JP4926723B2 - フルオロアルキルピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
しかし、近年、臨床の場ではキノロン合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、β−ラクタム系抗生物質に非感受性菌の黄色ブドウ球菌(MRSA)や肺炎球菌(PRSP)、およびアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌(VRE)等のグラム陽性球菌の如く、キノロン合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、更にキノロン合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。
従って、特に臨床の場で、グラム陽性球菌に対する有効性が更に高い薬剤が望まれている。
また、非ステロイド性の抗炎症剤(NSAIDs)との服用による痙攣、中枢作用(ふらつき、頭痛、不眠等の軽度な中枢神経障害、及び痙攣等の重篤な副作用)、光毒性(光線過敏症)、肝毒性、心毒性(致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常)、血糖値異常等の副作用の誘発が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン合成抗菌薬の開発が求められている(非特許文献1、2参照)。
しかしながら、上記の3−アミノピロリジン−1−イル基を置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性を示すが、これらの多くは、ピペラジン誘導体を置換基として有するキノロン誘導体と比較して、細胞毒性や赤血球の小核誘発作用が強い上に、選択毒性が低いため(非特許文献4参照)、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬または動物薬としての使用は困難であり、選択毒性を高めたドラックデザインが必要である。
従って、強い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた化合物の登場が臨床の場では求められている。
R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい;
R3は、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を表わす;
R4は、炭素数3から6のシクロアルキル基、または炭素数3から6のハロゲン置換シクロアルキル基を表わす;
R5は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタリジル基、5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセトキシ−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす;
X1およびX2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす;
Xは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。]
本発明はまた、前記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。
本発明はまた、前記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、前記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする疾病の予防および/または治療方法を提供する。
本発明はまた、前記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法を提供する。
本発明はさらに、前記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬製造のための使用を提供する。
また、置換基R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わす。
ここでR1またはR2がアルキル基であるとき、これらは水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、または炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
このアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数3までのものが好ましく、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数3までのものが好ましく、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基等が好ましい。
この炭素数1から6のアルキル基としては、前記のものを挙げることができる。これらのうちでは、炭素数1から3のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子を挙げることができ、その数は1から3が好ましい。
炭素数3から6のシクロアルキル基としては、前記のものを挙げることができる。これらのうちでは、シクロプロピル基が好ましい。炭素数3から6のハロゲン置換シクロアルキル基としては、1または2個のハロゲン原子で置換された前記のシクロアルキル基を挙げることができる。このハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子を挙げることができ、特にフッ素原子が好ましい。これらのうちでは、モノハロゲノシクロプロピル基、またはジハロゲノシクロプロピル基が好ましく、特にモノフルオロシクロプロピル基が好ましい。
X1およびX2の組み合わせとしては、X1およびX2がいずれも水素原子であるか、または一方が水素原子であって、もう一方がフッ素原子である場合が好ましい。
7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物(化合物番号4);1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物(化合物番号5);7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ジフルオロメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物(化合物番号6)を挙げることができる。
これらのうちで、7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物(化合物番号3);7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物(化合物番号4)が特に好ましい。
なお、ピロリジン環の1位の窒素原子はこれも窒素原子(アミノ基)の保護基によって保護された化合物として製造されることが容易なことが多い。このような1位が保護された化合物に使用される保護基も上に示したものから選択すればよい。
このように中間体化合物には最大で3個のアミノ基の保護基を有する場合があるが、これらの選択は、その必要性に基づいてこの分野で通常知られている選択基準にしたがって選択すればよい。
後者の方法を先ず説明する。
この反応で使用される安息香酸誘導体は、4−ハロゲノ安息香酸誘導体が好ましい。より好ましくは2,4−ジハロゲノ安息香酸誘導体である。安息香酸のこれ以外の部位の置換基は、得ようとするキノロン化合物自体の置換基に基づいたものであればよい。例えば、8−メチルキノロン誘導体を得ようとするのであれば、2,4−ジハロゲノ−3−メチル安息香酸誘導体を使用すればよい。2位および4位のハロゲンは、フッ素原子または塩素原子であればよいが、より好ましくはフッ素原子である。なお、これらの4位および2位の置換基は脱離基としての機能があればよいのであってハロゲン原子に限定されることはない。
