WO2007111023A1

WO2007111023A1 - 医薬用水和物

Info

Publication number: WO2007111023A1
Application number: PCT/JP2007/000304
Authority: WO
Inventors: Makoto Ono; Shoko Yoshida
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2007-10-04
Also published as: TW200813005A; JP5131926B2; TWI386401B; EP2000467A4; US20100234410A1; ES2513819T3; EP2000467A2; US8003666B2; EP2000467B1; JPWO2007111023A1; EP2000467A9; AR060162A1

Abstract

　［７－［（７Ｓ）－７－アミノ－７－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－６－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－８－メトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸］の１／２水和物は安定で調製の容易な化合物であり、医薬品原末として優れた特性の化合物である。

Description

明細書

医薬用水和物

技術分野

[0001 ] 本発明は、医薬品製剤、とりわけ固形製剤、の製造のための医薬品原末として適した化合物に関する。

背景技術

[0002] 式（ I ) ：

[0003] [化 1 ]

[0004] で示される構造を有する新規なキノロン化合物は、グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性及び体内動態を有する医薬として優れた特性を有するキノ口ン系合成抗菌薬として期待される化合物である（特許文献 1参 BS) 。

[0005] ある化合物を医薬として提供するためには各種製剤、とりわけ固形製剤、を製造できる特性を有する、医薬品原末として適した特性の化合物（あるいは結晶）が必要である。この様な化合物としては、例えば、化学的安定性に優れ、吸脱湿を起こさない、あるいは結晶転換を起こさないこと、また、水和物であれば結晶水の脱離がないこと等安定性に優れていることが求められる。さらに、この様な安定性（貯蔵安定性）を有する化合物であっても、これを得るために使用する溶媒が安全に使用できるものであることも必要である。

しかしながら式（ I ) の化合物についてはそのような特性を充足する化合物は明らかにされていなかった。特許文献 1 ：特願 2005 _ 1 46386号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、式（ I ) の化合物に関して固形製剤製造用の医薬品原末として採用し得る特性を有する化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、式（ I ) で表される化合物の 1 2水和物（下式；なお、本明細書では単に『1 2水和物』と略すこともある。 )

[0008] [化 2]

[0009] は十分な保存安定性を有し、さらにその調製についても安全性に優れる溶媒から調製できることを明らかにし、医薬品原末として必須な特性を備えることを見出して本発明を完成させた。

[0010] すなわち、本発明は、式（ I )

[0011] [化 3]

[0012] で表わされる化合物の 1 2水和物に関するものである。

[0013] すなわち以下の態様；

1. 7 - [ (7 S) — 7—ァミノ一 7—メチル一5—ァザスピロ [2. 4 ] ヘプタン一 5 _ィル] _6_フルオロー 1一 [ (1 R， 2 S) _2_フルォロシクロプロピル] _8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ _4_ォキソキノリン _ 3 _力ルボン酸■ 1 2水和物；

2. 下記式

[化 4]

[0015] で表わされる化合物；

に関する。

また、本発明は上記 1 2水和物を含有する医薬に関する。

さらに本発明は、上記 1 2水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。

さらに本発明は、上記 1 2水和物の医薬製造のための使用に関する。さらに本発明は、上記 1 2水和物の有効量を投与することを特徴とする感染症の予防治療法に関する。

発明の効果

[0016] 本発明は、安定で調製の容易な化合物を提供し、本発明によれば医薬品原末として優れた特性の化合物を提供できる。

図面の簡単な説明

[0017] [図 1]式（ I ) の化合物の PRS Pマウス肺局所感染モデルにおける治療効果を示す図である。

[図 2]式（ I ) の化合物の大腸菌によるラット単純性膀胱炎モデルにおける治療効果を示す図である。

[図 3]本発明化合物 [7— [ (7 S) _7—ァミノ一 7_メチル _5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S ) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ _ 4 —ォキソキノリン _3_カルボン酸■ 1 2水和物] の粉末 X線回折スぺクトルを示す図である。 [図 4]本発明化合物の熱分析（TGZDTA) スペクトルを示す図である。

[図 5]本発明化合物の吸脱湿挙動パターンを示す図である。

[図 6]本発明化合物の加熱脱水（60°C) 後の吸脱湿変化のパターンを示す図である。

[図 7]本発明化合物の加熱処理時 X線回折スぺクトルにおける変化のパターンを示す図である。

発明を実施するための最良の形態

[0018] 式（ I ) の化合物は、例えば後記参考例 1 ~ 1 1又は参考例 1 2 ~ 22に従って製造することができる。すなわち、参考例 1 ~1 1によれば、式（ I ) の化合物は、下記反応式に従って製造することができる。

[0019]

[0020] また、参考例 1 2〜 22によれば、式（ I ) の化合物は、下記反応式に従つて製造することができる。

[0021] [化 6]

[0022] 本発明の 1 2水和物は、式（ I ) の化合物をァセトニトリルから再結晶して得ることができる。 1 2水和物を調製するためには種々の形態の式（ I ) の化合物を使用することができる。この様な化合物としては、例えば無水物や参考例で得られているエタノール和物、そして 1 2水和物自体の粗体等を挙げることができる。

[0023] ァセトニトリルから再結晶するときのァセトニトリルの使用量は出発原料に対して 5〜 2 0 ( v Zw) 程度、好ましくは 5〜1 5 ( v Zw) 程度を使用すればよい。再結晶自体はこの分野で通常実施される方法に従えばよい。例えば、原料をァセトニトリルに加えて _§_Q_°Cに加熱して溶解し、 2 5。Cに冷却することにより、 1 2水和物結晶を析出させるのが好ましい。

[0024] ァセトニトリル以外の溶媒を使用しても本願の 1 2水和物を取得することができる。このような溶媒としては例えば、エステル類、ケトン類及びェ一テル類を挙げることができる。エステル類としてはギ酸ェチル、酢酸メチルを挙げることができ；ケトン類としてはメチルェチルケトン、メチルイソプロピルケトン、 2 _ペンタノン、 3 _ペンタノンを挙げることができ；ェ一テル類としてはテトラヒドロフランを挙げることができる。さらにこれらの溶媒は、アルコール又は水との混合溶媒として使用することもできる。これらの溶媒を用いた場合も、ァセトニトリルを用いた場合と同様に、原料を溶媒に加えて _§_Q_°Cに加熱して溶解し、に冷却することにより 1 2 水和物を析出させればよい。

[0025] 本発明の 1 2水和物は、驚くべきことに次のような優れた特性を有することが判明した。

すなわち；

1 . 湿度変化によっても重量変化は微小であり、安定な吸脱湿挙動であること、

2 . 加熱脱水後の吸脱湿変化では、脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化がないこと、

3 . 加熱脱水後の結晶形変化において、脱水後も結晶状態を維持しており吸水しても安定な 1 2水和物に戻り、速やかな復水が起こること、

4 . 保存中に結晶形の変化を生じないこと、

5 . 湿熱条件下、乾熱条件下でいずれも安定で含量変化を来たさないこと、が判明し、安定性に優れる化合物であり、医薬品原末として好ましい化合物であることが判明した。

[0026] 本発明の 1 2水和物は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物及び魚類用の医薬として、又は農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明 1 2水和物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人 —日当たり 5 0 m g〜 1 gであり、 1 0 0〜 5 0 0 m gがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一曰量として一般的に動物の体重 1 k g当たり 1〜 2 0 O m gであり、 5〜 1 0 O m gがより好ましい。この —日量を一日 1回、又は 2 ~ 4回に分けて投与する。尚、一日量は必要によつては上記の量を超えてもよい。

