ＩＲ
：　　ｖ二’．：ｃｔａ−’：３４４Ｂ，　　３３３４
，　　１７２５，　　１６５５，　　＋５９６，８−ナ
フチリジン−５６６．　　１５１８例２５．５−アミノ
−６，７，８−ナフチリジン−１−トリフルオロー１−
（１．エステル体１６ｂ、５８８Ｂ濃塩酸１０ｍｌを混
合し１００−１１０℃で２時間加熱攪拌した．反応液に
水２０＋Ｉｌｌを加え結晶を濾取し５１４ｏ＋Ｈの標記
の化合物の無色結晶を得た． 融点．　２９５−３００℃ 元素分析値　ＣｌｊＨ６Ｆ４Ｎ２０ｆｆとして計算値：
　Ｃ　４９．３Ｂ，　Ｈ　２．５５，　Ｎ　８．８６分
析値：　Ｃ　４９．４１，　Ｈ　２．８１，　Ｎ　８．
８８’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ（；１３）　　δｐｐｍ　
　：　１．４−２，８−ナフチリジン−（２Ｈ，　　ｍ
），３．９−４．２（ＩＨ，　　ｍ），　　５．０８（
１｝１，　　ｄａｌ，　　Ｊ−６５｝１ｚ），７。７２
（１Ｍ，Ｓ），［１．８２（ＩＨ，Ｓ）ＩＲ．ν二：：
ｃａ＋−’：３４４Ｂ，　３３３４，　１７２５，　　
１６５６，　　１５９６，８−ナフチリジン−５６６．
　　１５１８トリフルオ口酢酸Ｓａｉ１を氷冷し、３−
　（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−（第三
級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２３０ｍｇを
溶解した後室温で３０分間攪拌した．反応液を減圧乾固
して残留物をアセトニトリル２５！＋１に溶解し、カル
ボン酸１７ａ％１６０ｍｇトリエチルアミン４００ｍｇ
を加え１２時間加熱通流した．反応液を減圧乾固し残留
物にＩＮ塩酸を加えクロロホルムで洗った後．水層をＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ　１２としクロロホル
ムで洗った．水層を塩酸でｐＨ　７．６としクロロホル
ムで抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水一エタノールで
再結晶して　１２８ｍｇの標記の化合物の無色結晶を得
た． 融点．　２２４−２３０℃ ［α］ｏ　−４．７２（ｃ−０，８−ナフチリジン−１
８８，　０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液） 元素分析値　ＣＩ７｝１１７Ｆ３Ｎ４０３として計算値
　Ｃ　　５３．４０　　Ｈ　　４．４８　　Ｎ　　１４
．６５分析値　Ｃ　　５３．２８　　８　　４．０８　
　Ｎ　　１４．５４’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＮａＯＤ）δｐ
ｐｍ　　：　１．４７−１．５８（ＩＨ，ａ＋），１．
６７−１．７８（２｝１，ｍ）．２．０７−２，８−ナ
フチリジン−１（１８，ｍ），３．２８−３．４４（１
｝１，ｍ）．３．４８−３．５２（ＩＨ，ｍ），３．６
０−３．６［ｉ（１｝１，ｍ）．３．７１−３．７８（
２Ｈ，ｍ）４．９２（１｝１，ｄｉ，Ｊ−７２Ｈｚ），
８，８−ナフチリジン−８（１｝１，ｓ）ＩＲ；　　ｕ
二：’；ｃｍ−’：３４００，　　１７２８，　　１６
３５、　１６０５，　　１５１８、１４３３．　　１３
５０．　　１３０８トリフルオ口酢酸５ｍｌを氷冷し、
３−　（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−（
第三級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２３ｈｇ
を溶解した後室温で３０分間攪拌した．反応液を減圧乾
固して残留物をアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、カル
ボン酸１７ｂ、１６０ｍｇトリエチルアミン４００ｏ＋
ｇを加え１２時間加熱還流した．反応液を減圧乾固し残
留物にＩＮ塩酸を加えクロロホルムで洗フた後．水層を
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ　１２としクロロホ
ルムで洗った。水層を塩酸でｐ｝Ｉ　７．６としクロロ
ホルムで抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水一エタノー
ルで再結晶して６８ｍｇの標記の化合物の無色結晶を得
た． 融点．　２１４−２１７℃ ［ＣＥ］．◆３１．３゜−０．２６８，　０．ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液） 元素分析値　Ｃ＋ｙＨ＋ｙＦｓＮ４０３・１／２Ｈ．０
計算値　Ｃ　　５２，８−ナフチリジン−８　　Ｎ　　
４．６４　　Ｎ１４．３２分析値　［；　　５２．２２
　　１｛　　４．９３　　Ｎ　　１４．２３’｝ｌ−Ｎ
ＭＲ（ＮａＯＤ）δｐｐａ＋　　：　１．４８−１．５
８（ＩＨ．Ｉｎ），１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ），
２．０６−２，８−ナフチリジン−２（ＩＨ．ｍ），３
．２９−３．３２（１｝１，ｍ），３．４８−３．５２
（ＩＨ，ｓ）３．６０−３．６４（ＩＨ，ｍ），３．７
０−３．７８（２｝１，ｌ）．４．９２（ＩＨ，ｄａ，
Ｊ−７２Ｈｚ），８，８−ナフチリジン−９（ＩＨ，Ｓ
）ＩＲ．　　ν二’：：ｃｍ−’：３４９０，　　１７
１Ｂ，　　１６３５，　　１５２１，　　１４３７，８
−ナフチリジン−３５６．　　１３０５２６，　　学　
　　７−アミノ−５−アザスビロ−アセト酢酸エチル、
１０．４ｇに１．２−ジブロモエタン１５ｇ，炭酸カリ
ウム２３３％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（Ｄ　Ｍ
　Ｆ　）　１５０ｍｌを混合し室温で２日間攪拌した．
不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固して歿留物に水を加え
、クロロホルムで抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して得られた淡黄色油状物を減
圧蒸留して、沸点７０〜７１ｔ／２〜３ｍｍＨｇの留分
としてｌ−アセチルー１−シクロプロパンカルボン酸エ
チル、７．５ｇを得た．’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）
　　δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ−７Ｈ
ｚ），　　１．４８（４Ｈ，　　ｓ），　　２．４９（
３Ｈ，ｓ）　，　　４．２４（２Ｈ．　　Ｑ，　　Ｊ−
７Ｈｚ）この化合物、３５．７ｇをエタノール２００ｍ
ｌに溶解して臭素４０ｇを室温で攪拌下に滴下した．室
温で２時間攪拌した後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去し
て１−プロモアセチルーＩ−シクロブロバンカルボン酸
エチルを得た．これは精製することなくエタノール２０
０ｍｌに溶解し、水冷攪拌下にＲ一（＋）　−１−フェ
ニルエチルアミン３３ｇとトリエチルアミン２７ｇを同
時に１時間にわたり滴下し、その後室温に戻し２日間攪
拌を行った．不溶物を濾去した後エタノールを減圧留去
し、残留物を酢酸エチル３００ｉ１に溶解しＩＮ塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄して有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した６溶媒を減圧留去し、残留物
を２００ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム〜２ｔメタノール／クロロホルムで溶
出し、標記の化合物ｌ９を無色結晶として得た．融点；
　９Ｂ−１０３℃ ’トＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐＩｌ：　１．６２（３
Ｂ，　ｄ，　Ｊ−７．２Ｈｚ）．３．５（１｝１，ｄ，
