JPH0219377A

JPH0219377A - ８‐メチルキノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0219377A
Application number: JP63168888A
Authority: JP
Inventors: Kuniyasu Masuzawa; 増澤　國泰; Seigo Suzue; 清吾鈴江; Keiji Hirai; 敬二平井; Takayoshi Ishizaki; 孝義石崎
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1990-01-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。

（従来の技術〕キノロンカルボン酸系抗菌剤は、ナリジクス酸に始まり
、ピロミド酸更にピペミド酸へと展開され、好気性グラ
ム陰性菌に有効な尿路感染症の治療薬として使用されて
いる。

近年、本発明者らにより開発されたノルフロキサシンは
、好気性グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも活性
を示し、しかもその抗菌力は著しく強化された。そして
現在臨床に汎用されており、この分野に飛躍的進歩をも
たらした。

その後類似の置換基を有するオフロキサシン、シプロフ
ロキサシンが開発され、ざらに種々の化合物の開発も進
められている。

〔発明が解決しようとする課題〕ノルフロキサシンを始めとするいわゆるニューキノロン
カルボン酸系抗菌剤は、好気性グラム陰性菌及び陽性菌
に対し、幅広い抗菌力を示している。しかし、これらの
抗菌剤の中で最も強い抗菌力を示すといわれているシプ
ロフロキサシンにおいても、肺炎球菌、ブドウ球菌等の
グラム陽性菌や嫌気性菌に対する抗菌力は、グラム陰性
菌のそれに比べかなり劣るものである。

したがって、シプロフロキサシン等による感染症治療中
にグラム陽性菌による菌交代が見られ、臨床上問題とな
っている。更に現在、臨床の場では、グラム陰性菌に有
効な第三世代セフェム剤を多用することにより、グラム
陽性菌、特にブドウ球菌や腸球菌による感染症が増加し
、これらの菌の多くはβ−ラクタム剤に耐性を示すよう
になってきている。

このようなグラム陽性閑に有用な抗菌剤が求められてい
るという背景から、キノロンカルボン酸系抗菌剤でも、
グラム陽性菌に対して強い抗菌力を示す化合物が合成さ
れているが、グラム陽性菌に対する抗菌力を増強すると
、緑膿菌、セラチア等、慢性の感染症の原因菌となるグ
ラム陰性菌に対する抗菌力が著しく低下するという欠点
があった。グラム陰性菌による各種感染症は、いまだに
臨床上重大な感染症であり、緑膿菌、セラチア等のグラ
ム陰性菌に対する優れた抗菌力を有することは、有用な
抗菌剤として重要な条件である。

一方、キノロンカルボン酸系抗菌剤は、バタテロイデス
を始め、偽膜性大腸炎の原因菌である、クロストリジュ
ウム・ディフイシル等、嫌気性菌に対する抗菌力が弱く
、嫌気性菌による感染の多い腹腔内感染症や女性性器感
染症等での有用性が劣っていた。

このような状況から、好気性のグラム陽性菌、グラム陰
性菌及び嫌気性菌に対し、バランスがとれ、なおかつ強
い抗菌力を示す抗菌剤が求められている。

（課題を解決するための手段）ジャーナル　オン　メデイシナル　ケミストリー　３１
巻、９８３〜９９１頁（１９８８年）においてキノロン
カルボン酸の抗菌活性に対する８位置換基効果が報告さ
れている。それによると、１位シクロプロピルキノロン
カルボン酸については、電子求引性のハロゲン原子を８
位に有するものが最も強い抗菌活性を示し、一方、電子
供与性置換基、例えばアミノ基の様な置換基を８位に有
するものは、低活性であることが証明されている。

本発明者らは、キノロンカルボン酸の８位置換基効果に
ついてより深い検討を重ねた結果、電子供与性置換基で
あるメチル基が活性増強的に作用するという、今までま
ったく予測されなかった結果を見出した。更に、８−メ
チルキノロンカルボン酸についてみると、その７位に３
−アミノ−４−メチルピロリジニル基を導入することに
より、好気性グラム陽性菌はもとより、好気性グラム陰
性菌、嫌気性菌、マイコプラズマ、クラミジア、抗酸菌
等に至るまでバランスのとれた広汎な抗菌スペクトルを
有し、なおかつ抗菌活性も増強されることを見出した。

