JPWO2007111023A1 - 医薬用水和物 - Google Patents
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- CLPOMIJFPOOXSX-PUCZYUMASA-N C[C@](C1)([C@@H]1N(C=C1C(O)=O)c(c(OC)c(c(F)c2)N(CC34CC3)C[C@@]4(C)N)c2C1=O)F Chemical compound C[C@](C1)([C@@H]1N(C=C1C(O)=O)c(c(OC)c(c(F)c2)N(CC34CC3)C[C@@]4(C)N)c2C1=O)F CLPOMIJFPOOXSX-PUCZYUMASA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
しかしながら式(I)の化合物についてはそのような特性を充足する化合物は明らかにされていなかった。
1. 7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物;
2. 下記式
に関する。
また、本発明は上記1/2水和物を含有する医薬に関する。
さらに本発明は、上記1/2水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
さらに本発明は、上記1/2水和物の医薬製造のための使用に関する。
さらに本発明は、上記1/2水和物の有効量を投与することを特徴とする感染症の予防治療法に関する。
すなわち;
1.湿度変化によっても重量変化は微小であり、安定な吸脱湿挙動であること、
2.加熱脱水後の吸脱湿変化では、脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化がないこと、
3.加熱脱水後の結晶形変化において、脱水後も結晶状態を維持しており吸水しても安定な1/2水和物に戻り、速やかな復水が起こること、
4.保存中に結晶形の変化を生じないこと、
5.湿熱条件下、乾熱条件下でいずれも安定で含量変化を来たさないこと、
が判明し、安定性に優れる化合物であり、医薬品原末として好ましい化合物であることが判明した。
製剤例1. [カプセル剤]:
1/2水和物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
1/2水和物 1〜10g
酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9〜98.4g
計 100g
1/2水和物 1〜10g
コーンスターチ 89.5〜98.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
計 100g
1−アセチル−1−シクロプロパンカルボン酸 tert−ブチルエステル
1−(1−アミノ−1−シアノエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸 tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:155(M−tBu)+.
1−(1,2−ジアミノ−1−メチルエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸 tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:215(M+H)+.
1−(1,2−ジアミノ−1−メチルエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
MS(ESI)m/z:159(M+H)+.
7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
MS(ESI)m/z:185(M−tBu)+.
5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン及び(+)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
参考例6で得られたラセミ体の5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(2.254g,6.82mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK AD,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール 90:10,流速=20mL/分,1回あたり50mgを分割)にて光学分割し、(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(997mg,3.02mmol,保持時間=7.0分,[α]D 25.1=−113.9゜(c=0.180,クロロホルム))、及び(+)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(957mg,2.90mmol,保持時間=11.3分,[α]D 25.1=+108.8゜(c=0.249,クロロホルム))を得た。
(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
MS(ESI)m/z:317(M+H)+.
[α]D 25.1=−63.6゜(c=0.129,クロロホルム)
(−)−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
[α]D 25.1=−63.5゜(c=0.277,クロロホルム)
7−[7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
MS(ESI)m/z:520(M+H)+.
[α]D 25.1=−128.5゜(c=1.240,クロロホルム)
7−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+40.8゜(c=0.147,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.49−0.56(2H,m),0.67−0.76(2H,m),1.12(3H,s),1.43−1.64(2H,m),3.56(3H,s),3.59−3.71(4H,m),3.99−4.04(1H,m),4.80−5.03(1H,m),7.65(1H,d,J=13.9Hz),8.45(1H,s).
元素分析:C21H23F2N3O4・0.75EtOH・0.5H2Oとして;
計算値:C,58.37;H,6.20;F,8.21;N,9.08.
実測値:C,58.23;H,5.99;F,8.09;N,9.02.
MS(EI)m/z:419(M+).
IR(ATR):2964,2843,1726,1612,1572,1537,1452,1439,1387,1360,1346,1311,1294,1265,1207cm−1.
5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.54(3H,d,J=7.08Hz),2.59−2.74(2H,m),2.95−3.03(1H,m),3.14(1H,dd,J=9.77,8.79Hz),3.49(1H,dd,J=9.77,6.35Hz),7.26−7.36(5H,m).
高極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36(9H,s),1.53(3H,d,J=7.32Hz),2.59−2.75(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.16(1H,dd,J=10.01,5.62Hz),3.51(1H,dd,J=10.01,8.54Hz),7.24−7.36(5H,m).
(3S)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチルエステル
(3S)−4−[2−(第三級ブチルジメチルシリル)ヒドロキシエチル]−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチルエステル
MS(ESI)m/z:363(M−Boc+H)+.
(3S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチルエステル
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
(3S)−4−[2−(ベンゼンスルホニル)オキシエチル]−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチルエステル
MS(ESI)m/z:510(M+Na)+.
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸第三級ブチルエステル
[α]D 25.1=122.1゜(c=0.517,CHCl3).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.72−0.77(1H,m),0.85−0.90(1H,m),1.04−1.13(2H,m),1.18(3H,s),1.32(9H,s),1.54(3H,d,J=7.1Hz),3.08(1H,d,J=9.8Hz),3.53(1H,d,J=9.8Hz),5.52(1H,q,J=7.1Hz),7.26−7.34(5H,m).
元素分析;C20H27NO3として:
計算値:C,72.92;H,8.26;N,4.25.
実測値:C,72.64;H,8.27;N,4.06.
MS(FAB)m/z:330(M+H)+.
HRMS(FAB)m/z:330.2069(Calcd for C20H28NO3 330.2069).
