KR940009525B1 - 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균제로서 유용한 일반식(I)의 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체, 그의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 알칼리염과 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이고 ; R1은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 할로게노알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 저급 알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 ; R2는 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이고 ; X는 할로겐이며 ; Z는 할로겐, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 일반식
(여기서, n은 1 또는 2이고 ; R3는 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 아실옥시카보닐 또는 벤질이며 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 벤질이다)의 피페라지노 또는 호모피페라지노, 또는 일반식
(여기서, k는 0, 1 또는 2이고 ; ι은 0, 1 또는 2이며 ; m은 0 또는 1 이고 ; R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이며 ; R7은 수소, 저급 알킬, 할로겐노알킬 또는 하드록시알킬이고 ; R8은 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 알콕시카보닐 또는 벤질이다)의 피롤리디노 또는 피페리디노이다.
본 발명은 항균제로서 우수한 특성을 갖는 일반식(I)의 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체, 그의 제조방법 및 이러한 신규한 화합물을 함유하는 항균제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 퀴놀론 카볼실산의 8-위치에 알킬 그룹을 갖는 것을 특징으로 한다.
그램-음성균에 의한 요도감염 치료에 사용하는 날리딕스산(nalidixic acid)이 1963년 소개된 후, 퀴놀론 카복실산 동족체를 더 개발하기 위해 연구가 계속되어 왔다.
최근 본 발명자들이 개발한 노르플록삭신(norfloxacin)은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 그램-음성균 및 그램-양성균에 대해 우수한 항균 활성을 나타낸다. 이 화합물은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 신규한 퀴놀론 카복실산 항균제로로서 임상적으로 광범위하게 사용괴고 있다. 그후, 노르플록삭신의 생체 이용성 개선 및 그의 항균활성을 강화시키는데 노력을 집중해 왔다.
그 결과, 오플록삭신(ofloxacin) 및 시프로플록삭신(ciprofloxacin)과 같은 유사한 치환체를 갖는 퀴놀론 카복실산 유도체가 개발되었다.
시프로플록삭신은 노프플록삭신보다 항균활성이 더 강하다. 그러나, 그램-양성균에 대한 항균 효능은 그램-음성균에 대한 효능보다 상당히 낮다. 또한, 동물 또는 인체에 경구 투여할 경우, 그의 시험관내 활성에서 기대되는 바와 같은 우수한 효과를 얻을 수 없다. 따라서, 이 화합물은 경구 흡수성 또는 생체 이용성에 어려움이 있다고 간주된다.
한편, β-락탐-기초 항생제, 특히 제 3 세대 세팔로스포린-기초 화합물에 대해 높은 내성을 나태는 스타필로코시[예 : 메티실린(methicillin)-및 세팔로스포린-내성 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(s. epidermidis)등], 엔테로코시, 용혈성 스트렙토코시 등을 포함하는 그램-양성균이 또다시 임상적으로 문제시된다.
이외에, 임상시험 기술이 발전한 결과, 혐기균 검사가 보급되어 피부 또는 점막상의 혐기균이 우연한 감염의 병원균으로서 작용하게 된다는 것이 밝혀졌다. 혐기성 균이 호흡기관 감염, 복강내 감염, 만성 중이염, 부비강염 및 부인병 분야의 감염 등에서 50 내지 80%의 비율로 호기성 균과 함께/또는 없이 발견된다는 것이 발표되었다. 이러한 상황속에서, 약물[예 : 클린다마이신(clindamycin 등]에 대해 민감한 혐기성균의 내성이 지금까지 증가되어, 화학적 치료제의 선택에 심각한 문제가 야기되었다.
그후 연구를 거듭한 결과, 8-위치의 치환체가 항균 스펙트럼의 확장, 활성의 증가 및 약물로서의 경구흡수에 극히 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀내었다. 즉, 8-위치에 여러 치환체를 도입하여 정량구조활성 관계와 같은 방법을 사용하여 이러한 화합물들을 분석한 결과, 매우 놀랍게도 알킬이 8-위치의 치환체로서 적절하다는 결론에 도달하였다.