更に驚くべきことに、臨床から分離されたキノロンカル
ボン酸系抗菌剤（ノルフロキサシン、シプロフロキサシ
ン等）に耐性を示すブドウ球菌、緑膿菌に対しても、強
い抗菌力を示し、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤と
交差耐性を示ざないという特徴を有していた。

本発明化合物は、細菌に対する抗菌作用が著しく増強さ
れたにもかかわらず、動物細胞に対する作用は非常に弱
く、高い選択毒性を示し、ヒトを含む各種動物に対して
高い安全性を示ず。

更に、７位に３−アミノ−４−メチルピロリジニル基、
８位にメチル基を組み合わせることにより、キノロンカ
ルボン酸系抗菌剤の副作用として問題となっている、中
枢作用、光毒性等を殆んど示さないという優れた特徴を
有している。

そればかりか、本発明化合物は、極めて良好な経口吸収
及び体内分布性等の好ましい体内動態を示し、優れた経
口抗菌剤としての特性を有している。また、本発明化合
物は、水に対する溶解性に優れ、注射剤としても好適で
ある。

したがって、本発明化合物の適用菌種としては、例えば
ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌２衷皮ブドウ球菌）、連鎖
球菌（肺炎球菌、化膿連鎖球菌、糞便連鎖球菌）等のグ
ラム陽性好気性菌、大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌、肺
炎桿菌、霊菌、変形菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、シ
トロバクタ−菌、エンテロバクタ−菌、■ルシニア菌、
アシネトバクター菌、淋菌、マルトフイリア菌等のグラ
ム陽性好気性菌、フラギリス菌。

ジフィシル菌、ペストコツカス、フッバクテリウム等の
嫌気性菌、結核菌等のミコバクテリウム、クラミジア、
リケッチア、マイコプラズマ等があげられ、経口剤並び
に注射剤としての臨床での高い効果が期待できる。

本発明化合物は、構造式［Ｉ］で示される様に７位に３
−アミノ−４−メチルピロリジニル基並びに８位にメチ
ル基を有することを特徴とする。

また、７位ピロリジン環の３位並びに４位に２つの不斉
炭素が存在することから、３．４−シス体及びトランス
体の２つの幾何異性体、並びにそれら各々について２種
の光学活性体が存在するが、それら４つの異性体のいず
れか１つ、あるいはそれらの異性体の混合物として取り
扱うことができる。

次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望ならば、常法
に従ってその塩に変換することができる。塩としては例
えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスル
ホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいは
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅。

鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。

更に本発明化合物が大または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤２錠剤、カプセル剤、軟青、注射剤、シ
ロップ剤、水剤。

点眼剤、座剤等により経口または非経口的に使用される
。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

［ＩＩ］［Ｉ１１］［１′］［Ｉ］［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ１及びＲ
２はそれぞれ独立して水素またはアミノ基の保護基を示
すか共同して保護基を示し、Ｘはハロゲンを示す］すなわち、式［ｎｌで表わされる化合物と式［Ｉ［１］
で表わされるアミン類を反応させることにより、式［Ｉ
］で表わされる本発明化合物が合成される。ただし、式
［ＩＩＩ］でＲ１，Ｒ２のどちらか一方又は両方がアミ
ノ基の保ＩＩ、例えばＲ１が水素でＲ２がアセチル、プ
ロピオニル等の低級アシル基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ターシャリ−ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル基又はＲ１とＲ２でフタロ
イル基である場合は常法に従ってこれらの保ＩＩを取り
除くことにより本発明化合物にすることができる。また
、式［ＩＩ］で、Ｒが低級アルキルである化合物の場合
は、式［１１１］で表わされる化合物との反応成績体を
、常法に従って加水分解し、エステルをカルボン酸に変
換して、本発明化合物にすることもできる。

式［ＩＩ］で表わされる化合物と式［１１１Ｆで表わさ
れる化合物の反応は、無溶媒下、あるいは水、アルコー
ル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ＞　、ヘキサメ
チルホスホリックアミド、ピリジン、ピコリン等の溶媒
中で実施することができる。反応温度は、室温〜２００
℃、好ましくは室温から１６０℃の範囲で適宜選択され
る。更に詳しくは、式［ｎｌで表わされる化合物と１〜
５倍モルの式［１］で表わされる化合物を、２〜１０倍
容の前記溶媒中、室温〜１６０℃で、１〜５０時間反応
させるのが好適である。