IR(ATR)ν:3066,2976,2933,2879,1720,1676,1481,1454,1433,1365,1329,1286,1238,1203cm−1.
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸
有機層を水(200mL)及び飽和食塩水(100mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエン(20mL)を加えて減圧乾固した後、残留物をクロロホルム(20mL)に懸濁し、ヘキサン(200mL)を加え、結晶化させた。析出した固体をヘキサン(100mL)にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物20.48g(定量的)を白色固体として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。
MS(ESI)m/z:274(M+H)+.
(7S)−7−アミノ−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
得られたイソシアネート体粗生成物を1,4−ジオキサン(180mL)に溶解し、水(90mL)、及び濃塩酸(90mL)を加えた後、50℃のオイルバス上にて1時間加熱攪拌した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)にて洗浄後、水層に氷冷下にて10mol/L水酸化ナトリウム水溶液(170mL)を加えpH9〜10とし、トルエン(200mL×2)にて抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物15.8g(64.7mmol)を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
(7S)−7−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
(7S)−7−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
後の実施例に記載の式(I)の化合物の1/2水和物について抗菌活性を測定した。抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(マイクログラム/mL)で表1に示す。表中の菌株のうち、S.aureus,87037及びS.pneumoniae,J24はキノロン耐性菌である。レボフロキサシン(LVFX)、ガチフロキサシン(GTFX)、及びシプロフロキサシン(CPFX)についてのMIC値を併せて示す。
ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)によるマウス肺局所感染モデルを用い、式(I)の化合物を経口投与してこれらの治療効果を検討した。
雄性CBA/JNCrlj系マウス(3−4週齢、日本チャールズ・リバー:1群4匹)に、トッドヒューイット液体培地を用いて嫌気培養したPRSP 033806株を、ケタミン・キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに式(I)の化合物を、それぞれ図2中の用量(25、50及び100mg/kg/day)を感染2及び8時間後に経口投与した(1日のみの治療、1日量として50、100及び200mg/kg/day)。無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。
薬剤投与直前の無処置群(感染2時間後、pre−control)、薬剤投与翌日の無処置群(感染翌日、post−control)及び薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
感染モデル:前日から絶水したラット(Crl:CD(SD)(IGS)系、雌、7週齢、日本チャールズ・リバー、1群4匹)にケタミン・キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌E77156株を経尿道的に膀胱内に接種した(1.2×107 CFU/rat)。接種後は、菌液の排出を防ぐ目的で、尿道口を2時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。
薬剤投与:式(I)の化合物を、5、20及び80mg/kgの投与量で感染翌日に単回経口投与した。
有効性評価:薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群(感染2日後)及び薬剤投与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
結果:式(I)の化合物では治療開始時に比較して有意な菌数の減少が認められた(図2)。この様に式(I)の化合物は先の試験例と合わせ、優れた治療効果を発揮できる化合物であることが明らかとなった。
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(2.08g)に、アセトニトリル(16mL)を加えて約50℃に加温して溶解した。この溶液を室温に戻した後、1日間攪拌しながら結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、風乾し、表記の化合物である1/2水和物1.19g(57%)を得た。本結晶について、粉末X線回折(図3)、熱分析(TG/DTA)(図4)及び元素分析を測定し、1/2水和物である掲題の化合物であることを確認した。
計算値:C,58.87;H,5.65;N,9.81;F,8.87.
実測値:C,58.73;H,5.65;N,9.94;F,8.87.
粉末X線回折の測定条件は以下の通りである;
装置:フィリップス,X’Pert−MPD PW3050
走査速度:0.015°2θ/s
走査範囲:5−40°
熱分析(TG/DTA)の測定条件は以下の通りである;
熱分析装置:SEIKO電子工業,SSC5200 TG/DTA220
昇温速度:10℃/min
雰囲気:窒素ガス 200mL/min
実施例1で得られた7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物について、大気圧型自動水蒸気吸着装置によって吸脱湿挙動を検討した。この結果を図5に示した。この結晶は、湿度変化によっても重量変化は1%以内であり、安定であることが判明した。
実施例1で得られた7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物について、加熱脱水(60℃)後の吸脱湿変化について検討した。その結果を図6に示した。脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化はなかった。
実施例1で得られた7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物について、加熱処理した時の結晶形の変化について検討した。その結果を図7に示した。脱水後も結晶状態を維持しており、回折パターンにも小さな違いしか認められず、吸水しても安定な1/2水和物に戻り、速やかな復水が起こると考えられる。
実施例1で得られた7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物について、25℃、相対湿度0、52、93%の環境に3日間保存して重量変化及び結晶形について検討した。結晶形は粉末X線回折及び熱分析の測定によって判定した。その結果、重量変化は微小(表4)で、また結晶形の変化も生じなかった。
実施例1で得られた7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物について、湿熱条件(40℃、相対湿度75%)及び乾熱条件(50℃、相対湿度0%)に2週間保存及び光照射条件下で保存した。この結果を表5に示した。本発明の化合物は、湿熱及び乾熱条件下では安定で含量低下を来たさなかったが、光照射下では着色変化、多少の残存率低下が認められた。
Claims (9)
- 7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1/2水和物。
- 請求項1又は2記載の化合物を含有する医薬。
- 感染症予防治療用医薬である請求項3記載の医薬。
- 請求項1又は2記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 感染症予防治療用医薬組成物である請求項5記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2記載の化合物の医薬製造のための使用。
- 医薬が、感染症予防治療用医薬である請求項7記載の使用。
- 請求項1又は2記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする感染症予防治療法。
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