[0027] 本発明の 1 2水和物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減することができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロパクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロパクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトパクター属、カンピ口パクター属、トラコーマクラミジァ等を挙げることができる。

[0028] これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷■熱傷■手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。

[0029] さらに本発明の 1 2水和物が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバク亍リウムチュバクロシス、 M . ボビウス、 M . アフリカナム）、非定型抗酸菌群（M . カンサシィ、 M . マライナム、 M . スクロファセゥム、 M . アビゥム、 M . イントラセルラーレ、 M . キセノビ、 M . フォーチュイタム、 M . チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管 - 気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜■脳、消化器（腸■肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳■咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることがでさる。

[0030] また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、パスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

[0031 ] 本発明の 1 2水和物を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の 1 2水和物を主剤とする抗菌剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。

[0032] 固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。

[0033] 次に製剤処方例を示す。

製剤例 1. [カプセル剤] ：

1 / 2水和物 1 00. 0 m g コーンスターチ 23. Omg カルボキシメチルセルロースカルシウム

22. 5 m g ヒドロキシメチルセルロース 3. Om ス亍ァリン酴マグネシウム 1■ 5mg

計 1 50. Omg

[0034] 製剤例 2. [溶液製剤] ：

1 / 2水和物 1〜 1 0 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 g 賴 8 9〜 98. 4 [0035] 製剤例 3. [飼料混合用散剤] ：

1 / 2水和物 1 ~ 1 0 g コーンスターチ 89. 5〜98. 5 g 車ゲイ酸 0. 5 g

計 1 00 g

[0036] 次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

[0037] [参考例 1 ]

1 —ァセチル _ 1 —シクロプロパンカルボン酸 t e r t _ブチルエステル

[0038] [化 7]

[0039] ァセト酢酸 t e r t _ブチルエステル（497 m 3. 00 m o I ) 、 1， 2_ジブロモェタン（3 1 0mL， 3. 60mmo l ) 、炭酸力リウム（1. 1 06 k g， 8. O Ommo l ) 、及びジメチルホルムァミド（ 2 . 0 L) の混合物を 30°Cの水浴上にて 1. 5時間、 60°Cの水浴上にて 3 . 5時間、続いて 30°Cの水浴上にて 4日間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾取物をジェチルエーテル（3. 5 L) にて洗浄した。濾液とジェチルエーテル洗浄液をあわせて水（2 L) に加え、有機層を分離した。水層からジェチルエーテル（2 L) にて抽出し、得られた水層に水（1 L) を加えた後に、さらにジェチルエーテル（2 L) にて抽出した。有機層をすベて合わせた後に、 1 0%クェン酸水溶液（2 L) 、水（2 L X 3) 、及び飽和食塩水（2 L X 3) にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物を減圧蒸留して標的化合物 37 1. 8 g ( 1 OmmH g, 7 2-78°Cの溜分， 2. 02 m o I , 67%) を無色透明オイルとして得た。 [0040] ¹ H-NMR (400MH z， C D C I ₃) 5 p p m : 1. 37- 1. 40 ( 4 H， m) ， 1. 49 (9 H， s) ， 2. 44 (3 H， s) .

[0041] [参考例 2]

1 - ( 1—ァミノ _ 1—シァノエチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酴 t e r t一ブチルエステル

[0042] [化 8]

[0043] 1—ァセチル _ 1—シクロプロパンカルボン酸 t e r t _ブチルエステル（9. 21 g, 50. Ommo I ) を 7規定アンモニアメタノール溶液

(30 Om L) へ溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（90mL) 、塩化アンモニゥム（53. 5 g, 1. OOmo l ) 、及びシアン化ナトリウム（4. 90 g, 1 00. Ommo I ) を加え、その後室温にて 1 8時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留液へ水（1 OOmL) を加えた後、ジクロロメタン

(30 OmL + 2 X 1 0 OmL) にて抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去することによつて標的化合物粗生成物 1 0. 1 5 g (48. 3mmo I , 97%) を薄褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

[0044] ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC I ₃) ά p p m： 1. 02- 1. 1 2 (

2 H, m) , 1. 1 9- 1. 1 7 (2 H, m) , 1. 48 (9 H, s) ， 1

. 50 (3 H, s) ， 2. 1 3 (2 H, b r s) .

MS (ES I ) m/z ： 1 55 (M_ t B u) +.

[0045] [参考例 3 ]

1 _ (1. 2—ジァミノ _ 1—メチルェチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酴 t e r t—プチルエステル

[0046] [化 9]

[0047] 1 - ( 1—ァミノ _ 1—シァノエチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酸

t e r t—ブチルエステル（1 . 1 2 g， 5. 3 Ommo I ) のエタノール溶液（50m L) にラネーニッケル触媒（日興リカ， R— 1 00， 1 Om L) のエタノール懸濁液（30m L) を加え、水素ガス雰囲気下において室温で 6時間激しく攪拌した。触媒をセライト濾過によって濾去し、溶媒を減圧溜去することによって、標的化合物粗生成物 0. 84 g (3. 9 2mmo I ， 7 4<½) を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

[0048] ¹ H-NMR (トリフルォロ酢酸塩， 400MH z， DMS O_ d ₆) (5 p p m： 1 . 08 - 1 . 1 9 (5 H, m) , 1 . 2 1 - 1 . 27 ( 1 H, m) ,

1 . 28 - 1 . 3 3 ( 1 H, m) , 1 . 3 9 (9 H, s) ， 3. 27 ( 1 H

， d， J = 1 2. 9 H z) , 3. 48 ( 1 H, d， J = 1 3. 4 H z) , 8

. 34 (6 H， b r s) .

MS (E S I ) m/z : 2 1 5 (M+H) +.

[0049] [参考例 4]

1 - ( 1 . 2—ジァミノ _ 1—メチルェチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酴ニ塩酸塩

[0050] [化 10]

2HCI

1 _ ( 1 ， 2—ジァミノ _ 1—メチルェチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酸 t e r t _ブチルエステル粗生成物 0. 8 2 g (3. 8 3 mmo I ) を室温で濃塩酸（5m L) に溶解し、同温度にて 30分間攪拌した。反応液へ水を加えた後に溶媒を減圧溜去し、続いてエタノールにて共沸した（2 回）。標的化合物粗生成物 0. 82 g (3. 55mmo I， 93%) を薄黄色泡状固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

[0052] ¹ H-NMR (40 OMH z, CD₃OD) (5 p p m： 1. 20- 1. 26 (

1 H, m) , 1. 28 (3 H, s) ， 1. 32- 1. 43 (2 H, m) , 1 . 58- 1. 62 ( 1 H, m) , 3. 46 ( 1 H, d， J = 1 3. 4 H z) ， 3. 80 ( 1 H, d， J = 1 3. 4 H z) .

MS (ES I ) m/z ： 1 59 (M+H) +.