塩基の使用量は1当量以上を使用するのが好ましい。
次いで、ピロリジン置換基を導入した安息香酸誘導体(II)を、ベンゾイル酢酸エステル化合物(III)に変換する。この工程は、先ず、安息香酸エステルを加水分解して遊離の安息香酸とし、次いでマロン酸ハーフエステルとの反応を実施すればよい。
マロン酸ハーフエステルとの反応によるベンゾイル酢酸化合物への変換は以下の如くにして実施できる。マロン酸ハーフエステルは市販品を使用するか、ジエステルから調製すればよく、アルキルエステルを使用するのが簡便である。エステルの種類は、化合物の保護基や他の部位の置換基の状況によって適宜選択すればよい。マロン酸ハーフエステルは、先ずハーフエステルと塩基とを反応させて塩に変化し、次いで先に得た安息香酸誘導体を混合して反応を実施すればよい。
塩基とハーフエステルとの反応は速やかに進行し、室温で、数時間以内に完了するのが通常である。
このハーフエステル塩と安息香酸誘導体との反応は、安息香酸誘導体を活性化させ、その後にこのハーフエステル塩を混合して実施すればよい。
ベンゾイル酢酸エステル化合物(III)は、N,N−ジアルキルホルムアルデヒドジアルキルアセタールと反応させ、次いでフルオロシクロプロピルアミンを反応させた後に閉環して、1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エステル化合物(IV)に導くことができる。
N,N−ジアルキルホルムアルデヒドジアルキルアセタール化合物において、各々のアルキル基は炭素数1から6の低級アルキル基であるものを使用するのが簡便でよい。例えば、N,N−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールである。このものとベンゾイル酢酸エステル誘導体との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応させることにより行なうことができる。
ここで使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれも使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、ヘブタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒;等を挙げることができる。反応温度は、通常0から150℃、好ましくは室温から100℃付近がよく、一般に0.5から15時間程度にて反応は終了する。
アミン化合物の使用量としては、キノロン化合物に対し少なくとも等モル、好ましくは等モルから2倍モル量とするのがよい。
ここで使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれも使用でき、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;n−ヘキサン、ヘブタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒;等を挙げることができる。
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エステル化合物(IV)のカルボン酸化合物への加水分解反応は、通常の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物;硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸;酢酸、アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジオキサン、エチレングリコール等のエーテル類;酢酸;等の溶媒またはそれらの混合溶媒中にて行なえばよい。
前述したピロリジン置換基部分を導入した後にキノロンを閉環する方法(後者の方法)を、ピロリジン置換基を導入していない安息香酸誘導体について実施し、先ずキノロン骨格を構築して7−ハロゲノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を得た後、この化合物にピロリジン置換基を導入する。また、安息香酸誘導体にマロン酸化合物を先ず反応させ、ここで生成したベンゾイル酢酸エステル化合物に対してピロリジン化合物を反応させてもよい。
この工程は、7−ハロゲノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸またはそのカルボキシル基部分が二置換ホウ素オキシカルボニル構造となった化合物(ホウ素キレート化合物)に対して置換基を導入するためピロリジン化合物を反応させる方法である。
該反応は反応を阻害しない溶媒、具体的には水;メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクライム等のエーテル類;ジメチルアセタミド、DMF、DMSO、HMPA、N−メチルピロリドン等の非プロトン性(極性)溶媒;またはこれらの混合溶煤中で行なうことができる。これらのうちDMF、DMSO、HMPA及びN−メチルピロリドンが好ましい。
また反応は、脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等の有機塩基類等の存在下に行なうこともできる。またフッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を添加してもよい。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらの補助剤を含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。
固形製剤としては、化合物(1)と共に薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、当該担体としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
製剤例1.[カプセル剤] :
実施例1の化合物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
CMCカルシウム 22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
総計 150.0mg
実施例1の化合物 1〜10g
酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 88.9〜98.4g
総計 100.0g
実施例1の化合物 1〜10g
コーンスターチ 98.5〜89.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
総計 100.0g
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号1)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.82−0.97(2H,m),1.02−1.03(1H,m),1.15−1.23(2H,m),2.49(3H,s),2.59−2.66(1H,m),2.75−2.76(1H,m),3.18−3.30(2H,m),3.46−3.53(1H,m),3.60−3.66(2H,m),3.82−3.85(1H,m),4.28−4.32(1H,m),4.52−4.84(2H,m),7.69(1H,d,J=13.69Hz),8.76(1H,s).
融点:160−165℃(diethyl ether/2−propanol)
元素分析値:C19H21F2N3O3・0.25H2Oとして
理論値:C,59.76%;H,5.67%;N,11.00%.