この際、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭
酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。また、式［■
′］で、Ｒが低級アルキルおよび／またはＲｊ、Ｒ２が
アミンの保護基である化合物は、常法に従って加水分解
できる。

かかる加水分解は、苛性カリのようなアルカリ、塩基や
硫酸のような酸によって、水、水・アルコール類混液、
水・酢酸混液等の中で、室温〜溶媒の沸点で、容易に実
施することができる。

なお、本発明の出発物質として用いた一般式［ＩＩ］で
表わされる新規化合物は、例えば容易に入手可能な２，
６−ジクロロトルエンから次の合成経路に従い製造され
る。

Δ △ Ｈ３Ｈ３Ｈ３Ｈ３Ｈ３ Δ ［■］（実施例）次に本発明化合物およびその製造方法を実施例をもって
詳細に説明する。

〈実施例１〉２．６−ジクロロ−３，５−ジニトロトルエンの合成゛
２，６−ジクロロトルエン２４．２　ｇを濃硫酸１ｏｏ
−に加えて十分に撹拌しながら、これに発煙硝酸３０ｒ
ＩＪｉ（ｄ　＝　１．５２＞を２０分間で滴下した。

次いで至温で１時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ結晶
を濾取し、十分に水洗後エタノール４００　ｄから再結
晶して微緑色針状品の目的物３４．３４　ｇを得た。

融点　１３１〜１３２℃ 元素分析値（％）：Ｃ７Ｈ４Ｃ１２Ｎ２０４として計算値　Ｃ：　３３．４９　、　Ｈ：　１．６１．　Ｎ
　：　１１．１Ｂ実測値　Ｃ：　３３．４９　、　Ｈ：
　１．５２．　Ｎ　：　１０．９５〈実施例２〉２．６−ジフルオロ−３，５−ジニトロトルエンの合成
無水Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ３０１１！ｉ２にフッ化カリウム４
．７ｇを懸濁し、これに２，６−ジクロロ−３，５−ジ
ニトロトルエン５．０ｇを加えて、９０〜１００℃の油
浴上で３０分間撹拌した。冷後、反応液を氷水１００ｄ
に注ぎ、次いでベンゼン５０ｄを加えて十分に撹拌した
後セライトを通して濾過した。セライトをベンゼン３０
ｄで２回洗ってから有機層を分液して水で２回洗い、次
いで炭酸カリウム水溶液８０−および活性炭を加えて十
分に撮とうして濾過した。濾液から有機層を分液して水
で洗い、無水芒硝で乾燥後濃縮した。得られた残渣をエ
タノールから再結晶してクリーム色針状晶の目的物２．
４７Ｓ？を得た。

融点　８１〜８２℃ 元素分析値（％）：Ｃ７ト１４　Ｆｚ　Ｎ２０４として計算値　Ｃ：　３８．５４　、　Ｈ：　１．８５．　Ｎ
　：　１２．８４実測値　Ｃ：　３Ｂ、５４　、１」：
　１．８０．　Ｎ　：　１２．７０〈実施例３〉２．４−ジフルオロ−３−メチル−５−ニトロアニリン
の合成鉄粉（１００メツシユ）　１６．８ｇを３０ｄの水に懸
濁して激しく撹拌しながら５０℃で濃塩酸３．０ｍｌを
加えた。これに熱エタノール９０−を追加し、次いで２
，６−ジフルオロ−３，５−ジニトロトルエン２１．８
ｇを５５〜５６℃、５分間で加えた。５５〜６０℃で１
．５時間撹拌後、反応液にハイドロサルファイドナトリ
ウム３．４８９を加えて同温でさらに３０分間撹拌を続
けた。反応液にベンゼン１００ｒｄを加えて１０分間撹
拌してから不溶物を濾去しベンゼン５０ｄで洗った。濾
液に水２００ｍおよび活性炭を加え十分に娠とうして濾
過した。有機層を分液し、さらに水層をベンゼン５０Ｉ
ｎＩｌで２回抽出した。有＠層を合し、水洗して無水芒
硝で乾燥後濃縮し褐色結晶の目的物１１．８２ｇを得た
。