[0053] [参考例 5]

7 - ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） _ 7 _メチル _ 5—ァザスピ口「2. 41 ヘプタン一 4_オン

[0054] [化 11]

2HCI

[0055] 1 - ( 1 , 2—ジァミノ一 1 _メチルェチル） _ 1—シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩粗生成物（800mg， 3. 46mmo I ) のァセトニトリル溶液（70mL) に、 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサメチルジシラザン (7. 38 m L, 34. 6 mm o I ) を加え、窒素置換下、 1 00°Cのオイルバス上にて 4時間加熱還流した。室温まで冷却し、メタノール（70mL ) を加えた後に溶媒を減圧溜去することによって、 7—ァミノ一 7_メチル _5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン _ 4 _オン粗生成物を薄褐色ガム状固体として得た。

MS (ES I ) m/z : 1 41 (M+H) +.

[0056] 上記で得られた 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5 _ァザスピロ [2. 4] ヘプタン _ 4 _オン粗生成物へ室温で 1， 4 _ジォキサン（20mL) 、及びジ - t e r t—ブチルジカーボネート（ 1. 528 g， 7. 0 Ommo I ) を加え、混合物を同温度にて 5時間攪拌した。反応液へ水（50mL) を加え、クロ口ホルム（1 00mL + 50mL) にて抽出した後、合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物にジェチルエーテルを加えて懸濁させ濾取することによって、標的化合物 502mg (2. 09 mmo I , 2ステップ， 60 %) を白色粉末として得た。

[0057] ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC I ₃) (5 p p m： 0. 77 -0. 82 (

1 H, m) , 0. 94- 1. 04 (2 H, m) , 1. 1 6- 1. 23 ( 1 H ， m) , 1. 28 (3 H, s) ， 1. 43 (9 H, s) ， 3. 29 ( 1 H, d， J = 1 0. 3 H z) , 4. 1 2 ( 1 H, m) , 4. 60 (0. 9 H, b r s) , 5. 82 ( 1 H, b r s) .

MS (ES I ) m/z ： 1 85 (M_ t B u) +.

[0058] [参考例 6]

5 _ベンジル一 7 _ ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） _7 _メチル _5_ァザスピロ「2. 41 ヘプタン一 4_オン

[0059] [化 12]

7 - ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） _7 _メチル_5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 4_オン（3. 1 2 g, 1 2. 97 mmo I ) のジメチルホルムアミド溶液（65mL) に、氷冷下、水素化ナトリウム（5 5%、ミネラルオイルデイスパージヨン、 538mg， 1 2. 33mmo I ) を 5分かけて加えた。同温度にて 40分間攪拌した後、臭化べンジル（1 . 85 1 m L, 1 5. 56 mm o I ) を加え、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応液へ酢酸ェチル（300mL) を加えて希釈し、水（1 00ml_ x 2 ) 、及び飽和食塩水（1 O Om L) にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル 9 ： 1→4 ： 1→ 2 ： 1 ) にて精製することによって、標的化合物 4. 20 g ( 1 2. 7 1 m mo I ， 9 8%) を無色透明ガム状固体として得た。

[0061] ¹ H-NMR (400MH z , C D C I ₃) (5 p p m ： 0. 7 6 -0. 8 1 (

1 H, m) , 0. 9 3 - 1 . 06 (2 H, m) , 1 . 2 1 - 1 . 29 (4 H ， m) , 1 . 3 7 (9 H, m) , 3. 1 4 ( 1 H, d， J = 1 0. 3 H z) ， 3. 9 2 - 3. 9 8 ( 1 H, m) , 4. 44 ( 1 H, d， J = 1 5. 1 H z) ， 4. 56 ( 1 H, d， J = 1 4. 6 H z) , 4. 56 ( 1 H, b r s ) ， 7. 2 2 - 7. 3 3 (5 H, m) .

MS (E S I ) m/z : 3 3 1 (M+H) +.

[0062] [参考例 7 ]

(-) _ 5 _べンジル_ 7 _ ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） — Ί —メチル一 5 _ァザスピロ「2. 41 ヘプタン一 4 _オン及び（+ ) - 5 - ベンジル一 7 _ ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） _ 7 _メチル_ 5 —ァザスピロ「2. 41 ヘプタン一 4 _オン

参考例 6で得られたラセミ体の 5 _ベンジル一 7 _ ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） _ 7 _メチル _ 5 _ァザスピロ [2. 4] ヘプタン _ 4 —オン（2. 254 g, 6. 8 2mmo I ) を光学活性カラム（C H I R A L P A K A D, 2 Omm X 25 Omm, へキサン一イソプロピルアルコール 90 : 1 0，流速 = 20m LZ分， 1回あたり 50 m gを分割）にて光学分割し、（一） _₅_ベンジル— ₇ _ ( _{t e} r t—ブトキシカルボニルァミノ）一 7—メチル一5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 4—オン（9 9 7 m g, 3. 02mmo I，保持時間 = 7. 0分， [ ] _D ^{25 1}=— 1 1 3 . 9° ( c = 0. 1 80，クロ口ホルム））、及び（+ ) _ 5 _ベンジル一 7 - ( t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） _ 7 _メチル _ 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプタン一 4 _オン（9 57 m g， 2. 9 Ommo I，保持時間 = 1 1. 3分， [ひ] _D ^{25 1}=+ 1 08. 8° (c = 0. 249, クロロホル厶））を得た。

[0063] [参考例 8 ]

-) _5_ベンジル一 7 _ C t e r t—ブトキジカルボニルァミノ） _7

—メチル一 5_ァザスピロ「2. 41 ヘプタン

[0064] [化 13]

[0065] (-) _5_べンジル_7 _ ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）一

7 _メチル _5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 4_オン（950mg， 2. 88mmo I ) のジクロロメタン溶液（1 5mL) に、室温で、トリフルォロ酢酸（7. 5mL) を加え、同温度にて 40分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、トルエンにて共沸した（2回）後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 Om L) を加え、クロロホルム（1 00mL + 2 X 50mL) にて抽出した。あわせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（30m L) に溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（2 1 8mg, 5 . 74mmo I ) を加え、同温度にて 1時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（ 1 09 m g， 2. 87 mmo I ) を加え、室温にて 2. 5 時間攪拌した後、再び氷冷し、水（0. 3 1 mL) 、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液（0. 3 1 mL) 、及び水（0. 93mL) を順に注意深く加えた。得られた混合物を室温にて 1晚攪拌した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、 7—ァミノ一 5 _ベンジル一 7 _メチル _ 5 _ァザスピロ [2. 4] ヘプタン粗生成物を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 [0066] ¹ H-NMR (400MH z, C D C I ₃) ά p p m : 0. 37 -0. 45 ( 2 H， m) ， 0. 56-0. 66 (2 H， m) ， 0. 96 (3 H， s) ， 2 . 48 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) , 2. 55 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) ， 2. 74 (2 H, d， J = 9. O H z) ， 3. 59 (2 H, s) ， 7 . 2 1 -7. 37 (5 H, m) .

MS (ES I ) m/z : 2 1 7 (M+H) +.

