CN101107241A - 氟烷基吡咯烷衍生物 - Google Patents

氟烷基吡咯烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101107241A
CN101107241A CNA200680002880XA CN200680002880A CN101107241A CN 101107241 A CN101107241 A CN 101107241A CN A200680002880X A CNA200680002880X A CN A200680002880XA CN 200680002880 A CN200680002880 A CN 200680002880A CN 101107241 A CN101107241 A CN 101107241A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
hydrate
compound
methyl
described compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200680002880XA
Other languages
English (en)
Inventor
高桥寿
宫内理江
竹村真
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN101107241A publication Critical patent/CN101107241A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(1)表示的化合物、其盐或其水合物，式中，R1表示氢原子、可具有取代基的烷基或环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基；R2表示氢原子、可具有取代基的烷基或环烷基；R3表示烷基或卤素取代的烷基；R4表示环烷基或卤素取代的环烷基；R5表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5－茚满基、酞酮基、5－烷基－2－氧代－1，3－间二氧杂环戊烯－4－基甲基、3－乙酰氧基－2－氧代丁基或亚烷基和苯基构成的苯烷基；X1及X2分别独立地表示氢原子或卤素原子；X表示氢原子或卤素原子。该化合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌显示广谱强力的抗菌活性，且具有高安全性，作为喹啉酮类抗菌药及感染症的预防及/或治疗药有用。

Description

氟烷基吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌具有优良的抗菌活性的氟烷基吡咯烷衍生物及以此为有效成分的医药品。
背景技术
喹啉酮合成抗菌药自诺氟沙星发明以来被用于改善抗菌活性和体内动态，发展成为对于几乎全身的感染症都有效的化疗试剂，许多化合物被用于临床。
但是，近年来在临床上对于喹啉酮合成抗菌药的低感应性菌正在增加。例如，革兰氏阳性菌中，对于β-内酰胺类抗生素无感应性的菌金黄色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)及对于氨基配糖体类抗菌药无感应性的菌如肠球菌(VRE)等革兰氏阳性球菌是对于喹啉酮合成抗菌药以外的药剂产生了耐药性的菌，此外，对于喹啉酮合成抗菌药低感应性的菌也在增加。
因此，在临床上特别希望出现对于革兰氏阳性球菌的有效性更高的药物制剂。
另外，已经明确与非甾体抗炎药(NSAIDs)一起服用会引发痉挛、中枢作用(颤动、头痛、失眠等轻度中枢神经障碍及痉挛等严重的副作用)、光毒性(光过敏症)、肝毒性、心毒性(作为诱发致死性心律失常的心电图异常被检测到的异常)、血糖值异常等副作用，希望开发出安全性更高的喹啉酮合成抗菌药(参照非专利文献1、2)。
另一方面，已知喹啉酮骨架的7位取代基的结构对于喹啉酮合成抗菌药的抗菌活性、体内动态及安全性有很大影响。已知其中的以3-氨基吡咯烷-1-基为取代基的喹啉酮衍生物比起例如以哌嗪衍生物为取代基的喹啉酮衍生物，对于革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌显现出更好的抗菌活性(参照非专利文献3、4)。
但是，上述以3-氨基吡咯烷-1-基为取代基的喹啉酮衍生物虽然显现出强抗菌活性，但它们的大多数与以哌嗪衍生物为取代基的喹啉酮衍生物相比，不仅细胞毒性和红细胞的小核诱导作用强，而且选择毒性低(参照非专利文献4)，所以对于真核生物细胞也有作用，很难作为医药品或动物用药使用，必须要实施提高选择毒性的药物设计。
因此，临床上希望出现兼具强抗菌活性和高选择毒性的化合物。
另一方面，专利文献1及非专利文献5揭示了以顺-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基为7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物(A)(该式(A)中的取代基的定义如专利文献1中所定义，即使是相同的符号也与本申请的说明书中的取代基的定义无关)。
Figure A20068000288000071
该喹啉酮骨架8位的取代基(相当于基团R2)被限定为卤代甲氧基、烷氧基，没有喹啉酮骨架7位取代基为顺-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基、且8位取代基为烷基或卤素取代的烷基的喹啉酮羧酸衍生物类的具体记载。