これを水−エタノールから再結晶すると融点１０６〜１
０７℃の黄褐色プリズム晶となる。

元素分析値（％）　：Ｃ７Ｈ６Ｆ２　Ｎ２０２として計算値　Ｃ：　４４．６９　、　Ｈ：　３．２２．　Ｎ
　：　１４．８９実測値　Ｃ：　４４．７４　、　）（
：　３．１Ｂ、　Ｎ　：　１４．９８〈実施例４〉３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−５−ニトロトルエン
の合成無水臭化第二銅６７．６ｇおよび亜硝酸ｔ−ブチル３７
、５　ｇを無水アセトニトリル５０ｄに加えて撹拌しな
がらこれに２，４−ジフルオロ−５−ニトロアニリン４
５．６５ｇの無水アセトニトリル１００ＩＩｄｌ溶液を
６０〜６５℃２０分間で滴下した。ざらに１０分間撹拌
後、反応液を希塩酸溶液（ｌ塩酸：水＝２＝１）に注い
でエーテルで抽出した。有機層を希塩酸および水で順次
洗い無水芒硝で乾燥した。

濃縮後残渣を熱面により精製して沸点１００〜１１７℃
／１５．、、ｔｌｇの目的物３２．８６ｇを得た。

〈実施例５〉５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メチルアニリン
の合成鉄粉（ｉｏｏメツシュ）２６．６ｇを６０ｄの水に懸濁
して激しく撹拌しながら５０℃で濃塩酸４．０−を加え
た。これに熱エタノール１２０−を追加し、次いで３−
ブロモ−２，６−ジフルオロ−５−二トロトルエン４０
Ｃｊを７５〜７８℃で３０分間かけて滴下した。

反応液を１時間還流させながら撹拌を続けて熱時セライ
トを通して濾過し、不溶物を熱エタノール４０ｄで２回
洗った。濾液および洗液を合し、これに氷水４００７！
を加えて析出物を濾取しヘキサンから再結晶して淡褐色
針状晶の目的物１８．６６９を得た。

融点　６８〜６８．５℃ 元素分析値（％）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ２　Ｎとして計算値
　Ｃ：　３７．８６　、　Ｈ：　２．７２．　Ｎ　：　
６．３１実測値　Ｃ：　３７．２３　、　Ｈ：　２．６
２．　Ｎ　：　６．１６〈実施例６〉５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゼン
ジアゾテトラフルオロボレートの合成５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メチルアニリン
２４．６０９を４２％ホウフッ化水素酸１５０ｔｙｆに
加え−３〜０℃で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム１１．
４７９の２０ｍ水溶液を４０分間かけて滴下した。

０〜５℃で１．５時間撹拌した後、塩−氷浴中で十分に
冷却してから析出物を濾取し、少量の氷水およびエーテ
ルで洗浄俊室温で１日真空乾燥してかすかに褐色を帯び
たプリズム晶の目的物２８．８３９を得た。

融点　１４７〜１５０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＣＭ−’　、　ＫＢ　ｒ　）　：　２３００　
（−ＮＥＮ　＞〈実施例７〉３−ブロモ−２，５，ロートリフルオロトルエンの合成
照温フラスコに海砂（５０〜８０メツシユ）３０ｇを加
えその上に５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メチ
ルベンゼンジアゾテトラフルオロボレート３０．０９を
入れて下からガスバーナーで加熱した。

ガス発生がおさまったところで加熱を止め、冷接、フラ
スコおよび受器を塩化メチレン５０７で洗い、これを水
洗して無水芒硝で乾燥後濃縮し、残漬を熱面して沸点８
８〜９５℃／　４５ｍＩＩＨＣＪ・無色の目的物１１．
８３ｇを１ｑた。

ＮＭＲ（δ　ｉｎ　　ＣＤＣｌ３　）：２．２７（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝　２゜２Ｈｚ＞。

７．２３（１ト１．ｄｄｄ）〈実施例８〉２、４．５−　トリフルオロ−３−メチルベンゾニトリ
ルの合成３−ブロモ−２，５，ロートリフルオロトルエン１１．
０ｇ及びシアン化銅５，３ｇをＮ−メチルピロリドン１
５ｒｄに加え封管して１５０〜１６０℃で４．５時間撹
拌した。冷接、反応液に塩化第二鉄２０ｇ及び製塩Ｍ５
ｄの３０−水溶液を加えて５０〜６０℃で２０分間撹拌
した。反応液をエーテル５０ｄで３回抽出し、有機層を
希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗い無水芒硝で乾燥後濃
縮して淡褐色油状の目的物７．８３ｇを）ｑだ。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２２６０（ＣＮ）ＮＭＲ
（δ　ｉｎ　　ＣＤＣＪ！３）：２．３０（３Ｈ，ｄｔ
、Ｊ＝　０．４，２．２Ｈｚ＞。