Ｊｉ８Ｈｚ），３．９（１｝１，ｄ，Ｊ−１８Ｈｚ），
５．８２（１８，ｑ．Ｊ−７．２｝１ｚ）．７．３８（
５Ｈ，ｓ）２）　５−　（ＩＲ）一フエニルエチル−７
−ハイドロキシイミノ４−オキソ−５−アザスビロ　２
．４　　へブタン２０化合物１９、３４５ｇにヒドロキ
シルアミン塩酸塩１．６ｇ、トリエチルアミン２．３ｇ
、　エタノール８０ｉ１を加え、室温で２時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残留物にクロロホルムを加え、Ｉ
Ｉクエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すること
により標記の化合物２０、３．５ｇを無色結晶として得
た． 融点．　１８８−１９４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　１．
２−１．４（２｝１，　　ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，＆　　２Ｈ，ｍ）３．８（ｌ｝！，ｄ
，Ｊ−１８Ｈｚ＞，４，８−ナフチリジン−８｛１Ｎ，
ｄ．Ｊ−１８｝１ｚ），５．６３（ｌ｝Ｉ，ｑ，Ｊ”７
．２Ｈｚ）．７．３２（５Ｈ，ｓ）化合物２０、３．５
ｇとラネーニッケル７．５ｍｌをメタノール１５０ａ＋
１に加え、室温で１２時間接触還元を行なった．触媒を
濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を１００ｇのシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、繋メタノール／
クロロホルムで溶出することにより、標記の化合物の２
１ｂ（始めに溶出されるフラクション）および２１ａを
無色油状物として各々　１．０ｇ、０．８ｇ得た。 ２１ｂ；’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｅ＋
　　：　０．８−１．４（４ｔ｛，　　ｍ），１．５２
（３｝１，ｄ，Ｊ−７｝１ｚ），２．８７（ＩＨ，ｄｄ
，Ｊ−１０，３｝１２），３．３−３．９（２Ｈ，ｍ）
，４．２７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．４２（ＩＨ，　
　ｑ，Ｊ−７ＨＺ），７．２９（５Ｈ，Ｓ）２１ａ；’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｌｌ：　０．６−
１．３（４｝１，　　０＋），１．４０（２Ｈ，　　Ｓ
），　　！．５３（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−７．２｝１
ｚ），２．９９（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ−１２．８．７．２｝
ＩＺ），３，８−ナフチリジン−５−３．４５（２Ｈ，
Ｉ），５．５２（ＩＨ，　　ｑ．Ｊ−７．２｝ＩＺ），
７．３０（５Ｈ，Ｓ）無水テトラヒド口フラン５０ｍｌ
に化合物２ｌｂ、１．０ｇおよびリチウムアルミニウム
ハイドライド、５００ｍｇを加え１７時間遠流を行なっ
た。冷後、反応液に水０．５１１１．　１５Ｘ水酸化ナ
トリウム水溶液０．５１．、水１．５ｍｌを順次加え、
室温で更に３０分攪拌した。不溶物を濾過後、テトラヒ
ド口フランでよく洗浄し、濾液、洗液を合して乾燥した
．溶媒を減圧留去後、淡黄色油状物の標記の化合物２２
ｂ、９４０ｍｇを得た．同様にして　１４ａ、８０ｈｇ
から標記の化合物２２８、７５５ｍｇを得た． ２２ｂ；Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δｐｐｍ　　：
　０．２−０．８（４Ｈ，　ｍ），８−ナフチリジン−
．３５（３Ｈ，　　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．　　１．
６−２．０（２Ｈ，　　ｂｒ　ｍ），２．２−３，８−
ナフチリジン−（４Ｈ，　ｍ），　　３．２４（１｝１
，　　ｑ，　　Ｊ＝６．６｝１ｘ），３．５−３．９（
ＩＨ，　　ａ＋）．　　７．２８（５Ｈ，　　ｂｒ　ｓ
）２２ａ；’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＊）　　δｐｐｍ
　　：　０．３−０．９（４Ｈ，　　ｌ），８−ナフチ
リジン−．３６（３Ｈ，　　ｄ，　Ｊ−６．７８Ｚ），
　　１．８−２．２（２｝１，　　ｍｌ，２．２−：１
．２（４Ｈ，　ｍ），　　３．２４（１｝１，　　ｑ，
　　Ｊ−６．７｝１ｚ），３．６−３．９（１Ｂ，　　
ｍ），　　７．２８（５Ｈ．　　ｂｒ　ｓ）無水テトラ
ヒド口フラン２０ｍｌ中に化合物２２ｂ，７６４ｍｇお
よびＢｏａ−ＯＮ　１．３ｇを加え、室温で４時間攪拌
を行なった．反応液に酢酸エチルを加え、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液で２回、水で１回洗浄後、１（ｎクエン
酸水溶液で抽出した．水層を酢酸エチルで１回洗浄後、
１繋水酸化ナトリウム水溶液を冷却下に加えてアルカリ
性にした後、クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を
飽和食塩水で洗浄して乾燥した．溶媒留去後、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル，　２
０ｇ，クロロホルム：メタノール−２０：１，　１０：
１で溶出）に付し、標記の化合物２３ｂ、６９０Ｂを得
た．このものは放置後結晶化した．ｎ−へキチンで洗浄
した。標記の化合物２３ａも同様の方法で得た．２３ｂ
：無色結晶 融点：　１０３−１０５℃

【α］ｏ　−１５．２゜（ｃ−１．４７５，クロロホル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ） １．３６（３Ｈ，ｄ， ２．４２Ｃ２Ｈ，ＡＤ ２．７９（２Ｈ，ｄ， ３．８−４．０（ＩＨ， ７．２８（５Ｈ，ｓ） δｐｐｍ　　：　０．４−０．９（４｝１，Ｉｎ），Ｊ
−７．２Ｈｚ），１．４４（９｝１，Ｓ），ｑ，Ｊ＝１
０．２Ｈｘ）， Ｊ＝５．６ＨＺ），　　３．２４（ｌ｝Ｉ，　　ｑ，　
　Ｊ−７．２｝１ｚ）．ａ＋），４．６−５，８−ナフ
チリジン−（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ），元素分析　ＣＩｌｌ
８２１！ｌＮ２０２として計算値：　Ｃ　７２，８−ナ
フチリジン−２，　Ｈ　８．９２，　Ｎ　８，８−ナフ
チリジン−３５分析値：　Ｃ　７１．６３，　Ｈ　９．
０７，　Ｎ　８．６４２３ａ：無色結晶融点：９４−９
７℃ ［α］。◆４７．６”　（ｃ−０．８９，クロロホルム
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　　：　０．
４−０．９（４Ｈ，　　ｍ），８−ナフチリジン−．３
３（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ”６．６Ｈｚ），　　１．４
０（９Ｈ，　　ｓ），２．２９（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ
−９Ｈｚ），　　２．４４（１８，　　ｄｄ，　　Ｊ−
１０．８，３．６Ｈｚ）．　　２．７７（ＩＨ，　　ｄ
，　　Ｊ−９ＨＺ）．　　２．８８（１｝１，　　ｄｄ
，Ｊ−１０．８，　　５．３８Ｚ），　　３．２２（ｌ
｝ｌ，　　ｑ，　　Ｊ−６．６Ｈｚ），３．８−３．９
（１｝１，　　ｍ）．　　４．７−５．２（１｝１，　
　ｂｒ　ｄ）．７．２７（５Ｈ，Ｓ）？素分析　１＋Ｊ
ｔａＮ，ｏ■として 計算値：　Ｃ　７２，８−ナフチリジン−２，　Ｈ　８
．９２，　Ｎ　８．８５分析値：　Ｃ　７１．８６，　
Ｈ　９．３Ｂ，　Ｎ　８．６８で加温下に接触還元を行
なった。６時間後、触媒を濾去して母液を減圧留去し得
られた油状残留物に酢酸エチルを加え１峙クエン酸水溶
液で２回抽出後、水層を１５零水酸化ナトリウム水溶液
を加えアルカリ性にし、次いでこれをクロロホルムで３
回抽出し、クロロホルム層を水洗後乾燥した。溶媒を留