[0067] 上記で得られた 7—ァミノ一 5 _ベンジル一 7 _メチル _ 5 _ァザスピロ

[2. 4] ヘプタン粗生成物をジクロロメタン（1 5mL) に溶解し、ジ一 t e r t—プチルジカーボネート（ 1. 255 g， 5. 75mmo l ) を加え、室温にて 22時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一トリェチルアミン 98 : 2 : 1→95 : 5 : 1 ) にて精製することによって、標的化合物 586mg ( 1. 852mmo I , 3ステップ， 64%) を無色透明ガム状固体として得た。

[0068] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) ά p p m： 0. 40-0. 45 (

1 H， m) ， 0. 50-0. 55 ( 1 H, m) ， 0. 63-0. 69 ( 1 H ， m) ， 0. 80-0. 85 ( 1 H, m) ， 1. 20 (3 H， s) ， 1. 4 3 (9 H， s) ， 2. 44 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) , 2. 59 ( 1 H ， d， J = 9. 5 H z) , 2. 83 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) , 3. 3 3 ( 1 H, m) ， 3. 57 ( 1 H, d， J = 1 3. 2 H z) ， 3. 68 ( 1 H， d， J = 1 3. 2 H z) , 4. 75 ( 1 H, b r s) , 7. 20-7. 37 (5 H, m) .

MS (ES I ) m/z : 3 1 7 (M+H) +.

[ ] _D 25 1 =_ ₆3 6° (c = 0. 1 29, クロ口ホルム）

[0069] [参考例 9 ]

(―) -7 - C t e r t—ブトキジカルボニルァミノ） _7 _メチル _5_ ァザスピロ「2. 41 ヘプタン

[0070] [化 14]

[0071] (-) _5_べンジル_7_ ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）一

7—メチル一5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（581 mg， 1. 836 mmo I ) のメタノール（40mL) 溶液へ 1 0%パラジウム炭素触媒（M ，約 50%含水， 349mg) を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて 2. 5 時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物 43 4mg (定量的）を無色透明ガム状固体として得た。

[0072] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) ά p p m： 0. 38-0. 43 (

1 H， m) ， 0. 55-0. 60 (2 H， m) ， 0. 74-0. 80 ( 1 H ， m) ， 1. 08 (3 H， s) ， 1. 44 (9 H， s) ， 2. 75 ( 1 H, d， J = 1 2. 0 H z) , 2. 77 ( 1 H, d， J = 1 1. 5 H z) , 3. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 1. 5 H z) , 3. 75 ( 1 H, b r d， J = 1 2 . 0 H z) , 4. 44 ( 1 H, b r s) .

MS (ES I ) m/z ： 227 (M+H) +.

[a] _D 25 1 ₌_ ₆3 ₅° (_c = 0. 277, クロ口ホルム）

[0073] [参考例 1 0]

7_ 「7_ C t e r t—ブトキジカルボニルァミノ） _7_メチル_5_ァザスピロ「2. 41 ヘプタン _ 5—ィル 1 _6_フルォロ一 1 _ 「（ 1 R. 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル 1 _8_メトキシ_ 1. 4—ジヒドロ _ 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸

[0074] [化 15]

[0075] 参考例 9で得られた（一） — Ί— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ ) _ 7 _メチル _ 5 _ァザスピロ [ 2. 4] ヘプタン粗生成物（4 3 4 m g ， 1 . 8 3 6 mm o I ) と、 6， 7—ジフルォロ一 1 — [ ( 1 R， 2 S) — 2 _フルォロシクロプロピル] _ 8 _メトキシ_ 1 ， 4—ジヒドロ _ 4—ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸■ジフルォロボロン錯体（6 6 3 m g， 1 . 8 3 6 mm o I ) 、ならびにトリェチルァミン（0. 7 6 8 m L， 5. 5 1 O mm o I ) をジメチルスルホキシド（5 m L) に溶解し、 4 0°Cのオイルバス上にて 1 4時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水 = 4 ： 1混合溶液（5 0 m L) 及びトリェチルァミン（5 m L) を加えて 1 0 0°Cのオイルバス上にて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル ( 2 0 O m L) に溶解し、 1 0%クェン酸水溶液（5 0 m L) 及び水（5 0 m L x 2) 及び飽和食塩水（5 0 m L) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、標的化合物粗生成物 8 7 O m g ( 1 . 6 7 6 mm o I , 9 1 %) を黄色泡状固体として得た。

[0076] ¹ H - N M R (4 0 0 M H z , C D C I ₃) ά p p m： 0. 5 5 - 0. 6 0 (

1 H， m) ， 0. 6 8 - 0. 7 3 ( 1 H, m) ， 0. 7 4 - 0. 8 0 ( 1 H ， m) ， 0. 9 2 - 0. 9 7 ( 1 H, m) ， 1 . 2 2 ( 3 H， s ) ， 1 . 4 0 ( 9 H， s) ， 1 . 4 3 - 1 . 5 9 ( 2 H， m) ， 3. 1 3 ( 1 H, d， J = 9. 8 H z ) , 3. 6 0 ( 3 H， s) ， 3. 7 5 ( 1 H, d d， J = 1 1 . 0， 3. 7 H z ) , 3. 8 5 ( 1 H, d t， J = 1 0. 2， 4. 5 H z ) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J = 1 0. O H z) ， 4. 4 7 ( 1 H, m) ， 4 . 6 2 ( 1 H, s) ， 4. 7 9 - 4. 9 9 ( 1 H, d m) , 7. 8 3 ( 1 H ， d， J = 1 3. 7 H z ) , 8. 6 8 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 1 4 . 8 8 (0. 7 H, b r s ) .

M S ( E S I ) m/ z ： 5 2 0 (M+ H) +.

[ ] 。^{25 1} =— 1 2 8. 5 ° ( c = 1 . 2 4 0 , クロ口ホルム）

[0077] [参考例 1 1 ]

7— 【7—ァミノ一 7—メチル一5—ァザスピロ「_2. 41_ヘプタン一 5— ィル）一 6 _フルオロー 1 _ 「（ 1 R. 2 S) - 2 _フルォロシク口プロピル 1 _8_メトキシ_ 1. 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン一 3 _カルボ

[0078] [化 16]

[0079] 参考例 1 0で得られた 7 _ [7- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ ) _7 _メチル _5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5_ィル] _6—フルォ口一 1 _ [ ( 1 R， 2 S) - 2 _フルォロシク口プロピル] _ 8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸（870m g, 1. 676mmo I ) を氷冷下濃塩酸（1 OmL) に溶解後、室温にて 20分間撹拌し、反応液をク口口ホルム（ 20 m L X 5 ) にて洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸化ナトリゥム水溶液を加え p H 1 2. 0とし、次いで塩酸にて p H 7. 4に調整後、クロロホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1混合溶液 (20 Om L X 2) 、及びク口口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1下層溶液（20 OmL) にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 644m g (1. 535mmo I , 92 %) を淡桃色粉末として得た。

[0080] m ρ ： 1 95 - 200°C.

[ Oi] D ^{2 5 1} =+ 40. 8° (c = 0. 1 47, 0. 1 N-N a OH) . 1 H-NMR (400MH z, 0. 1 N-N a OD) ά p p m : 0. 49-0 . 56 (2 H， m) ， 0. 67-0. 76 (2 H， m) ， 1. 1 2 (3 H， s) ， 1. 43- 1. 64 (2 H， m) ， 3. 56 (3 H， s) ， 3. 59 -3. 7 1 (4 H， m) ， 3. 99-4. 04 ( 1 H, m) ， 4. 80-5 . 03 ( 1 H, m) ， 7. 65 ( 1 H, d， J = 1 3. 9 H z) , 8. 45 ( 1 H， s) .

元素分析： C₂₁ H₂₃ F₂N ₃0₄■ 0. 75 E t O H ■ 0. 5 H₂0として；計算値： C， 58. 37 ； H, 6. 20 ； F, 8. 21 ； N, 9. 08. 実測値： C， 58. 23 ； H, 5. 99 ； F, 8. 09 ； N, 9. 02.