７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ）〈実施例９〉２．４．５−トリフルオロ−３−メチルベンズアミドの
合成２、４．５−　トリフルオロ−３−メチルベンゾニトリ
ル０．５０９に濃硫酸０．３ｄを加えて９０〜１００℃
の油浴上で１時間撹拌した。冷接、反応液に氷水５ｄを
加えて析出品を濾取し十分に水洗して乾燥し、目的物０
．５２ｇ（融点１０５〜１０８℃）を１９だ。これをヘ
キサンから再結晶すると融点１１２〜１１３℃の無色針
状晶となる。

元素分析値（％）：Ｃａ　Ｈａ　Ｆ３　ＮＯとして計算
値　Ｃ：　５０．８０　、　Ｈ：　３．２０．　Ｎ　：
　７．４１実測値　Ｃ：５０．９３　、　Ｈ：３．１９
．　Ｎ　ニア、４２〈実施例１０＞２．４．５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸の合成
ａ　）　２，４．５−トリフルオロ−３−メチルベンズ
アミド０．３＆ｇに１８Ｎ硫酸３ｄを加えてｉｏｏ〜１
１０’Ｃの油浴上で２時間撹拌した。冷接、反応液に氷
水１０ｍ１を加えて析出物を濾取し、ヘキサンから再結
晶して無色針状晶の目的物０．３０ｇを得た。

融点　１０３〜１０５℃ 元素分析値（％）：０６Ｆ１５　Ｆ３０２として計算値
　Ｃ：　５０．５４　、　）ｌ　：　２．６５実測値　
Ｃ：　５０．９７　、　Ｈ：　２．７２ｂ　）　２．４
．５−トリフルオロ−３−メチルベンゾニトリル７．１
７ｇに濃硫＠　４．５ｄｌを加えて９０〜１００℃の油
浴上で１時間撹拌した。次いで、反応液を水溶中で冷や
し氷水２１１ｎｉ及び濃硫酸１６．５ｄを追加して、再
び１００〜１１０℃の油溶上で３時間撹拌した。冷接、
反応液に氷水１５０ｄを加え析出物を濾取し、これを塩
化メチレン６０ｄにとかし無水芒硝及び活性炭を加えて
濾過した。濾液を濃縮後、残渣をヘキサンから再結晶と
て無色針状晶の目的物６．１１ｇを得た。

融点　１０１〜１０２℃ 元素分析値（％）：Ｃｓ　Ｈ５Ｆ３０２として計算値　
Ｃ：　５０．５４　、　Ｈ：　２．６５実測値　Ｃ：　
５０．９３　、　Ｈ：　２．７７〈実施例１１〉２．４．５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイルクロ
ライドの合成２．４．５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸６、Ｏ
ｇ、塩化チオニル２６７及びＤＭＦｏ、０１ｄの混合物
を４時間速流した。減圧上過剰の塩化チオニルを留去し
、残渣を減圧熱温により精製して淡黄色液体の目的物を
４．５１　ｇ得た。

沸点　９０〜ｂＨ−ＮＭＲ（δ１ｎｃＤｃ、Ｑ３）１．５８〜２．３２　（３Ｈ，ｍ、　）７．６７〜７．
９５　（１Ｈ，ｍ、　）〈実施例１２〉２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）マロン酸ジエチルの合成削り状マグネシウム０．６９ｇ及び無水エタノール４．
７ｄの混合物を撹拌しながら四塩化炭素（）、Ｌｄを加
えた。反応が開始したらマロン酸ジエチル４．４１９、
無水エタノール４．７威及び無水トルエン１９．２ｄの
混合物を撹拌しながら、１５〜５０℃で１０分間かけて
滴下した。５０〜６０℃で２時間撹拌した後、２．４．
５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイルクロライド４
．５１９及び無水トルエン６．４ｍの混合物を一１６℃
〜−１３℃で１０分間かけて滴下した。−２０℃で１時
間、ざらに徐々に室温にもどしながら１．５時間撹拌し
た。反応液に冷希ｉｉｉ！酸（濃硫酸０．８−及び氷水
２５ｉ）を加え、トルエン２０ｍ１で３回抽出した。ト
ルエン層を飽和食塩水洗し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留
去して、目的物を８．１０９ｉｌだ。