이러한 연구에 의거하여, 본 발명자들은 신규한 본 발명의 화합물이, 통상적인 퀴놀론 카복실산에 대해 덜 민감한 혐기성 균 및 마이코플라스마 이외에, 슈도모나스 아에루기노사를 포함한 호기성 그램-음성균에 대해 극히 높은 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 화합물은 동물에 경구투여할 경우, 잘 흡수되고 조직에 분포되므로, 인체 또는 동물의 감염성 질병 치료에 중요한 약제로 간주된다.
하기에 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 설명한다.
일반식(I')의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 환식 아민과 축합시켜 제조한다 :
Z1-H
(여기서, n은 1 또는 2이고 ; R3는 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 아실옥시카보닐 또는 벤질이며 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 페닐이다)의 피페라지노 또는 호모피페라지노, 또는 일반식
(여기서, k는 0, 1 또는 2이고 ; ι은 0, 1 또는 2이며 ; m은 0 또는 1 이고 ; R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이며 ; R7은 수소, 저급 알킬, 할로게노알킬 또는 하드록시알킬이고 ; R8은 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 알콕시카보닐 또는 벤질이다)의 피롤리디노 또는 피페리디노이며 ; Y는 할로겐이고 ; R9는 수소 또는 저급 알킬이다.
일반식(II) 화합물과 일반식(III) 화합물과의 반응은 용매 부재하 또는 극성 용매[예 : 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸인산아미드(HMPA), 피리딘, 피콜린 등] 존재하에 수행할 수 있다. 반응온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 160℃의 범위에서 적합하게 선택한다. 더 상세하게는, 일반식(II)의 화합물을 2 내지 10배 용적의 용매중에서 1 내지 50시간동안 실온 내지 120℃에서 1 내지 5배 몰의 일반식(III) 화합물과 반응시키는 것이 적합하다.
이때, 탈산성화제(예 : 트리에틸아민, 디아자비사이클로 염기 및 탄산칼륨)를 사용하는 것도 바람직하다.
또한, R9가 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법으로 가수분해시켜 일반식(I')의 퀴놀론 카복실산 유도체로 전환시킨다 :
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Z1은 상술한 바와 같다.
이러한 가수분해는 알칼리(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 산(예 : 염산 및 황산)을 사용하여 물, 알코올 또는 그의 혼합용액에서 실온 내지 용매의 비점에서 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반식(II)의 합성 중간체도 또한 신규한 화합물이며, 예를 들면, 다음 경로로 제조할 수 있다 :
상기식에서, R1은 상술한 바와 같고, W는 할로겐이다.
이후, 일반식(I)의 화합물을, 필요할 경우, 통상적인 방법으로 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 임의 예로는, 무기산(예 : 염산, 황산, 인산 등)과의 염, 유기산(예 : 메탄설폰산, 락트산, 옥살산, 아세트산)과의 염 또는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크롬, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등과의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 인체, 동물 또는 식물에 투여할 경우, 지금까지 약제학적으로 잘 공지된 형태 및 경로를 사용한다. 이들은, 예를 들면 산제, 정제, 캡슐제, 연고, 주사제, 시럽제, 액제, 안약제, 좌제 등으로 경구 또는 비경구로 사용할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이것으로 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
2, 6-디클로로-3, 5-디니트로톨루엔
발연 질산(d=1.52, 30ml)을 충분히 교반시키면서 20분 동안 농황산(100ml)중의 2, 6-디클로로톨루엔(24.2g) 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 더 교반시키고, 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 충분히 세척한 다음 EtOH(400ml)로부터 재결정화하여 융점이 131 내지 132℃인 표제 화합물(34.34g)을 담녹색 침상물로서 수득한다.