另外，非专利文献6揭示了以顺-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基为7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物，作为其具体例，记载了以顺-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基为取代基的8-甲氧基喹啉酮衍生物(B)。
Figure A20068000288000072
但是，非专利文献6记载的化合物的喹啉酮骨架8位的取代基被限定为甲氧基，没有喹啉酮骨架7位取代基为顺-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基、且8位取代基为烷基或卤素取代的烷基的喹啉酮羧酸衍生物类的具体记载。
此外，非专利文献7记载了以顺-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基为7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物，作为其具体例，记载了以顺-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基为取代基的2-吡啶酮衍生物(9-甲基-4H-4-氧代喹嗪-3-羧酸衍生物)(C)。
但是，非专利文献7记载的化合物的喹啉酮骨架被限定为2-吡啶酮衍生物(9-甲基-4H-4-氧代喹嗪-3-羧酸衍生物)，与本申请的发明所包含的1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的化学结构不同。
专利文献1：国际公开第98/58923号文本
非专利文献1：小林宏行编，新喹啉酮药物的临床应用，医药杂志社(2001年)
非专利文献2：药物，第62卷，1号，13页(2002年)
非专利文献3：抗微生物剂国际期刊(International Journal ofAntimicrobial Agents)，Vol.16，p5(2000)
非专利文献4：抗微生物化学疗法期刊(Journal of AntimicrobialChemotherapy)，Vol.33，p685(1994)
非专利文献5：药物通报期刊(Journal Pharmaceutical Bulletin)，Vol.48(No.11)，p1667(2000)
非专利文献6：生物药物化学专利(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters)，Vol.8，p2833(1998)
非专利文献7：生物药物化学专利(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters)，Vol.8，p1953(1998)
发明的揭示
因此，本发明的目的是提供对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显现广谱强力抗菌活性、且具有高安全性的喹啉酮类抗菌药，以及感染症的预防及/或治疗药。
本发明者发现下式(1)表示的化合物对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显现广谱强力抗菌活性，且作为抗菌药及感染症的预防·治疗药兼具高安全性，从而完成了本发明。
即，本发明提供下式(1)表示的化合物、其盐或其水合物。
Figure A20068000288000091
式中，R1表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，该烷基可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R2表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，该烷基可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R3表示碳数1～6的烷基或碳数1～6的卤素取代的烷基；
R4表示碳数3～6的环烷基或碳数3～6的卤素取代的环烷基；
R5表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯烷基；
X1及X2分别独立地表示氢原子或卤素原子；
X表示氢原子或卤素原子。
本发明还提供7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物；7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
本发明还提供以前述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物为有效成分的医药品。
本发明还提供含有前述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物及药学上可接受的载体的医药组合物。
本发明还提供疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征在于，给予有效量的前述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物。