１６９０　　　　　（＞Ｃ＝Ｏ）〈実施例１３〉２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）酢酸エチルの合成２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）マロン酸ジエチル８．１０ｇ、ｐ−トルエンスル
ホン酸９．ｅ、ｙｒｇ及び水９．６ＩＲ１の混合物を激
しく撹拌しながら３時間還流した。６侵、反応液を塩化
メチレン２０ｄで３回抽出した。塩化メチレン層は７％
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水芒硝で乾燥後
溶媒を画人した。残渣を冷蔵庫中２日間放置し、析出し
た結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンから再結晶して無色プリ
ズム状品の目的物を０．５１ｇ得た。融点３８〜３９℃
。濾液はｐ−トルエンスルホン酸９．８ｍｇ及び水９．
６ｍｌを加えて激しく撹拌しながら３時間還流した後、
同様に処理して、黄色油状の目的物をざらに５゜０２ｇ
得た。

元素分析値（％）　：　Ｃｖ　Ｈｌｌ　Ｆ３０３として
計算値　Ｃ：　５５．３９　、　Ｈ：　４．２６実測ｆ
ＩａＣ：　５５．２４　、　Ｈ：　４．００〈実施例１
４〉２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）−３−エトキシアクリル酸エチルの合成２−　（
２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）酢
酸エチル５．０２ｇ、オルトギ酸エチル４．２９９及び
無水酢酸４．９３ｇの混合物を外温温度１３０〜１３５
℃で５時間撹拌した。反応液の溶媒を預入し、赤色液体
の目的物を６．０５　ｇ得た。

１６２０（＞Ｃ＝Ｏ）〈実施例１５〉２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルの
合成２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）エトキシアクリル酸エチル６、０５　ｇ及びエタ
ノール１５ｍ１の混合物中に、シクロプロピルアミン１
．１９ｇ及びエタノール９ｄの混合物を撹拌しながら５
〜１０℃で１０分間かけて滴下した。５℃以下で３０分
間撹拌した後、溶媒を菌去し、残渣にエーテル−ｎ−ヘ
キサンを加えて、析出晶を濾取して、白色粉末品の目的
物を１．７８ｇ得た。

濾液はシリカゲルカラム（溶出溶ｉ：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で精製して目的物をざらに１．２２
９得た。

融点　７３〜７５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１ｓ　１−ｈｓ　Ｆ３　ＮＯ
３として計算値　Ｃ：　５Ｂ、７１　、　Ｈ：　４．９
３．　Ｎ　：　４．２Ｂ実測値　Ｃ：　５９．００　、
　Ｈ：　４．９０．　Ｎ　：　４．２５〈実施例１６〉１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成ａ　＞　２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチ
ルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチル３００ｍｙ、フッ化ナトリウム７０ｍｇ及び無水
ＤＭＦ２ｍの混合物を１３０〜１４０℃で６時間撹拌し
た。反応液に木片少量及び水３ｒｌＪｌを加え析出品を
濾取し、充分に水洗し、後メタノールより再結晶して白
色針状晶の目的物を２２ｏｍｙ’＊＊た。

ｂ）５５％水素化ナトリウム５０ＩＩＩｇ及び無水ジオ
キリン２ｄの混合物中に、水冷下撹拌しなから２−　（
２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル３００ｍＦ
Ｉを少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌後、反応液に
水５威を加えて析出晶を濾取し、充分に水洗した後メタ
ノールより再結晶して白色針状晶の目的物を２２０＃、
？得た。

融点　２２０〜２２１℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１ｅ　Ｈ２Ｓ　Ｆ２　ＮＯ３
として計算１直　　Ｃ：　６２．５４　　、　　Ｈ：　
４．９２．　　Ｎ　　：　４．５６実測値　Ｃ：　６２
．７０　、　ｌ−ｉ　：　４．９５．　Ｎ　：　４．５
４〈実施例１７〉１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
じドロー８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル１．９７ｇ、濃硫酸１．６７！、酢酸１２．
８ｄ及び水９．６Ｉｄの混合物を１．５時間還流した。