MS (E I ) m/z : 41 9 (M+) .

I R (A T R) ： 2964, 2843, 1 726, 1 61 2, 1 572, 1

537, 1 452, 1 439, 1 387, 1 360, 1 346, 1 31 1 ,

1 294， 1 265, 1 207 c m .

[0081] [参考例 1 2]

5—ォキソ一 1 _ 「（1 R) - 1—フエニルェチル 1 ピロリジン _3_カルボン酸第三級ブチル Iステル

[0082] [化 17]

羽撹拌下、 5_ォキソ_ 1 _ [ (1 R) _ 1 _フエニルェチル] ピロリジン一 3—カルボン酸（ 1 1 65 g， 4. 994mo I ) のジクロロメタン（ 1 0 L) 懸濁液に 0—第三級ブチル _N， N' —ジイソプロピルウレァ（3 020 g, 1 5. 0 Omo I ) を室温で加えた後、内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴にて冷却した。反応液を室温まで冷却した後、氷水浴を外して 1時間、次いで 40°Cで加熱しながら 3時間撹拌した。次いで、反応液を氷水浴で冷却して 1時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： 4 k g ;溶離液，へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) にて精製し、標記化合物 (3位異性体混合物） 925. 2 g (64%) を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの 3位に由来した各ジァステレオマーは容易に分取可能であつたが、次工程がェピメリ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の¹ H— NMRスぺクトルを示した。

[0084] 低極性異性体：

¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) (5 p p m： 1. 45 (9 H, s) ， 1. 54 (3 H, d， J = 7. 08 H z) , 2. 59-2. 74 (2 H, m) , 2. 95-3. 03 ( 1 H, m) , 3. 1 4 ( 1 H, d d， J = 9. 77， 8. 79 H z) , 3. 49 ( 1 H, d d， J = 9. 77， 6. 35 H z) ， 7. 26-7. 36 (5 H, m) .

高極性異性体：

¹ H-NMR (400MH z， C D C I ₃) (5 p p m : 1. 36 (9 H, s) ， 1. 53 (3 H, d， J = 7. 32 H z) , 2. 59-2. 75 (2 H, m) , 3. 02-3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 1 6 ( 1 H, d d， J = 1 0 . 0 1， 5. 62 H z) , 3. 5 1 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0 1， 8. 5 4 H z) ， 7. 24-7. 36 (5 H， m) .

[0085] [参考例 1 3 ]

(3 S) _3_メチル_5_ォキソ_ 1 _ 「（1 R) - 1—フエニルェチル 1 ピロリジン一 3 _カルボン酸第三級ブチルエステル

[0086] [化 18]

窒素ガス雰囲気下、 ₅_ォキソ_ 1 _ [ ( 1 R) _ 1 _フエニルェチル] ピロリジン _3_カルボン酸第三級ブチル（30. 05 g, 0. 1 04mo I ) の Ν， Ν' —ジメチルホルムアミド（2 1 OmL) 溶液に、攪拌下、ョ一ドメタン 26. OmL (59. 28 g, 0. 4 1 8mo l ) 、次いで水素化ナトリウム（55%油性、 1 1. 35 g， 0. 260mo l ) を室温にて加えた。内温が上昇して約 50°Cに達した時、氷水浴にて 30°Cまで冷却し、次いで外温 1 7°Cの水浴に切り替えて 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（1 0 %クェン酸 1 Lと氷 500 gの混合水）に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ェチル（800mL， 500mL) にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1→4 ： 1溶出部）、高極性異性体として標記化合物 1 0. 63 g (33. 7%) を白色固体として得た。また、低極性異性体として（3 R) _3_メチル _5_ォキソ _ 1 _ [ ( 1 R) _ 1 _フエニルェチル] ピロリジン _3_カルボン酸第三級ブチル 1 4. 91 g (47. 3%) を得た。

[0088] ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC I ₃) (5 p p m： 1. 34 ( 1 2 H, s ) , 1. 52 (3 H， d， J = 7. 1 0 H z) , 2. 27 ( 1 H, d， J = 1 7. OH z) ， 2. 93 ( 1 H, d， J = 1 7. OH z) ， 3. 05 (1 H， d， J = 1 0. 1 H z) , 3. 32 ( 1 H, d， J = 1 0. 1 H z) , 5. 50 ( 1 H, q , J = 7. 1 H z) , 7. 23-7. 38 (5 H， m)

[0089] [参考例 1 4]

(3 S) -4- 「2_ (第三級プチルジメチルシリル）ヒドロキシェチル 1

_3_メチル _5_ォキソ _ 1 _ 「（1 R) —フエニルェチル，ピロリジン

_ 3 _カルボン酸第三級ブチルエステル

[0090] [化 19]

[0091] (3 S) _3_メチル _5_ォキソ _ 1 _ [ (1 R) —フエニルェチル] ピロリジン _3_カルボン酸第三級ブチル（30. 0 g, 98. 9mmo I ) 、及び第三級ブチル（2—ョードエトキシ）ジメチルシラン（36. 8 g ， 1 29mmo I ) の無水テトラヒドロフラン（288mL) 溶液へ、 _4 °Cにてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. OM亍トラヒドロフラン溶液， 1 29mL， 1 29mmo I ) を滴下し、 2°Cにて 3. 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300mL) を加え、酢酸ェチル（300m L, 20 OmL) にて抽出した。有機層を飽和食塩水（2 OOmL) にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固して、標記化合物 54. 1 gを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。

MS (ES I ) m/z ： 363 (M_Bo c + H) +.

[0092] [参考例 1 5]

(3 S) -4- (2—ヒドロキシェチル） _3_メチル _5_ォキソ _ 1 _ 「（1 R) —フエニルェチル，ピロリジン _3_カルボン酸第三級プチルェステル

[0093] [化 20]

前述のシリル体粗生成物（54. 1 g, 98. 9mmo l ) を亍トラヒド口フラン（450mL) に溶解し、氷冷下、フッ化亍トラプチルアンモニゥム、 1. Omo l ZL亍トラヒドロフラン;'容液 ( 1 48 m L, 1 48 mm o I ) を滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチル (20 OmL, 1 0 OmL) にて抽出した。有機層を 1 O %炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 200 m L ) 、クェン酸水溶液（ 300 m L ) 、及び飽和食塩水（1 OOmL) にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン

—酢酸ェチル =6 ： 1→4 ： 1→1 ： 1溶出部）にて精製し、標記化合物 2 9. 1 (83. 9mmo I , 85%) を無色透明シロップ状物質として得た。

[0095] ¹ H-NMR (40 OMH z, CDC I ₃) (5 p p m： 1. 28 (3 H, s) ， 1. 40 (9 H, s) ， 1. 51 - 1. 53 ( 1 H, m) , 1. 53 (3 H， d， J = 7. 1 H z) , 1. 78- 1. 94 (2 H, m) , 2. 90- 3. 08 (2 H, m) ， 3. 67-3. 75 ( 1 H, m) ， 3. 80-3. 91 ( 1 H, m) ， 4. 85-4. 89 ( 1 H, m) ， 5. 43-5. 53 ( 1 H, m) ， 7. 27-7. 37 (5 H, m) .

MS (ES I ) m/z ： 348 (M+H) +.