本发明还提供医药品的生产方法，该方法的特征在于，前述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物作为有效成分掺入。
本发明还提供前述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物在医药品的制备中的应用。
本发明的氟烷基吡咯烷衍生物对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌具有极好的抗菌活性，且急性毒性低，具有高安全性。因此，本发明的氟烷基吡咯烷衍生物作为抗菌药及感染症的预防及/或治疗药有用。
实施发明的最佳方式
对前述式(1)表示的本发明的化合物的各取代基进行说明。
取代基R1表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基。
取代基R2表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基。
R1或R2为烷基时，它们可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基或碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。
R1或R2为烷基时，可例举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等直链状烷基，或者异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等支链状烷基。其中优选甲基及乙基，更好为甲基。
该烷基具有羟基或氨基作为取代基时，最好在烷基的末端的碳原子上进行取代。具有羟基的烷基较好是碳数最大为3的烷基，优选羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。此外，具有氨基的烷基较好是碳数最大为3的烷基，优选氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。
烷基具有卤素原子作为取代基时，该烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状的任一种。卤素原子可例举氟原子、氯原子、碘原子，优选氟原子。氟原子取代数可以是1～3个。其中，可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
烷基具有烷硫基或烷氧基作为取代基时，该烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状的任一种，烷硫基或烷氧基中的烷基也可以是直链状或支链状的任一种。作为具有烷硫基的烷基，可例举烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，烷硫基较好是碳数1～3的基团。更好的是甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作为具有烷氧基的烷基，优选烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，烷氧基较好是碳数1～3的基团。更好的是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R1或R2为环烷基时，优选环丙基、环丁基，更好为环丙基。
作为R1及R2的优选组合，较好是R1为氢原子、烷基、环烷基或来自氨基酸、二肽或三肽的羰基，R2为氢原子的组合。其中，更好的组合是R1为氢原子、烷基、环烷基，R2为氢原子的组合。该烷基较好为甲基或乙基，特好为甲基。环烷基较好为环丙基、环丁基，特好为环丙基。R1及R2的更理想的组合是R1及R2都为氢原子的组合，或者R1为甲基、R2为氢原子的组合。
取代基R1为来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2为氢原子的喹啉酮衍生物作为前药特别有用。
为了获得该前药而使用的氨基酸、二肽及三肽是其羧基和吡咯烷环3位的氨基的氮原子间形成的酰胺键在生物体内被切断，生成游离的胺化合物。作为该取代基，可例举例如由甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸等氨基酸类，甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸等二肽类，以及甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸、甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸等三肽类导出的取代羰基。
取代基R3表示碳数1～6的烷基或碳数1～6的卤素取代的烷基。
该碳数1～6的烷基可例举前述烷基。其中优选碳数1～3的烷基，特好为甲基。作为碳数1～6的卤素取代的烷基的卤素原子，可例举氟原子、氯原子，其数量以1～3为宜。
取代基R4表示碳数3～6的环烷基或碳数3～6的卤素取代的环烷基。
作为碳数3～6的环烷基可例举前述环烷基。其中优选环丙基。作为碳数3～6的卤素取代的环烷基，可例举被1或2个卤素原子取代的前述环烷基。该卤素原子可例举氟原子、氯原子，特好为氟原子。其中优选卤代环丙基或二卤代环丙基，特好为氟环丙基。
取代基R5表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯烷基。