C7H4Cl2N2O4에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 33.49(33.49), H ; 1.61(1.52), N ; 11.16(10.95).
[실시예 2]
2, 6-디플루오로-3, 5-디니트로톨루엔
2, 6-디클로로-3, 5-디니트로톨루엔(5.0g)을 무수 DMSO(30ml)중의 불화칼륨(4.7g) 현탁액에 나누어 가하고, 90 내지 100℃의 오일욕에서 30분 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(100ml) 및 벤젠(50ml)에 붓고, 충분히 교반시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 이 셀라이트 패드를 벤젠으로 세척하고, 여액 및 세척액을 합한 다음 물로 세척한다. 탄산칼륨 수용액 및 활성탄소를 유기층에 가하고, 충분히 교반시킨 다음 여과한다. 여액을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 81 내지 82℃인 표제 화합물(2.47g)을 담황색 침상물로서 수득한다.
C7H4F2N2O4에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 38.54(38.54), H ; 1.85(1.80), N ; 12.84(12.70).
[실시예 3]
2, 4-디플루오로-3-메틸-5-니트로아닐린
물(140ml)중의 철 분말(16.8g, 100메시) 현탁액을 50℃에서 격렬히 교반하면서 농염산(3ml)을 서서히 가한다. 뜨거운 에탄올(90ml)을 혼합한 후, 2, 6-디플루오로-3, 5-디니트로톨루엔(21.8g)을 5분 동안 55 내지 56℃에서 현탁액에 나누어 가한다.
55 내지 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 황화수소나트륨(3.48g)을 생성된 혼합물에 가하고, 동일온도에서 30분 동안 더 교반한다. 벤젠(100ml)을 생성된 용액에 가하고, 10분 동안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과한 후, 이 물질을 벤젠으로 세척한다. 여액 및 세척액에 물 및 활성탄소를 가하고, 충분히 교반한 다음 여과시킨다. 유기층을 분리시키고, 수층을 벤젠으로 더 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(11.82g)을 담갈색 결정으로서 수득한다.
이 결정을 수성 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 106 내지 107℃인 황갈색 프리즘을 수득한다.
C7H6F2N2O2에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 44.69(44.74), H ; 3.22(3.16), N ; 14.89(14.98).
[실시예 4]
3-브로모-2, 6-디플루오로-5-니트로톨루엔
무수 아세토니트릴(50ml)중의 무수 브롬화제이구리(67.6g)와 t-부틸 니트라이트(37.5g) 혼합물을 격렬히 교반하면서 무수 아세토니트릴(100ml)중의 2, 4-디플루오로-3-메틸-5-니트로아닐린(45.65g) 혼합물을 60 내지 65℃에서 20분 동안 가한다. 10분 동안 더 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염산 수용액(농염산 : 물 =2 : 1)에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염산 수용액 및 물로 이어서 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 감압하에서 증류시켜 비점이 100 내지 117℃/15mmHg인 표제 화합물(32.86g)을 수득한다.
[실시예 5]
5-브로모-2, 4-디플루오로-3-메틸아닐린
물(60ml)중의 철 분말(26.6g, 100메시) 현탁액을 50℃에서 격렬히 교반하면서 농염산(4ml)을 서서히 가한다. 뜨거운 에탄올(120ml)을 혼합한 후, 3-브로모-2, 6-디플루오로-5-니트로 톨루엔(40g)을 75 내지 78℃에서 30분 동안 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 이 물질을 뜨거운 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척액을 빙수(400ml)에 가하고, 생성된 침전물을 헥산으로부터 재결정화하여, 융점이 68 내지 68.5℃인 표제 화합물(18.66g)을 담황색 침상물로서 수득한다.
C7H8BrF2N에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 37.86(37.23), H ; 2.72(2.62), N ; 6.31(6.16).