去後、粗生成物の欅記の化合物２４ｂを４４０ｍｇ得た
。同様にして化合物２４ａを得た．両者の’　Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルは完全に一致した．２４；’｝ｌ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　　：　０．４−１．０（４｝
１，ｍ），８−ナフチリジン−．４２（９Ｈ，Ｓ）．２
．７１Ｈ，ｄ，Ｊ−１０．２８Ｚ）．２．９２（ＩＨ．
ｄｄ．Ｊ”ＩＯ．８，３．６ＨＺ），３．０１（ＩＨ，
ｄ，Ｊ−１０．２Ｈｚ）．３．３３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−
１０．８，５．４ＨＺ），３．５−３．９（ＩＨ，Ｗ）
．５．０−５．４（ｉ｝ｌ，ｂｒ　ｄ）化合物２３ｂ，
　６５ｈｇと５峙含水パラジウムー炭素５００ｍｇを３
００１１のエタノールに加えて４．２気圧ンー３−カル
ボン　２５ｂｂ （−）−１１−クロロ−６．７−ジフルオロ−１−（１
．２−シス−２−フルオロー１−シクロプロピル）−１
．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
１２ｂ，　１６０ＩＩｌｇ，アミン２４ｂ％１５０禦ｇ
及びトリエチルアミン０．５ｍｌをアセトニトリル０．
８ｍｌに溶かし，５時間加熱還流を行なった．冷後、析
出した無色結晶を濾取して、母液を減圧留去し残渣をプ
レバラティブＴＬＣ（シリカゲル、展開溶媒：クロロホ
ルムーメタノール＝５：１　）で精製した．先の結晶と
合し標記の化合物２５ｂｂを２５５１Ｉｌｇ得た．融点
．　２１３−２１８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）δ　：　０．６−１．０（
８Ｈ，ｍ），８−ナフチリジン−．４５（９｝１，　　
ｓ），　　７．９９（１｝１，　　ｄ，　　Ｊ−１３，
８−ナフチリジン−Ｈｚ）．８．７４，　８．７８　（
各々０．５Ｈ．　Ｓ）実施例１０で得たＢｏｃ体２５ｂ
ｂ，　２５５１ｇに水冷下でアニソール、０．５ｍｌ　
とトリフルオ口酢酸１０１１を加えた後、室温に戻して
３０分攪拌を行った。溶媒留去後、残漬にＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液を加えｐＨを１１　−　１２とする．こ
のアルカリ水溶液をクロロホルムで２回洗浄した後、水
層を濃塩酸及び１鴎クエン酸水溶液でｐＨを約７とし、
クロロホルムで３回抽出後、抽出液を水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた固
体をエタノールと濃アンモニア水で再結晶を行い、標記
の化合物を無色結晶として１４２ｍｇ得た．融点．　１
２７−１４０℃（分解） ［α］ｏ　　−　　１９９．２°　（ｃ＝０．２４，　
　ＩＮ　ＮａＯＨ）元素分析値　Ｃ＋＊Ｈ＋ａＮｓＯｓ
Ｆ２ＣＩ・１／４｝１．０として計算値　Ｃ　　５５．
０８　　Ｎ　　４．５０　　Ｎ　　１０，８−ナフチリ
ジン−４分析値　Ｃ　　５４．８６　　Ｎ　　４．８０
　　Ｎ　　１０．０３施例１２．　　合　２８ａｂの合
成化合物１２ａと化合物２４ｂとから実施例ｌＯと実施
例１ｌの方法に準じて化合物２６ａｂを得た。 融点．　１２３−１２８℃（分解） ［ａ　］ｏ　◆２１．５＠（ｃ−０，８−ナフチリジン
−９５，　　ＩＮ　ＮａＯＨ）元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋
ａＮｓＯｓＦ２ＣＩ−１／２Ｈ２０として計算値　Ｃ　
　５４．４９　　８　４．５７　　Ｎ　　１０．０３分
析値　Ｃ　　５４．３３　　８　４．７３　　Ｎ　　９
．８１１３．　　ム　２６ｈａの合化合物１２ｂと化合
物２４ａとから実施例１０と実施例１１の方法に準じて
化合物２６ｈａを得た。 融点．　１２１−１２７℃（分解） （ａｌｏ　　−２ｉ．ｘ°　　（ｃ＝０．２７５，　　
ＩＮ　　ＮａＯＨ）元素分析値　Ｃ＋Ｊ＋ａＮコＯｓＦ
＊Ｃ１ｒｌ／２Ｈ２０として計算値　Ｃ　　５４．４９
　　８　　４．５７　　Ｎ　　１０．０３分析値　Ｃ　
　５４．７７　　８　　４．４３　　Ｎ　　９．８６１
４．化Δ　２６ａａの合゛ 化合物−１　２　ａと化合物２４ａとから実施例ｌＯと
実施例１１の方法に準じて化合物２６ａａを得た。 融点．　１２６−１４５℃（分解） ［Ｑ］ｏ　”　１８８．６°（ｃ＝０．２２Ｌ　ＩＮ　
ＮａＯＨ）元素分析値　Ｃ＋Ｊ＋ａＮｓＯｓＦ２Ｃｌ・
３／４ＨｚＯとして計算値　Ｃ　　５３．９１　　Ｈ　
　４．８４　　Ｎ　　９．９３分析値　Ｃ　　５３．８
０　　Ｈ　　４．４７　　Ｎ　　９．８２エチル　２．
６−ジクロロー５−フルオロニコチノイルアセテート　
２７、１．０ｇ，オルトギ酸エチル３ｍｌ、無水酢酸６
１を混合し５１２０℃で１時間加熱攪拌した．反応液を
減圧乾固し、残漬をジクロ口メタン　ｔｏ＋＋＋１　に
溶解した． トリフルオロ酢酸１０１１１を氷冷し、（リーシス−１
−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ
シク口ブロバン４ａ、７５ｈｇを溶解した後、室温で２
０分攪拌し減圧乾固した．残漬をジクロ口メタン２０ｌ
１に懸濁し、水冷下トリエチルアミン２．０ｇを加えさ
らに上記ジクロ口メタン溶液を加え、室温で３０分攪拌
した． 反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去した．残漬をシリカゲル５０ｇのカラムに付してクロ
ロホルムで溶出し、　２−（２．６−ジクロロー５−フ
ルオロニコチノイル）−３−（１．２−シス−２−フル
オロ−１−シクロプロピル）アクリル酸エチルエステル
２８ａ、１．２９ｇを無色油状物として得た．’｝ｌ−
ＮＭＲ　（ＣＤＣＪｓ）δ：　１．０６（３Ｈ，　　ｔ
，　　Ｊ＝７｝１ｘ），１，８−ナフチリジン−−１．
［ｉ（２Ｈ，　　ａ＋）．　　２．８８−３，８−ナフ
チリジン−８（ＩＨ，　　ｍ），４．０５（２｝１，　
　ｑ，　　Ｊ−７Ｈｚ），　　４．７８（１｝１，　　
ｄ＋ｍ，　　Ｊ−６３ＨＺ），７．３１＋（１｝１，　
　ｄ，　　Ｊ−７｝１ｚ），　　８．３１（ＩＨ，　　
ｄ，　　Ｊ−１４Ｈｚ）化合物２８ａ，　１．２９ｇを
無水ジオキサン２５ｍｌに溶解し６０９ｇ水素化ナトリ
ウム３００ｆｌｌｇを加え１時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残漬に０，８−ナフチリジン−規程塩酸を加
え、析出する結晶を濾取し、水、エーテルで洗い、８６
０Ｉｒｌｇ　ｌｉＪ記の化合物２９ａを無色結晶として
得た。 融点．　　１１１４−１８５℃ 〔αｌｏ　−１．２６°（ｃ−０．７９３．クロロホル
ム｝元素分析値　Ｇ＋Ｊ＋　ｔｃｌＦＪ２０ｓとして計
算値　Ｃ　　５１，８−ナフチリジン−６　　Ｈ　　３
．３７　　Ｎ　　８．５２分析値　Ｃ　　５１，８−ナ
フチリジン−２　　Ｈ　　３．２６　　Ｎ　　８．５２
’Ｈ４ＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４１（３Ｈ，　
　ｔ，　　Ｊ−７Ｈｚ），８−ナフチリジン−．４−１
．８４（２Ｈ，　　諺）．　　３．５０（ｌ｝Ｉ，　　
Ｉｔ）．４．４０（２Ｈ，　　ｑ，　　Ｊ−７Ｈｚ），
　　５．０２（１Ｎ，　　ｄｙｘ，　　Ｊ−８５，｝ｌ
ｚ）８．４３（１Ｂ，　ｄ，　Ｊ−７ＨＺ），　　８．
６６（１８，　　ｓ）エチル　２．６−ジクロロー５−
フル才ロニコチノイルアセテート　２７，　１．０ｇ，
オルトギ酸エチル３ｍｌ，無水酢酸６１を混合し、　１
２０℃で１．５時間加熱攪拌した．反応液を減圧乾固し
、残漬をジクロ口メタン１０ｍｌに溶解した．トリフル
オロ酢ａ　１０ｍｌを氷冷し、（−）一シスー１−（第
３級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロシク口
ブロバン４ｂ、７５０ｍｇを溶解した後、室温で２０分
攪拌し減圧乾固した．残漬をジクロ口メタン３０ｍｌに
懸濁し、水冷下トリエチルアミン２．０ｇを加えた後、
上記ジクロ口メタン溶液を加え、室温で３０分攪拌した