本发明的化合物(1)以抗菌为目的使用时，最好使用取代基R5为氢原子的羧酸化合物。
另一方面，形成为羧酸酯的喹啉酮羧酸衍生物可作为合成中间体或前药。可作为合成中间体的酯例如可例举烷基酯类、苯甲酯类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类及苯基酯类。可作为前药的酯是在生物体内易被切断生成羧酸的游离体的酯。例如可例举乙酰氧基甲酯、三甲基乙酰氧基甲酯、乙酰氧基羰基酯、胆碱酯、二甲基氨基乙酯、5-茚满基酯、酞酮基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲酯、3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等。
取代基X1及X2分别独立地表示氢原子或卤素原子，卤素原子特好为氟原子。
作为X1及X2的组合，优选X1及X2都为氢原子的组合或一方为氢原子、另一方为氟原子的组合。
取代基X表示氢原子或卤素原子，卤素原子特好为氟原子。
本发明的化合物(1)中，因为作为7位取代基的3-氨基-4-氟取代甲基吡咯烷-1-基(式(3))：
的3位及4位的不对称碳原子，存在4种旋光异构体，其中，优选3，4-顺式体，更好为(3S，4S)-配置或(3S，4R)-配置的化合物，特好为(3S，4S)-配置(式(3-1))的化合物。
Figure A20068000288000122
式(3)及式(3-1)中，R1、R2、X1及X2如前所述。
本发明的化合物(1)中，R4为卤素取代的环烷基时，R4的卤代环烷基的立体化学环境是关于环烷环，最好卤素原子和喹啉酮羧酸骨架为1，2-顺式配置。这里，“顺式配置”关于环烷环，表示卤素原子和喹啉酮羧酸骨架为顺式配置。顺式配置包括(1R，2S)-配置及(1S，2R)-配置，其中优选(1R，2S)-配置。
前述式(1)表示的本发明的化合物为存在非对映异构体的结构时，在给包括人在内的动物服用本发明的化合物的情况下，最好给予由单一的非对映异构体形成的化合物。“由单一的非对映异构体形成”不仅包括完全不含有其它非对映异构体的情况，还包括以对于物理常数和活性无影响的程度含有其它非对映异构体的情况。此外，给予本发明的化合物时，最好给予立体化学专一性的化合物，这里，“立体化学单一性”在存在旋光异构体的情况下，不仅包括仅由1种旋光体构成化合物的情况，还包括以对于物理常数和活性无影响的程度含有其它旋光体的情况。本发明的化合物(1)特好是7位取代基中3位及4位为(3S，4S)-配置、且R4的卤代环烷基为(1R，2S)-配置的化合物。
本发明的化合物(1)可以是游离体也可以是酸加成盐或羧基的盐。酸加成盐可例举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类；甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐类，乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等羧酸盐类等有机酸盐类。羧基的盐可例举例如锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐类，镁盐、钙盐等碱土金属盐类，铵盐，三乙胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三-(羟甲基)氨基甲烷盐等。此外，本发明的化合物(1)的游离体、酸加成盐或羧基的盐也可以水合物的形式存在。
作为本发明的化合物(1)的具体例，可例举7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号1)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号2)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号3)，7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号4)，1-环丙基-6-氟-7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号5)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-二氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号6)。
其中，特好的是7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号3)，7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物(化合物编号4)。
本发明的化合物(1)的制备中，为了构筑7位取代基，可使以下的中间体化合物(式(A))与合适的原料化合物反应。
Figure A20068000288000141
该中间体化合物的3位及4位的不对称如前所述。因此，参与反应的化合物更好为(3S，4S)-配置或(3S，4R)-配置的化合物，特好为(3S，4S)-配置(式(A-1))的化合物。
Figure A20068000288000142