反応液を氷水１００ｄ中に注ぎ析出品を濾取し、充分に
水洗した後乾燥して、白色粉末品の目的物を１．５８ｇ
得た。

融点　２４３〜２４５°Ｃ元素分析値（％）　：　Ｃ１４Ｈｌｌ　Ｆ２　ＮＯ３と
して計算値　Ｃ：　６０．２３　、　Ｈ：　３．９７．
　Ｎ　：　５．０２実測値　Ｃ：　６０．３７　、　Ｈ
：　４．１４．　Ｎ　：　４．９６〈実施例１８〉７−（３，４−トランス−５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカフレボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０．５０ｇ、３．４−トランス−５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−メチルピロリジン０．５４ｇ及
びＤＢＵｏ、４１ｙをアセトニトリル５ＩＩＪｌに加え
、アルゴン気流中で撹拌しながら２０時間還流した。

反応液を濃縮して残渣を塩化メチレン２０ｒｄｌに溶か
し、１０％クエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗
浄し無水芒硝で乾燥して濃縮した。ｊｑられた残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒、塩化メチレン→アセトニトリル
→塩化メチレン）を用いて精製し、更にエタノールから
再結晶して淡黄緑色針状晶の目的物０．３４　ｇを得た
。

融点　２０６〜２０９℃ 元素分析値（％）：０２４Ｈ３０ＦＮ３０ｓ　・［１２
０として計鋒値　Ｃ：　６０．３６　、　Ｈ：　６．７５．　Ｎ
　：　８．８０実測値　Ｃ：　６０．５６　、　ｌ−１
：　６．３４．　Ｎ　：　８．８１〈実施例１９〉７−（３，４−トランス−３−アミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成７−（３，４−トランス−５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２７０ηの塩
化メチレン５ｄ溶液に、トリフルオロ酢酸５ｄをゆっく
りと室温で加えた。反応液を室温で３０分間撹拝復濃縮
し、残渣を水５ｒＩｄｌに溶かして水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、析出物を濾取してクリーム色針状品の目
的物１８３　ＩＲｇを得た。

融点　１７７〜１７９℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３０３として
計算値　Ｃ：６３．５０　、　Ｈ：６゜１７．　Ｎ　：
　１１．６９実測ｌｌｌ１　　Ｃ：　６３．２７　、　
Ｈ：　６．１４．　Ｎ　：　１１．６２〈実施例２０＞７−（３，４−シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
゜４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０．５０ｇ、３，４−シス−５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチルピロリジン０．５４ｇ及びＤ
ＢＵｏ、４１ｇをアセトニトリル５Ｉ１１１に加え、ア
ルゴン気流中で撹拌しなが３０時間還流した。反応液を
濃縮して残漬を塩化メチレン２０ｄに溶かし、１０％ク
エン酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し無水芒硝
で乾燥後濃縮して黄褐色油状物を得た。これを塩化メチ
レン１０ｄに溶かし、トリフルオロ酢酸１０−をゆっく
り加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残
渣を希塩酸水溶液（水４０ｄＳＩ！塩１０．５ｄ）に溶
かして塩化メチレンで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム
水溶液で中和してから濃縮した。１ｑられた残漬をシリ
カゲルカラム（溶媒、クロロホルム：メタノール：Ｉ！
アンモニア水＝１０：１０：３）及びＭＩＣゲルＣＨＰ
２０ｐカラム（溶媒、水→水−メタノール）により精製
し、更にメタノールから再結晶して淡褐色プリズム品の
目的物８２ｍ’ｊを得た。

融点　２２２〜２２４℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３０３イ１（
２０として尉鋒値　Ｃ：　６１．９４　、　Ｈ：　６．２９．　Ｎ
　：　１１．４１実測値　Ｃ：　６２．０４　、　Ｈ：
　６．０７．　Ｎ　：　１１．３９次に本発明化合物の
抗菌活性を先行技術であるシプロフロキサシン（ＣＰＦ
Ｘ）との比較において示す。

く試験例１〉抗菌スペクトル抗菌活性は試験管内抗菌活性（ＭＩＣ）として日本化学
療法学会標準法に準じて測定された。

その結果を表１に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその水和物
並びにその塩。
（２）７−（３，４−トランス−３−アミノ−４−メチ
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸である請求項１記載の化合物。
（３）７−（３，４−シス−３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸である請求項１記載の化合物。
（４）請求項１記載の化合物の少なくとも１種以上を有
効成分とする抗菌剤。
（５）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物と、一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ独立して水素原子ま
たはアミノ基の保護基を示すか、共同して保護基を示す
］で表わされる化合物を縮合させ、要すればアミノ基の保
護基の脱離及び／またはカルボン酸エステルを加水分解
させることを特徴とする式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその水和物
並びにその塩の製造方法。