． 反応液を水洗後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留
去した．ＴＡ渣をシリカゲルＳＯｇのカラムに付してク
ロロホルムにて溶出して２−（２．８−ジクロロー５−
フル才ロニコチノイル）−３−（１．２−シス−２−フ
ルオローｌ−シクロプ口ビル）アクリル駿エチルエステ
ル２８ｂ，　Ｌ２９ｇを無色油状物として得た．化合物
２８ｂ、１．２！Ｉｇを化合物２ａａと同様に反応し９
３６ｍｇの無色結晶の標記化合物２ｇｂを得た．融点；
　　１８３−１１１５℃ ［αｌｏ　＋１，８−ナフチリジン−２°（ｃ−１．０
７，　　クロロホルム）元素分析値　Ｃｌ４Ｈｌ　＋Ｃ
ＩＦＪｚＯｓとして計算値　Ｃ　　５１，８−ナフチリ
ジン−６　　８　　３．３７　　Ｎ　　８．５２分析値
　Ｃ　　５１．３９　　Ｈ　　３．２４　　Ｎ　　８．
４９記化合物を得た．融点；　　２１５−２１９℃ ［ａｌｏ　−　２０．６５°（ｃ”ｏ．９１Ｑ．クロロ
ホルム》３Ｑｂ 化合物２９ｂ、８７０Ｂ、濃塩酸２０１を混合して１０
０℃で２時間加熱攪拌した．反応液に水を加え析出する
結晶を濾取し、７１５ｍｇの無色結晶の標記化合物を得
た． 融点．　　２１Ｂ−２２０℃ 【α】ロ　◆２２．３４°（ｃ−０．５５５．クロロホ
ルム）３０ａ 化合物２９ａ，　ｌ］ｏｏａ＋ｇ、濃塩酸ＩＳｍｌを混
合して１００℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液に水
を加え析出する結晶を濾取し、６１０ｍｇの無色結晶の
標４−（Ｓ）−アミノ−１一第３級ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）一メチルピロリジン３２（Ｔｅｒｒｙ　Ｒ
ｃｎｓｏｎら、Ｊ，Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．．　３１．　
１５９８（１９８８））、３００ｍｇをトリフルオ口酢
酸１５ｍｌ　＆：溶解し、室温で２０分攪拌後減圧乾固
した．ＴＡ渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、化合
物３０ａ，　１５０ｍ３、トリエチルアミン２１を加え
、３０分間加熱還流した．反応液を減圧乾固し、残漬に
塩酸を加え、クロロホルムで洗った．水層を水酸化ナト
リウムでｐＨ　１３としクロロホルムで洗った．水層を
ｐＨ　７．５　としクロロホルムで抽出した．有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した．残漬をア
ンモニア水−エタノールで再結晶し、１５０ｍｇの標記
化合物の無色結晶を得た．融点；　２５５−２５８℃ ［ａｌｏ　−　１４．５２°　（ｃ−０．４１３，　０
，８−ナフチリジン−Ｎ　Ｍａｉｌ）元素分析値　Ｃ１
ｙＨ＋ａＦＪ４０ｓ・ｌ／４１１，０として計算値　Ｃ
　　５５．３６　　８　　５．０６　　Ｎ　　１５，８
−ナフチリジン−９分析値　Ｃ　　５５．０９　　Ｈ　
　５．４０　　Ｎ　　１５．０４（−）−８−クロロ−
６．７−ジフル才ロー１−（ｉ．２−シス−２−フルオ
ロ−ｌ−シク口プロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸＋２ｂ，８−ナフチリジ
ン−５９ｍｇ、３一（Ｒ）　−　［１−　（Ｓ）一第３
級プトキシカルボニルアミノエチル］ピロリジン（特開
昭６１−３１１９９２号公報参照）１８０ｍｇ、トリエ
チルアミン４００ｍｇ，　　アセトニトリル２０ｌＩｌ
ｌを混合し、１２時間加熱還流した．反応液を減圧濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解して　１鴎クエン酸水溶
液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒
を留去した．残漬を酢酸エチルイソブロビルエーテルで
再結晶し、２２０ｍｇの（−）−７−［３−（Ｒ）−［
１−（Ｓ）一第３級ブトキシカルボニルアミノエチルＪ
−１−ビロリジニル］−８−クロロー６−フルオロ−１
−（１．２−シス−２−フルオローｌ−シク口プロピル
）−４−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸３３ｂを得た．融点．　１８９−１９３℃ ［α］ｏ　−　２０５°（ｃ−０．９８５．クロロホル
ム）元素分析値　Ｃ２４Ｈ２ａＣＩＦＪａ０５として計
算値　Ｃ　　５８．３１　　１１　　５．５１　　Ｎ　
　８．２１分析値　Ｃ　　５６，８−ナフチリジン−８
　　Ｈ　　５．４８　　Ｎ　　８．２１化合物３３ｂ、
２００ｍｇをトリフル才口酢酸＋０１Ｉ１１に溶解し３
０分間攪拌した。反応液を減圧乾固して歿渣を１規程水
酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで洗った
。水層を塩酸でｐ｝Ｉ　７．４としてクロロホルムで抽
出した．有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去した。．残漬をアンモニア水−エタノールで再結晶し
、１４０ｍｇの標記化合物３４ｂを無色結晶として得た
． 融点７　２０４−２０７℃ ［ａ　］ｏ　　−１１ｉＱ．０”　（ｃ−０．６０５．
　０，８−ナフチリジン−Ｎ　ＮａＯＨ）元素分析値　
Ｃ＋９Ｈ２ｏＣＩＦ２ＮｓＯｓ・Ｈ２０として計算値　
Ｃ　　５３．０９　　Ｈ　　５．３８　　Ｎ　　９．７
７分析値　Ｃ　　５３．２０　　８　　５，８−ナフチ
リジン−７　　Ｎ　　９．８６酢酸エチル（特開昭６２
−１７５４８５号）３５、１　．ｏ）Ｂ、オルトギ酸エ
チル６ＩＩＩ１、無水酢酸６ｍｌを混合し、１２０℃で
３時間加熱攪拌した。反応液を減圧乾固し、残漬をジク
ロ口メタン　１０ｍｌに溶解した。 （−）一シスー１一第３級ブトキシカルボニルアミノ−
２−フルオロシク口ブロバン４ｂ、４６７ｍｇをトリフ
ルオ口酢酸５ｍｌに溶解し、２０分攪拌した後減圧乾固
した．残漬をジクロ口メタン２０ｍｌに懸濁し、水冷下
トリエチルアミン５００ｍｇのジクロ口メタン溶液５Ｉ
ｒＩ１を滴下後１０分間攪拌した。これに上記ジクロ口
メタン溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。 反応液を１０１クエン酸水溶液、水で洗浄し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して１．２５ｇ
の標記化合物３８ｂを得た。 ３−アセトキシ−２．４．５−　トリフルオロベンゾイ
ル化合物３６ｂ，　１．２５ｇをジオキサン４ｏＩｌｌ
に溶解し、炭酸カリウム４４０ａ＋ｇ，水１００１１を
加え室温で１９時間攪拌した。反応液を塩酸で中和し、
減圧濃縮後クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去した．残渣を無水ジオキサン４
０ｍｌに溶解し、６韓水素化ナトリウム３００Ｂ，ヨウ
化エチルＩｍｌを加え室温で２４時間攪拌した．反応液
を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出して水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残漬をイ
ソブロビルエーテルで再結晶し、２３５ｍｇの無色結晶
として標記化合物３７ｂを得た．融点．　１［ｉ３−１
６４℃ 〔α］。−２２．９゜　（ｃ−０．４９０，クロロホル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）δ　：　１．４０（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−７｝１ｚ），８−ナフチリジン−．３−
１．８（２Ｂ，ｍ），３．７−４．０（ｌＨ，ｍ），４
，８−ナフチリジン−０（３Ｈ．　　ｄ．　　Ｊ・２Ｈ
ｚ），　　４．３８（２Ｌ　　Ｑ，　　Ｊ−７｝１ｚ）
，４．８５（Ｈｌ，　　ｄｍ，　　Ｊ−６３Ｈｚ），　
　８．０２（１｝１，　　ｄｄ，　　Ｊ−９｝１ｚ．８
．５｝１ｚ）　，　　８．５５　（ＩＨ，　　ｓ）元素
分析値　ＣＩｌｌ｝ｌ１４Ｆ３ＮＯ４　として計算値　