式(A)及式(A-1)的化合物中，X1及X2的定义如前所述。另一方面，R11及R12表示前述R1及R2中加入了氨基(氮原子)的保护基的取代基。这里，氨基的保护基只要是易于保护和脱保护、对其后步骤的反应无影响或者保护基本身不反应的基团即可，可以是任意的基团。该氨基的保护基可选自常用的可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的芳烷氧基羰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的芳烷基及取代的甲硅烷基。更具体来讲，作为可具有取代基的烷氧基羰基，可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。作为可具有取代基的酰基，可例举乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等。作为可具有取代基的芳烷氧基羰基，可例举苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等。作为取代的甲硅烷基，可例举三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。被用于该中间体化合物的保护基中，较好的是可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的芳烷氧基羰基及可具有取代基的酰基，特好为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、乙酰基及三氟乙酰基，更好的是叔丁氧基羰基。
大多数情况下吡咯烷环的1位的氮原子被氮原子(氨基)的保护基保护起来的化合物易于制造。被用于该1位得到了保护的化合物的保护基可从以上所示的保护基中选择。
中间体化合物有时最多具有3个氨基的保护基，这些保护基的选择可根据必要性以本领域公知的选择基准而实施。
例举式(1)表示的本发明的化合物的制备方法的优选例，例如可按照以下的方法进行制备。以下，以后述的实施例3(化合物编号3)的化合物为例对其制备方法进行具体说明。
Figure A20068000288000151
本发明化合物的制备可按照2种方法实施。即，使7-卤代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物与吡咯烷取代基导入用吡咯烷化合物反应的方法，或者使该吡咯烷化合物与4-卤代苯甲酸衍生物反应，然后将喹啉环闭环的方法。
首先对后一种方法进行说明。
[步骤a]吡咯烷化合物与苯甲酸衍生物的反应；化合物(II)
被用于该反应的苯甲酸衍生物优选4-卤代苯甲酸衍生物。更好为2，4-二卤代苯甲酸衍生物。苯甲酸的所述部位以外的部位的取代基只要是基于所希望获得的喹啉酮化合物本身的取代基的基团即可。例如，要获得8-甲基喹啉酮衍生物，可使用2，4-二卤代-3-甲基苯甲酸衍生物。2位及4位的卤素只要是氟原子或氯原子即可，更好为氟原子。该4位及2位的取代基只要具备离去基团的功能即可，并不限定于卤素原子。
苯甲酸的羧基部分可以是游离的羧基(-COOH)，或者也可以是酯基(-COOR)。其中更好为酯基。酯基可例举烷基酯、芳基酯、芳烷基酯、苯基上可具有取代基的苯基酯、苯甲酯等。其中比较简便的是使用烷基酯，更好的是甲基酯、乙基酯、丙基酯等。
与吡咯烷化合物(I)的反应最好在碱存在下实施。这里所使用的碱只要不妨碍反应即可，无特别限定，可例举例如三烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、杂环化合物(4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等)等有机碱，或者氨、铵盐类，碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠等)、氢氧化碱类(氢氧化钠、氢氧化钾等)等无机碱。其中优选有机碱，例如叔胺，特好的是三乙胺，作为杂环化合物优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。碱的用量为1当量以上。
该步骤中伴随反应的进行生成HF，该HF可能会引发公害方面的问题，例如使必要的保护基脱离，与胺化合物形成盐妨碍与苯甲酸化合物的反应，使反应缸腐蚀，因此为了预防这些问题，最好在碱存在下实施该步骤。此外，该步骤使用吡咯烷化合物的酸加成盐时，为使该盐形成为游离碱也需要使用碱。
与吡咯烷化合物的反应可在溶剂的存在下实施，这里可使用的溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，例如优选N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等N-烷基酰胺类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜等非质子性极性溶剂，乙腈等，优选乙腈、N，N-二甲基乙酰胺(N-烷基酰胺类)。
反应温度可在反应液的凝固点至沸点间任意选择，优选室温至反应液的沸点间的温度。此外，反应时间可以原料消失为界来确认，通常为1小时至100小时，优选10小时至30小时。
[步骤b]化合物(II)与丙二酸半酯的反应；化合物(III)
然后，将导入了吡咯烷取代基的苯甲酸衍生物(II)转换为苯甲酰乙酸酯化合物(III)。该步骤可首先对苯甲酸酯进行水解形成游离的苯甲酸，然后实施与丙二酸半酯的反应。
水解反应可按照本领域通常实施的酯的水解条件来进行，也可根据存在于化合物内的保护基和其它的部位的取代基等的性质来选择条件。除了水解以外，酯也可在氢化分解条件下进行分解。通常可在碱水解条件下实施，比较简便的是使氢氧化碱水溶液在室温下于不会对反应造成影响且可与水混合的溶剂中进行反应。该反应几乎都是在比较温和的条件下进行，通常于室温下在数小时内完成。