[실시예 6]
5-브로모-2, 4-디플루오로-3-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트
42% 플루오르화붕산(150ml)중의 5-브로모-2, 4-디플루오로-3-메틸아닐린(24.60g) 현탁액을 -3 내지 0℃에서 격렬히 교반하면서 물(20ml)중의 아질산나트륨(11. 47g)을 40분 동안 적가한다. 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 충분히 냉각시키고, 생성된 침점물을 여과시켜 수집한다. 이 침점물을 약간의 물 및 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 융점이 147 내지 150℃(분해)인 표제 화합물(28.83g)을 연갈색 프리즘으로서 수득한다.
IR(cm-1, KBr) : 2300(-N≡N+)
[실시예 7]
3-브로모-2, 5, 6-트리플루오로톨루엔
5-브로모-2, 4-디플루오로-3-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(30.0g)을 증류 플라스크중의 바다모래(30g, 50 내지 80메시)에 넣고, 가스 버너로 가열하다. 가스 유입을 완결시킨 후, 플라스크 및 용기를 디클로로메탄(50ml)으로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 감압하에 증류시켜, 비점이 88 내지 95℃/45mmHg인 표제 화합물(11.83g)을 무색 오일로서 수득한다.
NMR(CDCl3중 δ) : 3.27(3H, t, J = 2.2Hz), 7.23(1H, ddd).
[실시예 8]
2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조니트릴
N-메틸피롤리돈(5ml)중의 3-브로모-2, 5, 6-트리플루오로톨루엔(11.0g) 및 시안화제이구리(5.3g) 혼합물을 150 내지 160℃의 밀봉된 튜브 속에서 4.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물(30ml)중의 염화제이철(20g)과 농염산(5ml) 용액을 반응 혼합물에 가하고, 50 내지 60℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 염산 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 이어서 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(7.83g)를 연갈색 오일로서 수득한다.
IIR(cm-1, neat) : 2260(CN)
NMR(CDCl3중 δ) : 2.30(3H, dt, J = 0.4, 2.2Hz), 7.23(1H, ddd).
[실시예 9]
2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤즈아미드
농황산(0.3ml)중의 2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조니트릴(0.50g) 혼합물을 오일욕(90 내지 100℃)에서 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물에 빙수(5ml)를 가하고, 생성된 침점물을 여과시켜 수집한 다음 물로 충분히 세척하고 건조시켜 융점이 105 내지 108℃인 표제 화합물(0.52g)을 수득한다. 이 결정을 헥산으로부터 재결정화하여 융점이 112 내지 113℃인 무색 결정을 수득한다.
C8H6F3NO에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 50.80(50.93), H ; 3.20(3.19), N ; 7.41(7.42)
[실시예 10]
2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조산
a) 18N 황산(3ml)중의 2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤즈아미드(0.38g) 혼합물을 오일욕(100 내지 110℃)에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 빙수(10ml)를 가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 헥산으로부터 재결정화하여, 융점이 103 내지 105℃인 표제 화합물(0.30g)을 무색 침상물로서 수득한다.
C8H5F3O2에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 50.54(50.97), H ; 2.65(2.72).
b) 농황산(4.5ml)중의 2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조니트릴(7.17g) 혼합물을 오일욕(90 내지 100℃)에서 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 빙수(2ml) 및 농황산(16.5ml)을 가하고, 오일욕(100 내지 110℃)에서 3시간 동안 추가로 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 빙수(150ml)를 가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 침전물을 디클로로메탄(60ml)중에 용해시킨다. 유기층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨 다음 헥산으로부터 재결정화하여, 융점이 101 내지 102℃인 표제 화합물(6.11g)을 무색 침상물로서 수득한다.
C8H5F3O2에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C ; 50.54(50.93), H ; 2.65(2.77).
[실시예 11]
2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드
2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조산(6.0g), 티오닐 클로라이드(26ml) 및 DMF(0.01ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이어서 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔사를 감압하에 증류시켜, 비점이 90 내지 92℃/40mmHg인 표제 화합물(4.51g)을 담황색 액체로서 수득한다.