Ｃ　　５６．３１　　Ｈ　　４，８−ナフチリジン−３
　　Ｎ　　４，８−ナフチリジン−０分析値　Ｃ　　５
１ｉ．８２　　Ｈ　　４，８−ナフチリジン−８　　Ｎ
　　４，８−ナフチリジン−１３３−１．±−シス−４
−アミノ−１−ベンジルーｌ−ベンジル−４−メチル−
５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル４２（特
開昭６２−４２８４号）、５，８−ナフチリジン−３ｇ
、５０奪エタノール４０１、水酸化ナトリウム２ｇを混
合して室温で４２時間攪拌した．反応液に水１００ｍｌ
を加えクロロホルムで洗浄し、水層を塩酸で中和して酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去して３．４０ｇの　（±）−１−ベンジルー５−オ
キソ−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸４３を無
色結晶として得た．化合物４３、３．４０ｇ，ジフェニ
ルフオスフオリルアジド４．４５ｇ，　　｝−リエチル
アミン１．９ｇ，第３級ブチルアルコール５ｈｌを混合
して１２時間加熱還流した．反応液を減圧濃縮し、残漬
をクロロホルムに溶解した，８−ナフチリジン−０零ク
エン酸水溶液、２ｔ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗い
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した．残漬をシ
リカゲル力ラムに付し、クロロホルムーメタノール（９
７．５：２．５）の混合溶媒で溶出し，　１．７８ｇの
　（±）一シスー１−ペンジルー４−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−２−オキソピ口リジン４
４を無色油状物として得た。 化合物４４，　１．７６ｇをトリフルオ口酢酸１５ｍｌ
に溶解し１時間後減圧濃縮した．残漬に水１００＋ａｌ
を加えベンゼンで洗い、水層を水酸化ナトリウムでｐＨ
　１２とし、クロロホルムで抽出した．有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、標記の化合物４５
を無色油状物として得た．’｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ
ｓ）δ　：　１．２５（３｝１，　　ｄ，　　Ｊ−７｝
ＩＺ），１．４４（２１｛，　　ｓ）．　　２，８−ナ
フチリジン−５（１｝１，　　ｄｔ，　　Ｊ−７｝ｆｚ
），２．８３（１｝１．　　ｄｄ，　　Ｊ−６．７Ｈｚ
．　　８Ｈｚ），３，８−ナフチリジン−４（１８，　
　ｍ），　　３．３８（ＩＬ　　ｄｄ，　　ＪＪ．フ｝
Ｉｚ，　　８｝１ｚ）．４．４８（２｝１，　　Ｓ），
　　７．２８（５１｛，　　Ｓ）化合物４５、４，８−
ナフチリジン−７ｇ，ピリジン３．３ｍｌをジクロ口メ
タン４（１１１７に溶解し、（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエン
スルホニルプ口リン酸クロリド、７．７ｇのジクロ口メ
タン溶液５０■ｌを滴下後４時間攪拌した．反応液をＩ
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトウム水溶液、水で洗い無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した．残漬をシリ
カゲルカラムに付し、酢酸エチルで溶出して異性体を分
離した。それぞれを酢酸エチルで再結晶してシスー１−
ベンジル−３−メチル−４−　［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニルブ口リルアミノ〕−２−オキソビ口リジ
ン４６ａ、３，３ｇ、及び４６ｂ、３．６ｇを得た． ４６ａ　　Ｒｆ　　（シリカゲルＴＬＣ，展開溶媒　酢
酸エチル）　　：　　０．６９ 融点；１６２℃ ［Ｑ］Ｄ　−８７．３°（ｃ−（１．７３５，クロロホ
ルム）４６ｂ　　Ｒｆ　　（シリカゲルＴＬＣ，展開溶
媒　酢酸エチル）　　：　　０．［！１ 融点　；　ｌフ５−１７７　℃ ［α］ｏ　−　１４８．６゜（ｃ−０．６８５，クロロ
ホルム）化合物４６ａ、３．２３ｇ、濃塩酸５ｈｌを混
合し５時間加熱還流した後減圧濃縮した．残漬に　ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した
．有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
無色油状物の化合物４５ａ，　１．４８ｇを得た．これ
をテトラヒド口フラン１０＋ｓｌに溶解し、水素化リチ
ウムアルミニウム２．０ｇとテトラヒド口フラン５０−
１の懸濁液に滴下後２４時間加熱還流した．反応液に水
冷下で水１０＋＋＋１を滴下し、３０分間攪拌後不溶物
を濾去した．濾液にＢｏｃ−ＯＮ，　１．９２ｇを加え
２４時間攪拌した．反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホ
ルムで抽出し、５富水酸化ナトリウム水溶液、水で洗い
無水硫酸ナトリウム乾燥後溶媒を留去した． 残漬をシリカゲルカラムに付し、クロロホルムとメタノ
ール（１：０〜９：ｌ）の混合溶媒で溶出し、１．７６
ｇの結晶を得た．これにｎ−ヘキサンを加え攪拌すると
ｄｌ体が結晶として析出した．結晶を濾去し、濾液を濃
縮した．この操作をさらに２回くり返すと結晶部分より
ｄｌ体１００ｍｇ、母液より光学活性体の標記化合物４
７ａ、１．６１ｇが得られた．融点．　４Ｂ−５２℃ ［α］０◆２７．２゜（ｃ＝２．３３，クロロホルム）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　：　１．０？（３１１
，　　ｄ，　　Ｊ−７｝ＩＺ），１．４３（９｝１，　
　Ｓ），　　１．７８−２．０２（２Ｈ，　　ｍ），２
．６２（２Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−５｝１ｚ），　　２．
８４−３，８−ナフチリジン−０（ＩＨ，　　ｍ）．３
．５５（２Ｈ，　　ｓ）　，　　３．５−３．８（ＩＨ
，　　ｍ）　，４．８−５．２（ＩＨ，　　ｂｒｏａｄ
），　　７．２３（５Ｈ，　　ｓ）化合物４６ｂ、３．
５２ｇより化合物４７ａの合成と同様にして１．７２ｇ
の標記化合物４７ｂを得た。 融点，　　５７−６１℃ 〔α〕。−３１．２１’ 化合物４７ａ，　１．８１ｇ、５１　Ｐｄ−Ｃ　ｌ．５
ｇ，エタノール８０ｍｌを混合し、゛赤外線ランプで照
射して加温しながら加圧（４気圧）水素雰囲気下で５時
間還元した．触媒を濾去し、濾液を濃縮して１．０９ｇ
の粗製の化合物３９ａを無色油状物として得た。放置す
ると炭酸塩として固化するが精製せず使用した．化合物
４７ｂ、１．７０ｇより化合物３９ａと同様にして１，
８−ナフチリジン−ｇの無色油状物３９ｂを得た．上記
ジクロ口メタン溶液を加え、一晩放置した。 反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し残渣をローヘキサンで結晶化し７８７ｍｇの標記の
化合物ｓｏｂを淡黄結晶として得た。 ２，４．５−｝リフルオ口−３−メチルベジゾイル酢酸
エチル４９（特開昭６２−２１５５７２号、２，４．５
−トリフルオロー３−メチル安息香酸４８から調製）　
　７１０ｍｇ、オルトギ酸エチル６ｍｌ、無水酢酸６ｍ
ｌを混合し、１２０℃で２時間加熱攪拌した後減圧乾固
し残漬をジクロ口メタン　１０ｍｌに溶解した．（−）
一シスー１−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−フ
ルオロシク口ブロバン４ｂ，　５８０ｍｇをトリフルオ
ロ酢酸５ｍｌに溶解し、３０分間攪拌後減圧乾固した．
Ｗ＆漬をジクロ口メタン２０ａ＋１に懸濁し、水冷下ト
リエチルアミン７００ｍｇを旭えｌＯ分間攪拌後、レー
ト　５ｌｂ 化合物ｓｏｂ、６００ｍｇを無水ジオキサン２０ＬＩｌ
ｌに溶解し、６峙水素化ナトリウム　１００ｍｇをｎ−
ヘキサンで洗った後少量の無水ジオキサンに懸濁して加