[0096] [参考例 1 6 ]

(3 S) -4- 「2_ (ベンゼンスルホニル）ォキシェチル， _3_メチル _5_ォキソ_ 1 _ 「（1 R) —フエニルェチル 1 ピロリジン _ 3 _カルボン酸第三級ブチルエステル

[0097] [化 21]

(3 S) -4- (2—ヒドロキシェチル） _3_メチル _5_ォキソ _ 1 - [ ( 1 R) —フエニルェチル] ピロリジン _3_カルボン酸第三級ブチル (29. 1 g, 83. 9mmo I ) のジクロロメタン（28 OmL) 溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（1 5. 2mL， 1 09mmo I ) 、塩化ベンゼンスルホニル（1 1. 8mL， 92. 3mmo I ) 、及び 4—ジメチルァミノピリジン（1. 02 g， 8. 39mmo I ) を加え、混合物を室温にて 1 9時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液（28 OmL) を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸ェチル（28 OmL, 1 8 OmL) に溶解後、先の飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にて再び洗浄した。有機層を 1 mo I ZL塩酸水溶液（25 OmL) 、飽和重曹水（ 25 OmL) 、飽和食塩水（ 200 m L) にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホ二ル体粗生成物（43. 7 g) を得た。尚、本成績体は精製せずに次の工程に使用した。

MS (ES I ) m/z : 51 0 (M+N a) +.

[0099] [参考例 1 7 ]

(7 S) _7_メチル _4_ォキソ _5_ 「（1 R) —フエニルェチル 1 一 5_ァザスピロ「2. 41 ヘプタン _ 7 _カルボン酸第三級ブチルエステル

[0100] [化 22]

[0101] 前述のベンゼンスルホ二ル体粗生成物（43. 7 g, 83. 9mmo I ) の無水亍トラヒドロフラン（47 OmL) 溶液に、氷冷下、ナトリウムビス (トリメチルシリル）アミド、 1. Omo I ZL亍トラヒドロフラン溶液（ 1 09mL, 1 09mmo I ) を加え、混合物を室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（30 OmL) を加え、酢酸ェチル（ 30 OmL, 20 OmL) にて抽出し、有機層を飽和食塩水（20 OmL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1にて溶出）で精製して、標記化合物 24. 6 g (89%、 2工程）を白色固体として得た。

[0102] m p ： 55 - 57 °C.

[ひ] _D ^{25 1}= 1 22. 1 ° (c = 0. 51 7, CHC I ₃) . ¹ H-NMR (400MH z, C D C I ₃) ά p p m : 0. 72-0. 77 (

1 H m) 0. 85-0. 90 ( 1 H m) 1 04 ― 1. 1 3 (2 H m) 1. 1 8 (3 H s) 1. 32 (9 H, s ) 1 . 5 4 (3 H d J = 7. 1 H z) 3. 08 ( 1 H, d, J = 9 . 8 H z) ί 3 . 53

(1 H d J = 9. 8 H z) 5. 52 (1 H, q J = 7. 1 H z)

7. 26-7. 34 (5 H, m) .

元素分析； C₂。H₂₇N0₃として：

計算値： C 72. 92 ； H, 8. 2 6 ； N, 4 . 2 5

実測値： C, 72. 64 ； H, 8. 2 7 ； N, 4 . 0 6

MS (FAB) m/z ： 330 (M+H) +

H RMS (FAB) mZz ： 330. 20 69 (C a I c d f o r 20

H₂₈N0₃ 330. 2069) .

I R (ATR) V ： 3066, 2976, 29 33 ' 28 7 9, 1 7 20

1 676, 1 481 , 1 454 1 433 1 36 5 1 329 1 286 1 238, 1 203 cm .

[0103] 本化合物について、 7位の配位を決定するべく X線構造解析を実施した。

データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が 2個存在するが、そのうち 1個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の不斉炭素の絶対配置を決定した。すなわち、標題化合物の 7位に関する配位が（S) であることが確定された。そして、この化合物を経由して調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。

[0104] [参考例 1 8]

(7 S) _7_メチル _4_ォキソ _5_ 「（1 R) —フエニルェチル 1 一 5 _ァザスピロ「2. 41 ヘプタン一 7 _カルボン酴

[0105] 化 23

[0106] (7 S) _7 _メチル _4_ォキソ _5_ [ ( 1 R) —フエニルェチル] _ 5 _ァザスピロ [2. 4] ヘプタン _ 7 _カルボン酸第三級ブチル（24 . 5 g, 74. 4mmo I ) のジクロロメタン（ 1 2 Om L) 溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸（1 20mL) を滴下し、 2時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（20mL) を加えて減圧乾固した後、氷冷下、残留物を 1 m o I L水酸化ナトリゥム水溶液（ 300 m L) に溶解した。この水溶液を酢酸ェチル（350mL) にて洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（25mL) を加え p H 2〜3とし、クロ口ホルム（300ml_x 2 ) にて抽出した。

有機層を水（200mL) 及び飽和食塩水（1 OOmL) にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルェン（20mL) を加えて減圧乾固した後、残留物をクロ口ホルム（20mL ) に懸濁し、へキサン（2 OOmL) を加え、結晶化させた。析出した固体をへキサン（1 OOmL) にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物 20. 48 g (定量的）を白色固体として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。

[0107] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) ά p p m： 0. 78-0. 83 (

1 H， m) ， 0. 90-0. 95 ( 1 H, m) ， 1. 08- 1. 1 8 (2 H , m) , 1. 24 (3 H, s) ， 1. 55 (3 H, d， J = 7. 3 H z) ， 3. 1 1 ( 1 H, d， J = 1 0. 0 H z) , 3. 55 ( 1 H, d， J = 1 0 . 0 H z) , 5. 52 ( 1 H, q , J = 7. 1 H z) , 7. 28-7. 32

(5 H, m) .

MS (ES I ) m/z ： 274 (M+H) +. [0108] [参考例 1 9]

(7 S) _7—ァミノ _7_メチル _4_ォキソ _5_ 「（1 R) —フエ二ルェチル， _ 5 _ァザスピロ「2. 41 ヘプタン

[0109] [化 24]

[0110] (7 S) _7 _メチル _4_ォキソ _5_ [ ( 1 R) —フエニルェチル] _ 5 _ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 7 _カルボン酸（20. 4 g, 74 . 4mmo I ) 、及びジフエ二ルリン酸アジド（ 1 7. 6 m 81. 8 m mo I ) のトルエン（200mL) 溶液へ、トリェチルァミン（20. 7 m L， 1 49mmo I ) を加え、 1 25 °Cのオイルバス上にて 1時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシァネート体粗生成物を得た。

得られたイソシァネート体粗生成物を 1， 4_ジォキサン（1 80mL) に溶解し、水（90mL) 、及び濃塩酸（90mL) を加えた後、 50°Cのオイルバス上にて 1時間加熱攪拌した。反応液に水（200mL) を加え、酢酸ェチル（200mL) にて洗浄後、水層に氷冷下にて 1 Omo I ZL水酸化ナトリゥム水溶液（1 7 Om L) を加え p H 9〜 1 0とし、トルエン（ 20 OmL 2) にて抽出した。有機層を飽和食塩水（1 00mL) にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 1 5. 8 g (64. 7mmo I ) を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。