実測値:C,59.86%;H,5.63%;N,10.99%.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号2)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.82−0.93(2H,m),1.02−1.03(1H,m),1.18−1.22(2H,m),2.49(3H,s),2.61−2.66(1H,m),3.13−3.15(1H,m),3.28−3.40(2H,m),3.54−3.59(1H,m),3.63−3.66(1H,m),3.70−3.74(1H,m),4.27(1H,m),4.52−4.84(2H,m),7.08(1H,d,J=9.05Hz),7.98(1H,d,J=9.05Hz),8.73(1H,s).
融点:203−205℃(diethyl ether/2−propanol)
元素分析値:C19H22FN3O3・0.25H2Oとして
理論値:C,62.71%;H,6.23%;N,11.55%.
実測値:C,62.59%;H,6.16%;N,11.44%.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号3)
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δ:1.19−1.31(1H,m),1.56−1.66(1H,m),2.50(3H,s),2.75−2.85(1H,m),3.17−3.21(1H,m),3.41(1H,t,J=8.8Hz),3.61−3.72(2H,m),3.95−4.11(2H,m),4.79−4.88(3H,m),7.68(1H,d,J=14.2Hz),8.46(1H,s).
IR(ATR)3404,3336,3076,2879,1707,1618,1514,1468,1437,1398,1363,1309,1236cm−1
融点:214−216℃(分解)
元素分析値:C19H20F3N3O3・0.25H2Oとして
理論値:C,57.07%;H,5.17%;F,14.25%;N,10.51%
実測値:C,56.92%;H,5.07%;F,14.17%;N,10.41%
7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号4)
融点:173−175℃.
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δ:1.26−1.38(1H,m),1.58−1.69(1H,m),2.36(3H,s),2.54(3H,s),2.82−2.93(1H,m),3.41(1H,q,J=5.0Hz),3.49(1H,q,J=5.8Hz),3.58(2H,d,J=6.9Hz),3.79(1H,ddd,J=9.6,6.1,1.5Hz),4.12(1H,dt,J=8.6,5.4Hz),4.72−4.80(2H,m),5.00(1H,d,J=65.0Hz),7.70(1H,d,J=14.0Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz).
元素分析値:C20H22F3N3O3・0.25H2Oとして
計算値:C,58.04;H,5.48;F,13.77;N,10.15.
実測値:C,58.25;H,5.52;F,13.76;N,10.03.
IR(ATR):3329,2945,2893,1726,1610,1547,1502,1429,1354,1315,1263,1221cm−1.
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号5)
融点:156−158℃.
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δ:0.75−0.88(2H,m),1.11−1.22(2H,m),2.37(3H,s),2.55(3H,s),2.79−2.91(1H,m),3.47(3H,dq,J=21.4,5.1Hz),3.61−3.67(1H,m),3.73(1H,t,J=8.5Hz),4.09−4.15(1H,m),4.59−4.77(2H,m),7.66(1H,d,J=14.0Hz),8.57(1H,s).
元素分析値:C20H23F2N3O3として
計算値:C,61.37;H,5.92; F,9.71;N,10.74.
実測値:C,61.18;H,6.06;F,9.85;N,10.68.
IR(ATR):2889,1720,1614,1545,1504,1452,1429,1360,1313,1259,1227cm−1.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ジフルオロメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号6)
融点:214−216℃.
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δ:1.28(1H,d,J=27.3Hz),1.57−1.68(1H,m),2.56(3H,s),2.92(1H,brs),3.22(1H,d,J=10.7Hz),3.45(1H,t,J=9.0Hz),3.81(1H,brs),3.90(1H,t,J=9.5Hz),3.98−4.03(1H,m),4.08−4.15(1H,m),5.02(1H,d,J=66.4Hz),6.22(1H,td,J=55.7,6.3Hz),7.72(1H,d,J=13.9Hz),8.47(1H,d,J=3.2Hz).
元素分析値:C19H19F4N3O3・0.25H2Oとして
計算値:C,54.61;H,4.70;F,18.19;N,10.06.
実測値:C,54.37;H,4.51;F,17.71;N,10.02.
IR(ATR):3408,3336,3072,3030,2947,2891,1711,1618,1514,1468,1439,1402,1352,1306,1232cm−1.
エチル 4−[(3S,4S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−2,5−ジフルオロ−3−メチル安息香酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),2.22(3H,d,J=2.9Hz),2.73−2.88(1H,m),3.14−3.18(1H,m),3.35−3.50(2H,m),3.70(1H,ddd,J=9.7,6.0,1.9Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),4.47−4.77(3H,m),4.92−4.89(1H,m),7.44(1H,dd,J=12.7,6.8Hz).