えた．反応液を室温で１時間攪拌した後、１０９６クエ
ン酸水溶液１０ｍｌを加え減圧濃縮した。析出した結晶
を濾取し、水、少量のエタノール、エーテルの順で洗い
、４８０ｍｇの標記の化合物を無色結晶として得た． 融点．　２３０−２３１℃ ［α］。−８０．０＠（ｃ＝０．３５０，クロロホルム
）’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４０（３Ｈ
，　ｔ，　Ｊ−７ＨＺ），８−ナフチリジン−，８−ナ
フチリジン−−１．７　（２｝！，　　ｍ），　　２．
７１（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−３．３｝１ｚ），３．７
７−３．９８（ＩＨ．ｍ）．４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ−
７Ｈｚ）．４．８５（２Ｈ，　　ｄｌ，　　Ｊ−６４Ｈ
ｚ）．　　８，８−ナフチリジン−２（ＩＨ，　　ｄｄ
，　　Ｊ−１０ＨＺ）．８．５４（ＩＨ，ｄ，Ｊ−３Ｈ
ｚ）エステル体ｓｔｂ、４８０ｆｆｉｇ、濃塩酸１０ａ
＋１を混合し、１２０℃で７５分間加熱攪拌した．玲後
析出した結晶を濾取し、水、エタノールで洗い３８０ｍ
ｇの標記化合物の無色結晶を得た． 融点；２０４℃ ［αｌｏ　−ａｏ．ｏ”　（ｃ−０，８−ナフチリジン
−００，クロロホルム）’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）
δ：　１．３−１．９（２Ｈ，＋ａ），２．８０（３Ｈ
，ｄ，　　Ｊ−５．８８ｘ），　　４，８−ナフチリジ
ン−−４．４（ＩＨ，　　ｍ），　　４，８−ナフチリ
ジン−５（ＩＨ，　　ｄａ，Ｊ−６５Ｈｚ），　　８，
８−ナフチリジン−７（ＩＨ，　　ｄｄ．　　Ｊ−１６
｝ＩＺ）．　　８．８２（１｝１，　　ｄ，Ｊ−４ＨＺ
），　　１４．２（１｝１，　　Ｓ）１．４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ｓ４ｂ化合物５２ｂ、
１９８ｍｇ、３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）一第３級ブトキ
シカルボニルアミノエチル］ピロリジン３５０■ｇ，ジ
メチルスルホキシド５ｍｌ，　　トリエチルアミン１．
５ｇを加え、１１０−１２０℃で５時間加熱攪拌した．
反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解してｌ
Ｏ零クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去した．残漬をプレバラティブＴＬＣに付
し、クロロホルムーメタノール（９５：５）の混合溶媒
で展開して精製しＩＩＯＢの７−　［３−　（Ｒ）　−
　［１−　（Ｓ）一第３級ブトキシカルボニルアミノエ
チル］ビロリジニル］−６−フルオロー８−メチル−４
−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
５３ｂを淡黄粉末として得た．’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ
Ｉｓ）δ　：　１．２４（３｝１，　　ｄ，　　Ｊ−７
Ｈ！），８−ナフチリジン−．４５（９｝１．　　Ｓ）
．　　１．２−１．９（２Ｈ，　　ｌ），　　２．５２
（３｝１，　　Ｓ），１．９−２．７（３Ｈ，ｍ），３
．２−４．２（６｝１，ｍ）．４．７３（ＩＨ，　　ｄ
，　　Ｊ−８Ｈｚ），　　４．９８（１８，　　ｄｔｓ
．　　Ｊ−６５｝１ｚ）．７．７７（ＩＨ，　　ｄ，　
　Ｊ−１３Ｈｚ），　　８．７０（ＩＨ，　　ｄ．　　
Ｊ−３．５｝１ｚ）化合物５３ｂ，　１１０ｍｇに濃塩
酸５ＩＩＩ１を加え、室温で１０分間攪拌後減圧乾固し
た．残漬をエタノール−エーテルで再結晶し６２ｉｌｇ
の標記化合物５４ｂを黄色結晶として得た．融点；　１
４９−１５３℃ ［α］ｏ　−３４．４°　（ｃ−０，８−ナフチリジン
−６８．　１Ｎ　ＨＣＩ）（−１５−アミノ−６，７．
８−トリフルオロー１−（１．２−シス−２−フルオロ
ー１−シクロプロビル）−４−オキソ−１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸　１７ｂ、１００ｏ＋ｇ、
７一第３級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスビロ
［２，４］　へブタン２４ｂ、１００　１ｏｇ、トリエ
チルアミン３００ｓｇ，アセトニトソル２０＋＊ｌを混
合し、２３時間加熱還流した． 反応液を減圧乾固し、残漬をクロロホルム１００Ｉｌ１
１に溶解し、ＩＨクエン酸水溶液、水で洗った．有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した．残漬を
アセトニトリルより再結晶し、　１２０ｍｇの黄色針状
晶の５−アミノ−７−［７一第３級ブトキシカルボニル
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル
］−６．８−ジフルオロ−１−（１．２−シス−２−フ
ルオロー１−シクロプロビル）−４−オキソ−１．４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５５ｂｂを得た。 融点；　２５０−２５３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）δ　：　０．６−０．８
（２Ｈ．　　ｍ），０．８−１．０（２｝１．＋ｍ），
１．４５（９Ｈ，Ｓ），１．３−１．８（２｝１，　　
曹）．３．２−３．４（ＩＨ，ｍ）．３．６−３．９（
３｝１，　　Ｉｌｌ，３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），４
．８５（１｝１，　　ｄｎ，　　Ｊ−６３Ｈｚ），　　
４．７−５．０（ＩＬ　　ｂｒｏａｄ），８．５１（Ｉ
Ｈ，Ｓ） 化合物Ｓ５ｂｂ，　ｆ２０＋＋＋ｇをトリフルオ口酢酸
５ｍｌに溶解し、３０分間攪拌後減圧乾固した．残漬を
塩酸に溶解しクロロホルムで洗った。水層をｐ｝Ｉ　７
．４としクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去した．残渣をアンモニア水とエタノ
ールより再結晶し、６５ｍｇの標記化合物の黄色結晶を
得た． 融点．　２１３−２２７℃ ［αｌｏ　　−９［ｉ．７°　（Ｃ−０，８−ナフチリ
ジン−２０，ＤＭＦ）［ａｌｏ　＋　１２０’　　（ｃ
１−０．９５０．　　ＩＮ　ＮａＯ｝１）元素分析値　
１＋ｙ｝１＋ａＦｚＮ４０ｓ４／４Ｈ２０として計算値
　Ｃ　　５５．３６　　８　　５．０６　　Ｎ　　１５
，８−ナフチリジン−９分析（ｌｌｃ５５。５０　　Ｈ
　　５．２５　　Ｎ　　１４．９７？−（Ｓ）−アミノ
−１−第３級ブトキシカルボニル−２−　（Ｓ）一メチ
ルピロリジン、３００ｍｇをトリフルオロ酢酸、１５ｍ
ｌに溶解し室温で２０分攪拌した後溶媒を減圧留去した
．歿渣に無水アセトニトリル、２ｈ！及び化合物３０ｂ
、１５０１１ｇ、トリエチルアミン、２ｌｌ１を順次加
えた後１５分加熱還流した．溶媒を減圧留去し、残渣に
ＩＮ塩酸を加えて酸性とし、水層をクロロホルムで洗浄
した．次に水層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、再び水層をクロロホルムで洗浄した．水層を
ＩＮ塩酸でｐ｝Ｉ７としてクロロホルムで抽出した。抽
出液を乾燥して、溶媒を留去し残漬をアンモニア水−エ
タノールで再結晶して標記の化合物１３０■Ｉｌｇを得
た。 融点．　２４７−２５５℃（分解） 化合物１７ｂ、７５ｍｇ，無水ピペラジン、４５ｍｇ、
アセトニトリル、Ｓｍｌを混合して２時間加熱還流した
．反応液を減圧乾固して残漬をエタノールで再結晶して
７２ｍｇの黄色結晶の標記化合物を得た。 融点；　２３０−２３９℃ ［ａｌｏ　＋８．ＧＯ”　（ｃ−０．２２５．　１Ｎ　
ＮａＯＨｌエステル体３７ｂ，　２３０ｓ＋ｇ、４２零
ホウフッ化水素酸、５ｍｌを混合し、１１０℃で２時間
加熱攪拌した．冷後結晶を濾取して水洗し、２１０ｍｇ