[0111] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) (5 p p m： 0. 72-0. 78 ( 2 H, m) ， 0. 99- 1. 1 0 (2 H, m) ， 1. 08 (3 H, s) ， 1 . 53 (3 H, d， J = 7. 4 H z) , 2. 82 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z) ， 3. 27 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z) , 5. 56 ( 1 H, q , J = 7. 1 H z) , 7. 1 4-7. 37 (5 H， m) . [0112] [参考例 20]

(7 S) - 7 - (第三級ブトキシカルボニルァミノ） _7_メチル _5_ 「

(1 R) —フエニルェチル， _5_ァザスピロ「2. 41 ヘプタン

[0113] [化 25]

[0114] 前述の（7 S) _7—ァミノ一 7_メチル _4_ォキソ _5_ [ (1 R) —フエニルェチル] —5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（1 5. 8 g, 6 4. 7 mmo I ) をトルエン（82mL) に溶解し、内温が 70°Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニゥ厶、 65% (重量）トルエン溶液（77. 6mL， 259mm o I ) のトルエン（6 m L) 溶液を 1 5分かけて滴下した後に、 80°Cのオイルバス上にて 1 0分間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、 250/₀ (重量）水酸化ナトリウム水溶液（1 58mL) を滴下して反応を停止させた後、トルエン（ 1 35mL) にて抽出した。有機層を飽和食塩水（1 OOmL) にて洗浄後、これにジ一第三級プチルジカーボネート（1 5. 6 g, 7 1. 2mmo I ) を加えた。反応液を室温にて 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1→4 ： 1→1 ： 1にて溶出）にて精製し、標記化合物 1 8. 0 g (73 %) を無色透明シロップ状物質として得た。

[0115] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) (5 p p m： 0. 37-0. 49 ( 2 H, m) ， 0. 62-0. 68 ( 1 H, m) ， 0. 77-0. 82 ( 1 H , m) , 1. 20 (3 H, s) ， 1. 32 (3 H, d， J = 6. 6 H z) ， 1. 44 (9 H, s) ， 2. 46 (2 H, d d， J = 33. 2， 9. 3 H z ) ， 2. 68 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z) , 3. 27 ( 1 H, q , J = 6 . 6 H z) , 3. 31 -3. 34 ( 1 H, m) , 4. 7 1 ( 1 H, s) ， 7 . 1 9-7. 34 (5 H， m) .

MS (ES I ) mZz : 331 (M+H) +.

[0116] [参考例 21 ]

(7 S) -7- (第三級ブトキジカルボニルァミノ） _7_メチル _5—ァザスピロ「2. 41 ヘプタン

[0117] [化 26]

[0118] (7 S) -7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） _7_メチル _5_

[ (1 R) —フエニルェチル] _5_ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（1 8 . 0 g, 54. 5mmo I ) のメタノール（1 8 OmL) 溶液へ 1 0%パラジゥ厶炭素触媒（52. 8<½含水， 9. OO g) を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて 1 8時間攪拌後、さらに 40°Cのオイルバス上にて 5. 5時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物 1 3. 4 g (定量的）を白色固体として得た。

[0119] ¹ H-NMR (400MH z, CDC I ₃) ά p p m： 0. 38-0. 43 (

1 H， m) ， 0. 54-0. 61 (2 H， m) ， 0. 74-0. 80 ( 1 H ， m) , 1. 08 (3 H, s) ， 1. 44 (9 H, s) ， 2. 75 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 2. 78 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z) , 3. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 1. 5 H z) , 3. 73-3. 77 ( 1 H, m) , 4. 45 ( 1 H, s) .

MS (ES I ) m/z ： 227 (M+H) +.

[0120] [参考例 22]

7— 「（7 S) — 7—ァミノ一 7—メチル一5—ァザスピロ「2. 41 ヘプタン _5—ィル 1 _6_フルオロー 1 _ 「（1 R. 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル一8—メトキ "L 4—ジヒドロ _4_ォキソキノリン一 3 _カルボン酸

[化 27]

(7 S) -7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） _7_メチル _5_ ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（ 1 3. 4 g, 54. 5mmo I ) 、 6， 7 —ジフルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S) - 2 _フルォロシク口プロピル] ― 8 —メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸■ジフルォロポラン錯体（ 1 7. 9 g, 49. 5mmo I ) 、及びトリェチルァミン（8. 97 m L, 64. 4mmo I ) をジメチルスルホキシド（52 m L) に溶解し、 40°Cのオイルバス上にて 1 7時間加熱攪拌した。反応液を冷水（1 OOOm L) に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体にェタノール：水 = 5 ： 1混合溶液（1 80 m L) 、及びトリェチルァミン（1 5 m L) を加えて 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸ェチル（1 50mLX 2) に溶解し、 1 0%クェン酸水溶液（ 20 Om L) 、水（200mL) 、飽和食塩水（1 OOmL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロ口ホルム：メタノール =9 ： 1混合溶液（1 00mL) に溶解し、シリカゲル（1 O g) を加え 1時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1混合溶液（50ml_x 2) にて洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（2 OOmL) に溶解後、室温にて 30分間撹拌し、反応液をク口口ホルム（400ml_x 5) にて洗浄した。水層に氷冷下 1 0 m o I L水酸化ナトリゥム水溶液を加え p H 1 1. 8とし、次いで塩酸にて p H 7. 4に調整後、クロ口ホルム（1 0 OOmLx 3) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 1 8. 5 g (79%) を淡桃色粉末として得た。

[0123] 本成績体の¹ H— NMRをはじめとする機器データは、参考例 1 1の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン _5_ィル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である参考例 1 1に記載されたキノロン誘導体の 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプタン一 5—ィル基の 7位の立体は、（7 S) と判明した。

[0124] [試験例 1 ]

後の実施例に記載の式（ I ) の化合物の 1 2水和物について抗菌活性を測定した。抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行し、、その結果を M I C (マイクログラム mL) で表 1に示す。表中の菌株のフ、 3. a u r e u s, 87037及ぴ S. p n e umo n i a e, J 24はキノロン耐性菌である。レボフロキサシン（LV FX) 、ガチフロキサシン（GT FX) 、及びシプロフロキサシン（CP FX) についての M I C値を併せて示す。

[0125] ほ 1]

1/2水和物し VFX GTFX CPFX

E. co!i NIHJ 0.025 0.012 0.006 ≤ 0.003

P. vulgaris, 08601 0.025 0.012 0.006 ≤ 0.003

S. marscecens, 10100 0.1 0.1 0.1 0.025

P. aeruginosa, 32104 0.39 0.2 0.2 0.05

P. aeruginosa, 32121 0.2 0.1 0.1 0.025

S. aureus, 209P 0.025 0.2 0.05 0.1

S, epidermidis, 56500 0.1 0.39 0.2 0.2

E. faecalis, ATCC 19433 0.2 0,78 0.39 0.78

S. aureus, 87037 0.78 >6.25 1.56 > 6.25

S. pneumoniae, J24 0.1 0.78 0.2 0.39

MiC(^g/ml) また、式（ I ) の化合物の抗結核菌活性を、日本化学療法学会の標準法に従って測定し（化学療法学会誌 1 981年、第 29巻、 p a g e 76-7 9) その結果を M I C (μ g/mL) で、感受性菌に対する活性を表 2に、キノ口ン耐性結核菌に対する活性を表 3に示した。 R F Pはリファンピシンである。式（ I ) の化合物は結核菌に対して優れた抗菌活性を示した。 [0127] [表 2]

[0128]

ほ 3]