NMR(CDCl3중 δ) : 1.58-2.32(3H, m), 7.67-7.95(1H, m).
[실시예 12]
디에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)말로네이트
사염화탄소(0.4ml)를 마그네슘 터닝(0.69g) 및 무수 에탄올(4.7ml)의 혼합물에 가한다. 현탁액을 교반하면서 무수 톨루엔(19.2ml)중의 디에틸 말로네이트(4.41g)와 무수 에탄올(4.7ml)의 용액을 15 내지 50℃에서 10분 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물에 -16 내지 -13℃에서 10분 동안 무수 톨루엔(6.4ml)중의 2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드(4.51g) 용액을 가한다. 생성된 혼합물은 -20℃에서 1시간동안 교반시킨후, 1.5시간 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온한다. 이 용액에 농황산(0.8ml)을 함유하는 빙수(25ml)를 가하고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 염화나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 표제 화합물(8.10g)을 수득한다.
[실시예 13]
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)아세테이트
물(9.6ml)중의 디에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸 벤조일)말로네이트(8.10g)와 p- 톨루엔설폰산(9.6mg)의 혼합물을 격렬히 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 7% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 2일 동안 냉장고에서 정치시키고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, n-헥산으로 재결정화하여, 용점이 38 내지 39℃인 표제 화합물(0.51g)을 무색 프리즘으로 수득한다.
세척액을 물(9.6ml)중의 p-톨루엔설폰산(9.6ml) 혼합물에 가한후, 격렬히 교반하면서 3시간 동안 환류시키고, 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물(5.02g)을 황색 오일로서 수득한다.
C12H11F3O3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 55. 39(55.24) ; H, 4.26(4.00).
[실시예 14]
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-에톡시 아크릴레이트
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)아세테이트(5.02g), 에틸 오르토 포르메이트(4.29g) 및 아세트산 무수물(4.93g), 혼합물을 130 내지 135℃에서 5시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(6.05g)을 적색 오일로서 수득한다.
[실시예 15]
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트
무수 에탄올(3ml)중의 사이클로프로필아민(1.19g) 용액을 5 내지 10℃에서 10분 동안 교반하면서 무수에탄올(15ml)중의 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)에톡시 아크릴레이트(6.05g) 용액에 적가한다. 5℃ 미만에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에테르-n-헥신에 가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 융점이 73 내지 75℃인 표제 화합물(1.78g)을 백색 분말로서 수득한다.
세척액을 실리카겔상 크로마토그라피에 의해 n-헥산-에틸 아세테이트(4 : 1)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물(1.22g)을 더 수득한다.
C16H16F3NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 58.71(59.00) ; H, 4.93(4.90) ; N, 4.28(4.25).
[실시예 16]
에틸 1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트
a) 무수 DMF(2ml)중의 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트(300mg)와 불화나트륨(70mg)의 혼합물을 130 내지 140℃에서 6시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 빙수(3ml)를 가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 220 내지 221℃인 표제 화합물(220mg)을 백색 침상물로서 수득한다.
C16H15F2NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 62.54(62.70) ; H, 4.92(4.95) ; N, 4.56(4.54).
b) 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트(300mg)를 교반하면서 무수 디옥산(2ml)중의 55% 수소화나트륨(50mg)의 냉각시킨 혼합물에 서서히 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(5ml)을 가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물(220mg)을 백색 침상물로서 수득한다.
[실시예 17]
1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
물(9.6ml)중의 에틸 1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(1.96g), 농황산(1.6ml) 및 아세트산(12.8ml)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 물로 세척하고 건조시켜, 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물(1.58g)을 백색 분말로서 수득한다.
C14H11F2NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 60.23(60.37), H, 3.97(4.14) ; N, 5.02(4.96).