の無色の標記の化合物を得た． 融点：　　２８１−２７１ｔ この化合物３８ｂと化合物３９ｂとを反応させると７−
（シスー３−アミノ−４−メチルピロリジニル）−６−
フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸４０ｂｂを得ることができ
る他、３８ｂと化合物２４ｂとを反応させれば７−（７
−アミノ−５−アザスピロ（２，４］ヘブタン−５−イ
ル）−６−フルオロー８−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸４１ｂｂを得る
ことができる． 化合物３６ｂ、８２０ｍｇを無水ジオキサン、２０ｍｉ
ニ溶解し６０￥水素化ナトリウム、１７０ｍｇを加え２
２．５時間攪拌した．反応液をＩＮ塩酸２００ｍｌに注
加してクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した．溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲル４０ｇの
カラムクロマトグラフィーにてメタノール含有クロロホ
ルム（０−ＩＣｎ）で溶出して精製し、３１５＋ｓｇの
無色の標記化合物の結晶を得た．’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩ
Ｉ：ｉ３）δ：　１．３９（３｝１，　　ｔ．　Ｊ−７
Ｈｚ），１．４−１．９（２Ｈ，　　Ｉ），　　２．４
３（３Ｈ，　　Ｓ），　　３．５８−３．７８（Ｉ｝Ｉ
，　＋ｓ），　４．４６（２Ｈ，　　Ｑ，　Ｊ−７ＨＺ
），　　４．８８（１｝１，ｄａ，　Ｊ−６１Ｈｚ），
　８．２１１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝ｌＯ　＆　８．６Ｈｚ
）８．５１（ｌＨ，　　ｄ，　　Ｊ−１．７｝ＩＺ）レ
ート　５９ｂ ８−アセトキシ体５８ｂ，　３１５ａ＋ｇをテトラヒド
口フラン２Ｓａ＋１に溶解し、炭酸カリウム　１２０ａ
＋８を水５１に溶解した水溶液を加え、室温で１３時間
攪拌した．さらに先と同じ炭酸カリウム水溶液を加えて
７時間攪拌した． 反応液を減圧濃縮し残漬に　ＩＮ塩酸を加えて結晶を濾
取して水洗し、２２０ａ＋Ｈの標記化合物の黄色結晶を
得た。 ４１．８一二トキシー６．７−ジフルオロ−１−（１．
２−６０ｂ ８−ヒドロキシ体Ｓ９ｂ、２１０ｍｇをジメチルホルム
アミド５ｍｌに溶解し６０零水素化ナトリウム３０ｍｇ
を加え室温で５分間攪拌した後、ヨウ化エチル１１を加
えて同温度で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して残漬
に濃塩酸５ｍｌを加え１１０℃で２時間加熱攪拌した． 反応液に水１５ｍｌ　を加えて水冷し、析出した結晶を
濾取して水、エーテルで洗浄し１７０ｍｇの標記化合物
の無色結晶を得た． 融点７　１８４−１８６℃ ［α１Ｄ◆１．９６°（ｃ＝０．３０５，クロロホルム
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４９（３１｛
，　ｔ，　Ｊ−７ＨＺ），８−ナフチリジン−．６−１
．９（２Ｈ，　ｍ），　３．９−４．２（２８．　ｍ）
．　４．４（２Ｈ，ｄｔ，　Ｊ−１．３　＆　７Ｈｚ）
，　４．８５（ＩＨ，　ｄａ＋，　Ｊ−６２Ｈｘ），８
．０７！３（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ−９．６　＆　８．４
ＨＺ），　１４．３（ＩＨ，　Ｓ）ト　　６ｌｂ カルボン酸６０ｂ，　１００１ｇをジエチルエーテル２
０ｍｌに懸濁して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
０．５ｍｌを加え室温で２、５時間攪拌した．結晶を濾
取してエーテルで洗浄し、探記化合物を無色粉末で１６
０Ｂを得た， 融点：　　２３ｇ−２４１℃ ６２ｂｂ キレート化合物８ｌｂ％１　５　２　ｍ’ｇ、シスー３
一第三級プトキシ力ルポニルアミノ−４−メチルピロリ
ジン、３９ｂ、１２０ｍｇ、トリエチルアミン、２００
ｍｇ、ジメチルスルホキシド、５ｍｌを混合して室温で
２日間攪拌した．反応液を減圧乾固して残渣をクロロホ
ルムで抽出し、抽出液をｌＱｔクエン酸水溶液、水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した
。 残渣をメタノール２５ａ＋１に溶解し２時間加熱還流し
た．反応液を減圧乾固し残漬にトリフルオロ酢酸５１を
加え室温でｌＯ分．攪拌した後減圧乾固した。残漬に水
１ｈｌを加え濃塩酸を加えて残漬を溶解しクロロホルム
で洗浄した。水冷下で水層に５轄水酸化ナトリウム水溶
液を加えｐＨ　１３としてクロロホルムで洗浄した。水
層を塩酸でｐＨ　７．３としてクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒
を減圧留去し残渣をエタノールで２回再結晶し５９Ｂの
標記の化合物の無色結晶を得た． 融点；　１１ｉ２−１６８℃ ［ＣＸ　ｌｏ　”１５８．５１’　（ｃ−０，８−ナフ
チリジン−８８，　ＩＮ　ＮａＱ｝Ｉ）’｝Ｉ−ＮＭＲ
（（：ＤＣＩ，）δ　：　　１，８−ナフチリジン−６
＜３｝１，　　ｄ，　　Ｊ−６．７ＨＺ），ＩＪＩＩＨ
．ｔ，Ｊ−７Ｈｚ），８−ナフチリジン−．２−１．９
（２８，ｍ）、１．９−２．２（１｝１，ｌ），３．０
−３．３（１｝１，ｌ），３．３−４，８−ナフチリジ
ン−（７Ｈ，　　ＩＩ１），４．８２（ＩＨ，ｄｍ，Ｊ
−６５Ｈｚ），７．７４０｝Ｉ，ｄ，ＪＪ３Ｈｚ），８
．７２（１Ｂ，ｓ）レート　６３ｂ （−）−６．７−ジフルオロ−１−（１．２−シス−２
−フルオロ−１−シクロプロビル）一８−メチル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５
２１＋、３４０ｍｇをジエチルエーテル、２０ｍｌに懸
濁し三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体０．５ｍｌを
加え室温で　１４，５時間攪拌した． 結晶を濾取してエーテルで洗浄し３２４Ｂの標記化合物
の無色結晶を得た． 融点：　２４９−２５６℃ ［αｌｏ　−３．４１”　　（ｃ＝０．４１０，アセト
ン）１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン　　６５
ｂｂキレート化合物６３ｂ，　３００ｎ＋ｇ，アミノ化
合物２４ｂ、２８７Ｉｌｇ、トリエチルアミン　１５０
ｍｇ，　ジメチルスルホキシド５１を混合し室温で１０
日間攪拌した．反応液をクロロホルム　１００ｍｌに溶
解し、１０零クエン酸水溶液、水で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残漬をシリカゲル１００ｇのカラムクロマトグラフィー
にて２零メタノール含有クロロホルムで溶出して精製し
、１３７ｍｇの淡黄色結晶を得た。 この結晶にメタノール２５ｍｌを加え２時間加熱還流し
た後、溶媒を減圧乾固した．残渣にトリフルオロ酢酸５
ｍｌを加え、室温でｌＯ分攪拌後減圧乾固した． 残漬に水１０ｍｌを加え濃塩酸を加えて歿渣を溶解しク
ロロホルムで洗浄した。氷冷下で水層に５０零水酸化ナ
トリウム水溶液を加え゛ｐ｝Ｉ　１３としてクロロホル
ムで洗浄した。水層を塩酸でＰＨ　７．３としてクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した．溶媒を減圧留去し残漬をエタノールで再結
晶し５７ｍｇの淡黄色結晶を得た．これをエタノールー
アンモニア水にて再結晶し標記の化合物の無色結晶４４
ｍ８を得た。 融点．　１３７−１４２℃ 以上の実施例及び参考例に関わる反応式を抗菌活性の表
の次に示した。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は置換基を有することもあるアミノ基、
   水酸基、チオール基または水素原子を、Ｒ＾２は置換基
   を有することもある環状アミノ基を意味し、環内にさら
   に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよい。Ａは