エチル 4−[(3S,4S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−2,5−ジフルオロ−3−メチルベンゾイルアセテート
モノエチルマロネート(459mg,3.48mmol)を無水テトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、マグネシウムエトキシド(370mg,3.23mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノエチルマロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、4−[(3S,4S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−2,5−ジフルオロ−3−メチル安息香酸(718mg,1.73mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、1,1−カルボニルジイミダゾール(365mg,2.25mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノエチルマロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、16時間攪拌した。反応液に氷冷下、トルエン(10ml)、10%クエン酸水溶液(10ml)を加えて反応液を酸性(pH2〜3)にして、室温で1時間攪拌した。有機層を分取し、飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1溶出部より、標記化合物334mg(42%)を淡橙色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25−1.35(3H,m),1.46(9H,s),2.22−2.22(3H,m),2.74−2.87(1H,m),3.82−3.12(4H,m),3.93(2H,d,J=3.9Hz),4.19−4.29(2H,m),4.76−4.48(3H,m),4.91(1H,s),5.84(1/3H,s),7.46(1H,q,J=6.7Hz),12.67(1/3H,s).
エチル 7−[(3S,4S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20−1.34(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),2.57(3H,s),2.88(1H,s),3.14−3.18(1H,m),3.44−3.60(2H,m),3.80−3.92(2H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),4.50−4.56(1H,m),4.65−4.70(1H,m),4.74−4.82(1H,m),4.94−4.90(1H,m),7.96(1H,d,J=13.2Hz),8.53(1H,d,J=2.9Hz).
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(化合物番号3)
(3S,4S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ−4−フルオロメチルピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,d,J=1.7Hz),2.78−2.80(4H,m),3.36−3.44(1H,m),3.60−3.79(3H,m),4.30−4.51(1H,m),4.58(1H,d,J=46.6Hz),4.79(1H,brs),5.11−5.20(2H,m),7.26−7.38(5H,m).
(3S,4S)−3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ−4−フルオロメチルピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.54−2.68(1H,m),2.85(3H,s),2.97(1H,dd,J=11.3,7.1Hz),3.07(1H,dd,J=11.5,5.6Hz),3.16−3.23(2H,m),4.36(1H,ddd,J=47.6,9.3,6.4Hz),4.48(1H,ddd,J=46.8,9.1,5.1Hz),4.41−4.48(1H,m).
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(マイクログラム/ml)で次の表1及び2に示す。尚、本発明化合物のMIC値の比較として、レボフロキサシン(LVFX)、シプロフロキサシン(CPFX)、比較化合物(特許文献1の実施例1の下記化合物)のMIC値を併せて示す。
本発明化合物のマウス静脈内単回投与毒性試験は、六週齢Slc:ddY系雄性マウスを使用し、化合物を0.1 mol/1NaOH/生理食塩水で溶解、希釈した。マイレックスGS0.22μmフィルターでろ過滅菌した。10 ml/kg、0.2 ml/minの投与速度で単回静脈投与した。結果を表3に示す。尚、試験例1と同様に特許文献1の実施例1の化合物を比較化合物とした。
Claims (34)
- 下記式(1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい;
R3は、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を表わす;
R4は、炭素数3から6のシクロアルキル基、または炭素数3から6のハロゲン置換シクロアルキル基を表わす;
R5は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタリジル基、5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセトキシ−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす;
X1およびX2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす;
Xは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。] - X1およびX2が水素原子である請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- X1およびX2のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素原子である請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R1およびR2が、水素原子である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R1およびR2のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、メチル基である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- Xが、フッ素原子である請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- Xが、水素原子である請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R3が、炭素数1から6のアルキル基である請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R3が、メチル基である請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R4が、シクロプロピル基または1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R4が、立体化学的に単一な1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R4が、(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R4が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- R5が、水素原子である請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[3−アミノ−4−フルオロメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[シス−3−アミノ−4−フルオロメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[シス−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(1)の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 7−[(3S,4S)−3−フルオロメチル−4−メチルアミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(2S,1R)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする感染症の予防および/または治療薬。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する抗菌薬。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する感染症の予防および/または治療薬。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症の予防および/または治療薬の生産方法。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬製造のための使用。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬製造のための使用。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症の予防および/または治療薬製造のための使用。
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