[실시예 18]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 3-t-부톡시카보닐 아미노피롤리딘(200mg), 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]-7-운데센(110mg, DBU) 및 무수 아세토니트릴(2ml)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 환합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름(20ml)중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 이어서 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 메탄올(2ml)중의 생성된 잔사 용액에 농염산(2ml)을 가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응혼합물을 농수성 암모니아로 중화시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔상 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메탄올-농수성 암모니아(10 : 10 : 3)로 용출시켜 정제하고, 디클로로메탄-메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 187 내지 190℃인 표제 화합물(30mg)을 황색 분말로서 수득한다.
C18H20FN3O3·2H2O에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 56.68(56.84) ; H, 6.34(5.87) ; N, 11.02(10.94).
질량 m/e=345(M+).
NMR(D2O-NaOD 중 δ) : 0.60-1.30(4H, m,), 1.60-2.32(2H, m,), 2.48(3H, s, -CH3), 3.00-3.80(5H, m,), 3.92-4.24(1H, m,), 7.55(1H, d, J=14.5Hz, 5-H), 8.53(1H, s, 2-H).
[실시예 19]
1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산
무수 DMSO(2ml)중의 1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(200mg), 피페라진(250mg)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사에 메탄올을 가한 다음 생성된 침전물을 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔사를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메탄올(20 : 1), 클로로포름-메탄올-농 수성 암모니아(10 : 10 : 1)로부터 용출시켜 정제한 후, 예비 박층 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메안올(20 : 1)→클로로포름→메탄올 농 수성 암모니아(10 : 10 : 1→10 : 10 : 3)로 용출시켜 정제하여, 융점이 300℃인 표제 화합물(46mg)을 적색을 띈 분말로서 수득한다.
C16H20FN3O3·9/4H2O에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 56.02(56.87) ; H, 6.40(5.88) ; N, 10.89(11.09).
질량 m/e : 345(M+)
NMR(D2O-NaOD 중 δ) : 0.70-1.34(4H, m,), 2.72(3H, s, CH3), 2.80-3.34(8H, m,), 4.00-4.24(1H, m,), 7.72(1H, d, J = 13.2Hz, 5, H), 8.59(1H, s, 2-H).
[실시예 20]
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)아세테이트(3.0g), 에틸 오르토포르메이트(2.6g) 및 아세트산 무수물(2.9g) 및 아세트산 무수물(2.9g)의 혼합물을 87 내지 93℃에서 6시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3. 6g)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
[실시예 21]
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-에틸아미노아크릴레이트
무수 에탄올(5ml)중의 에틸아민(0.82g) 70% 수용액을 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반하면서 무수 에탄올(15ml)중의 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)에톡시 아크릴레이트(3.6g) 용액에 적가한다. 동일한 온도에서 35분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔상 크로마토그라피에 의해 n-헥산 -에틸 아세테이트(4 : 1)로 용출시켜 정제하고, 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 110 내지 110.5℃인 표제 화합물(2.66g)을 백색 분말로서 수득한다.
C15H16F3NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 57.14(57.39) ; H, 5.11(5.04) ; N, 4.44(4.50).
[실시예 22]
에틸 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복시레이트
에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-에틸 아미노아크릴레이트(2.6g)를 10분 동안 교반하면서 무수 디옥산(20ml)중의 55% 수소화나트륨(0.47g)의 냉각시킨 혼합물에 가한다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 빙수(50ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 냉각수 및 에테르로 이어서 세척하고, 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하여, 융점이 177 내지 179.5℃인 표제 화합물(1.6g)을 무색 프리즘으로서 수득한다.
C15H15F2NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 61.01(61.26) ; H, 5.12(5.13) ; N, 4.74(4.85).
[실시예 23]
1-에틸-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
물(4ml)중의 에틸 1-에틸-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(0.96g), 농황산(0.5ml) 및 아세트산(4ml)의 혼합물을 100℃의 오일욕에서 70분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(25ml)에 붓고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음 물로 충분히 세척하여, 융점이 219 내지 221℃인 표제 화합물(0.8g)을 무색 박편으로서 수득한다.