   Ｃ−Ｘ＾３または窒素原子を意味する。 Ｘ＾１及びＸ＾２は各々独立してハロゲン原子を、Ｘ＾
   ３はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
   １〜６のアルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル
   基または水素原子を意味する。Ｚは水素原子、炭素数１
   〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル
   基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、
   フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメ
   チル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメ
   チルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル
   基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
   −イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブ
   チル基を意味する。但し、Ｒ＾１が水素原子でかつ、Ｒ
   ＾２がピペラジンまたは４−アルキル置換ピペラジンの
   場合を除く。）で表わされるＮ＿１−（１，２−シス−
   ２−ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸
   誘導体及びその塩
2. （２）一般式中Ｒ＾２が、水酸基、炭素数１〜６のアル
   キル基または置換基を有することもあるアミノ基で置換
   されていることもある４〜７員環の環状アミノ基である
   請求項１記載の化合物及びその塩
3. （３）一般式中、Ｒ＾２の環状アミノ基の骨格がピロリ
   ジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアザビシクロヘプタ
   ンまたはジアザビシクロオクタンである請求項１または
   ２記載の化合物及びその塩
4. （４）一般式中、Ｒ＾２が単一の立体異性体からなる環
   状アミノ基である請求項１または２記載の化合物及びそ
   の塩
5. （５）一般式中、Ｒ＾２が３−アミノピロリジニル基で
   ある請求項４記載の化合物及びその塩
6. （６）一般式中、Ｒ＾２が７−アミノ−５−アザスピロ
   ［２、４］ヘプタン−５−イル基である請求項４記載の
   化合物及びその塩
7. （７）Ｘ＾２がフッ素原子である請求項１記載の化合物
   及びその塩
8. （８）７−［３−（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル］
   −６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシ
   クロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
   ン−３−カルボン酸、７−［３−（Ｓ）−アミノ−１−
   ピロリジニル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−（１
   ，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキ
   ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−
   （７−アミノ−５−アザスピロ［２、４］ヘプタン−５
   −イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（１，２−
   シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソ−１
   ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、５−アミノ
   −７−［３−（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル］−６
   ，８−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ
   シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
   リン−３−カルボン酸、７−［４−（Ｓ）−アミノ−２
   −（Ｓ）−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ
   −１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）
   −４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
   ン−３−カルボン酸、７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）
   −アミノエチル］−１−ピロリジニル］−８−クロロ−
   ６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシク
   ロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
   −３−カルボン酸、７−（３，４−シス−３−アミノ−
   ４−メチル−１−ピロリジニル）−８−エトキシ−６−
   フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプ
   ロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
   −カルボン酸、７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミ
   ノエチル］−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−
   （１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−
   メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
   カルボン酸、５−アミノ−７−［７−アミノ−５−アザ
   スピロ［２，４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフ
   ルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプロ
   ピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
   カルボン酸、５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−（
   １，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−７−ピ
   ペラジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
   ３−カルボン酸または７−（７−アミノ−５−アザスピ
   ロ［２、４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１
   −（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−８
   −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
   −カルボン酸である請求項１記載の化合物及びその塩（
   ９）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する抗
   菌剤