[0129] [試験例 2 ] マウス fl市^戸斤モデルにおけるミ台交力

ペニシリン耐性肺炎球菌（PRS P) によるマウス肺局所感染モデルを用し、、式（ I ) の化合物を経口投与してこれらの治療効果を検討した。

雄性 CBAZJ NC r I j系マウス（3— 4週齢、日本チャールズ ' リバ -： 1群 4匹）に、トッドヒューイット液体培地を用いて嫌気培養した PR S P 033806株を、ケタミン■キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに式（ I ) の化合物を、それぞれ図 2中の用量（25、 50及び 1 OOmgZk gZd a y) を感染 2及び 8時間後に経口投与した (1 日のみの治療、 1 日量として 50、 1 00及び 20 OmgZk gZd a y) 。無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。

薬剤投与直前の無処置群（感染 2時間後、 p r e— c o n t r o l ) 、薬剤投与翌日の無処置群（感染翌日、 p o s t— c o n t r o l ) 及び薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効果の指標とした。

[0130] [試験例 3 ] ラッ卜妾胱. モデル（大^ ）におけるミ台交力

感染モデル：前日から絶水したラット（C r I ： CD (S D) ( I GS) 系、雌、 7週齢、日本チャールズ■ リバ一、 1群 4匹）にケタミン 'キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌 E 77 1 56株を経尿道的に膀胱内に接種した（1. 2 X 1 0⁷ C FUZ r a t ) 。接種後は、菌液の排出を防ぐ目的で、尿道口を 2時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。

薬剤投与：式（ I ) の化合物を、 5、 20及び 8 OmgZk gの投与量で感染翌日に単回経口投与した。

有効性評価：薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群（感染 2日後）及び薬剤投与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。

結果：式（ I ) の化合物では治療開始時に比較して有意な菌数の減少が認められた（図 2) 。この様に式（ I ) の化合物は先の試験例と合わせ、優れた治療効果を発揮できる化合物であることが明らかとなつた。

[0131] [実施例 1 ] 7— 「（7 S) —7—ァミノ一 7—メチル一5—ァザスピロ「2. 41 ヘプタン _5—ィル 1 _6_フルオロー 1 _ 「（1 R. 2 S) - 2 _フルォロシクロプロピル， _8_メトキシ_ 1. 4—ジヒドロ _ 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 ' 1 Z2水和物

7 - [ (7 S) _7—ァミノ一 7 _メチル _5_ァザスピロ [2. 4] へプタン _ 5 _ィル] 一 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R， 2 S) - 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸（2. 08 g) に、ァセトニトリル（1 6mL) を加えて約 50°Cに加温して溶解した。この溶液を室温に戻した後、 1 日間攪拌しながら結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、風乾し、表記の化合物である 1 2水和物 1. 1 9 g (57%) を得た。本結晶について、粉末 X線回折（図 3) 、熱分析（TGZDTA) (図 4) 及び元素分析を測定し、 1 2水和物である掲題の化合物であることを確認した。

[0132] 元素分析： C₂₁ H₂₃N₃0₄F₂ ' 1 2 H₂0として；

計算値： C, 58. 87 ； H, 5. 65 ； N, 9. 81 ； F, 8. 87. 実測値： C, 58. 73 ； H, 5. 65 ； N, 9. 94 ； F, 8. 87. 粉末 X線回折の測定条件は以下の通りである；

装置：フィリップス， X' P e r t— MP D PW3050 走査速度： 0. 01 5° 2 θ/s

走査範囲： 5_40°

熱分析（TGZDTA) の測定条件は以下の通りである；

熱分析装置： S E I KO電子工業， SSC5200 T G/D T A 220 昇温速度： 1 0°CZm i n

雰囲気：窒素ガス 200mLZm i n

[0133] [評価例 1 ] 吸脱;'濯挙動

実施例 1で得られた 7 _ [ (7 S) _ 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸■ 1 2水和物について、大気圧型自動水蒸気吸着装置によって吸脱湿挙動を検討した。この結果を図 5に示した。この結晶は、湿度変化によっても重量変化は 1 %以内であり、安定であることが判明した。

[0134] [評価例 2 ] カロ脱.フ K の P及脱 .;，ィ匕

実施例 1で得られた 7 _ [ (7 S) _ 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R， 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸■ 1 2水和物について、加熱脱水（ 60°C) 後の吸脱湿変化について検討した。その結果を図 6に示した。脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化はなかった。

[0135] [評価例 3 ] カロ .フの糸 Ss¾ ィ匕

実施例 1で得られた 7 _ [ (7 S) _ 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _ 3 _カルボン酸■ 1 2水和物について、加熱処理した時の結晶形の変化について検討した。その結果を図 7に示した。脱水後も結晶状態を維持しており、回折パターンにも小さな違いしか認められず、吸水しても安定な 1 2水和物に戻り、速やかな復水が起こると考えられる。

[0136] [評価例 4 ] 結晶の安定性

実施例 1で得られた 7 _ [ (7 S) _ 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン一 3 _カルボン酸■ 1 2水和物について、 25°C、相対湿度 0、 52、 93 %の環境に 3日間保存して重量変化及び結晶形について検討した。結晶形は粉末 X線回折及び熱分析の測定によって判定した。その結果、重量変化は微小（表 4) で、また結晶形の変化も生じなかった。

[0137] [表 4]

1/2水和物の結晶安定性 [重量変化（503

0%RH 52%Rfl 93%RH

0.00 0.43 0.61

[0138] [評価例 5 ] 化学的安定件

実施例 1で得られた 7 _ [ (7 S) _ 7—ァミノ一 7 _メチル _ 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5 _ィル] _ 6 _フルオロー 1 _ [ ( 1 R, 2 S) _ 2 _フルォロシクロプロピル] _8_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4_ォキソキノリン _3_カルボン酸■ 1 2水和物について、湿熱条件（ 40°C、相対湿度 75%) 及び乾熱条件（50°C、相対湿度 0%) に 2週間保存及び光照射条件下で保存した。この結果を表 5に示した。本発明の化合物は、湿熱及び乾熱条件下では安定で含量低下を来たさなかったが、光照射下では着色変化、多少の残存率低下が認められた。

[0139] [表 5]

1/2水和物の化学的安定性 [残存重量割合（％) ]

40。C,75函 50°C.0¾RH Photo(lx-hr)

lweek 2week lweek _ _2 eek 6 10^ε 1.2 x 10⁶

99.4 100 101 101 97.0 95.1

Claims

請求の範囲

[1] 7— [ (7 S) — 7—ァミノ一 7—メチル一5—ァザスピロ [2. 4] へブタン一 5 _ィル] _6_フルオロー 1 _ [ (1 R, 2 S) _2_フルォロシクロプロピル] _₈_メトキシ_ 1， 4—ジヒドロ一 4 _ォキソキノリン _3_カルボン酸 . 1 2水和物。

[2] 下記式

[化 1]

で表わされる化合物。

[3] 請求項 1又は 2記載の化合物を含有する医薬。

[4] 感染症予防治療用医薬である請求項 3記載の医薬。

[5] 請求項 1又は 2記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

[6] 感染症予防治療用医薬組成物である請求項 5記載の医薬組成物。

[7] 請求項 1又は 2記載の化合物の医薬製造のための使用。

[8] 医薬が、感染症予防治療用医薬である請求項 7記載の使用。

[9] 請求項 1又は 2記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする感染症予防治療法。