C136H11F2NO3에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 58.43(58.44) ; H, 4.15(4.15) ; N, 5.27(5.27).
[실시예 24]
1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-7-(1-피레라지닐)-3-퀴놀린카복실산
무수 DMSO(4ml)중의 1-에틸-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(350mg), 무수피페라진(450mg)의 혼합물을 50 내지 72℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔사를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메탄올-농 수성 암모니아(20 : 6 : 1)로 용출시켜, 융점이 153 내지 156℃인 표제 화합물(50mg)을 담황색 박편으로서 수득한다.
C17H20FN3O3·9/5H2O에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 55.82(55.79) ; H, 6.50(6.54) ; N, 11.49(11.29).
[실시예 25]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
1-에틸-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(420mg), 3-t-부톡시카보닐아미노피롤리딘(350mg), DBU(260mg) 및 무수 아세토니트릴(10ml)의 혼합물을 35시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔사를 클로로포름(40ml)중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 이어서 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메탄올-농 수성 암모니아(20 : 6 : 1)로 용출시켜 정제하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 184.5 내지 187.5℃(분해)인 7-(3-t-부톡시카보닐아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(360mg)을 백색 프리즘으로서 수득한다.
C22H28FN3O51/2 H2O에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 59.72(60.05) ; H, 6.61(6.50) ; N, 9.50(9.64).
이 중간체를 디클로로메탄-트리플루오로아세트산(6ml ; 1 : 1 용적비)의 혼합물에 가하고, 실온에서 9시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 클로로포름-메탄올-농 수성 암모니아(20 : 6 : 1)로 용출시켜 정제하고, 생성된 오일에 물을 가한 다음 냉장고속에 정치시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, 냉각수로 충분히 세척하고, 융점이 187 내지 194.5℃(분해)인 표제 화합물(15mg)을 연녹색 프리즘으로서 수득한다.
C17H20FN3O3·H2O에 대한 원소분석 :
이론치(실측치) : C, 58.11(58.44) ; H, 6.31(6.49) ; N, 11.96(11.91).
[실험 1]
항균 스펙트럼
일본 화학요법 협회(Japan Society of Chemotherapy)가 권장한 방법에 따라 최소억제농도(MICs)를 측정한다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1a] 시험관내 항균활성(호기성 균)
[표 1b] 시험관내 항균활성(염기성 균)
CPFX : 시프로플록삭신
Claims (5)
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 축합시키고, R9가 저급 알킬일 경우, 이 축합 생성물을 가수분해시켜 카복실산 유도체로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I')의 화합물, 그의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 알칼리염을 제조하는 방법.Z1-H상기식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이고 ; R1은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 할로게노알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 저급 알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며 ; R2는 수소, 할로겐, 니트로 또는 아미노이고 ; X는 할로겐이며 ; Z1은 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 일반식(여기서, n은 1 또는 2이고 ; R3는 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 아실옥시카보닐 또는 벤질이며 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 페닐이다)의 피페라지노 또는 호모피페라지노, 또는 일반식(여기서, k는 0, 1 또는 2이고 ; ι은 0, 1 또는 2이며 ; m은 0 또는 1 이고 ; R6은 수소, 저급 알킬 또는 하디드록시이며 ; R7은 수소, 저급 알킬, 할로게노알킬 또는 하드록시알킬이고 ; R8은 수소, 저급 알킬, 저급 아실, 알콕시카보닐 또는 벤질이다)의 피롤리디노 또는 피페리디노이며 ; Y는 할로겐이고 ; R9는 수소 또는 저급 알킬이다.
- 제 7 항에 있어서, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산인 화합물 및 그의 약제학적으로 염의 제조방법.
- 제 7 항에 있어서, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
- 제 7 항에 있어서, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
- 제 7 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-8-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
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