除去溶剂后可在酸性条件下对苯甲酸衍生物进行萃取分离，再通过色谱法、重结晶等进行精制，但大多数情况下无需进行特别的精制处理就可实施其后步骤的与丙二酸半酯的反应。
通过与丙二酸半酯的反应而转换为苯甲酰乙酸化合物可按照以下工序实施。丙二酸半酯可使用市售品也可由二酯调制，比较简便的是使用烷基酯。酯的种类可根据化合物的保护基或其它部位的取代基的情况适当选择。丙二酸半酯的实施可以先使半酯与碱反应形成盐，再混合先前获得的苯甲酸衍生物进行反应。
作为用于丙二酸盐的调制的碱，比较简便的是使用烷醇金属，其中优选镁化合物。例如可使用乙醇镁、氯化镁等，也可使用常用的烷醇钠化合物。
可使用对反应无影响的溶剂实施该反应，可使用的溶剂可以是无水非质子性溶剂。该溶剂可例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，二烷、四氢呋喃、乙醚等醚类，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等。另外，也可使用与构成半酯的醇对应的醇。
通常碱和半酯的反应快速进行，室温下在数小时以内就可完成。
该半酯盐和苯甲酸衍生物的反应可通过使苯甲酸衍生物活化后混合半酯盐而实施。
作为苯甲酸衍生物的活化剂(方法)，可例举使用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等的酰氯化物的方法，使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1-羰基二咪唑(CDI)等偶联试剂的方法，叠氮法，混合酸酐法及活性酯法等。可选择其中的任一种实施，或者可以根据存在于用于反应的化合物内的取代基或保护基等种类、性质，基于本领域公知的知识来进行选择。
与半酯盐的反应可在对反应无影响的溶剂存在下实施，可使用的溶剂可以是无水非质子性溶剂。该溶剂可例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，二烷、四氢呋喃、乙醚等醚类，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等。
反应温度为冰冷至200℃的范围内的温度，优选冰冷至100℃的范围内的温度。可在冰冷下实施半酯盐和活化的苯甲酸衍生物的混合。混合后可在室温至200℃的温度范围内实施反应，较好的是在室温至100℃的范围内实施反应，更好的是室温。
[步骤c]化合物(III)的闭环反应；化合物(IV)
使苯甲酰乙酸酯化合物(III)与N，N-二烷基甲醛二烷基缩醛反应，再与氟环丙胺反应后闭环，可形成1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯化合物(IV)。
N，N-二烷基甲醛二烷基缩醛化合物中，比较简便的是使用各烷基为碳数1～6的低级烷基的化合物，例如，N，N-二甲基甲醛二甲基缩醛。该化合物与苯甲酰乙酸酯衍生物的反应可在合适的溶剂中实施。
这里所使用的溶剂可例举例如乙醚、二烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，正己烷、庚烷、环己烷等脂肪族烃类，DMF、DMSO、HMPA等非质子性极性溶剂等。除了这些溶剂以外，也可使用乙酸酐等低级烷酸酐。
反应温度通常为0～200℃，优选0～150℃附近，该反应的时间一般为0.5～10小时左右。
N，N-二烷基甲醛二烷基缩醛的用量相对于苯甲酰乙酸化合物通常为等摩尔至大幅度过量，较好是等摩尔至2倍摩尔量。
作为其后步骤的与氟环丙胺的反应可在合适的溶剂中实施。
这里所使用的溶剂只要对反应无影响可使用任一种，可例举例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类，乙醚、二烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，正己烷、庚烷、环己烷、石油醚等脂肪族烃类，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类，DMF、DMSO、HMPA等非质子性极性溶剂等。反应温度通常为0～150℃，优选室温～100℃附近，该反应一般实施0.5～15小时左右。
胺化合物的用量相对于喹啉酮化合物至少为等摩尔，较好是等摩尔至2倍摩尔量。
可根据要求在该反应中加入碱性化合物。所使用的碱性化合物可例示金属钠、金属钾、金属镁、氢化钠、氨基化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，甲醇钠、乙醇钠等金属醇盐类，杂环化合物(吡啶、哌啶、喹啉、N-甲基吗啉等)、三烷基胺类(三乙胺、甲基二异丙基胺等)、芳胺类(N，N-二甲基苯胺)等有机碱等。此外，氟环丙胺作为盐使用时，为了将该胺盐转换为游离胺，进一步添加必须量的以上例示的碱。
转换为喹啉酮化合物的环化反应可在适当的溶剂中、在碱性化合物存在下实施。
这里所使用的溶剂只要对反应无影响可使用任一种，可例举例如乙醚、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类，正己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烃类，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类，DMF、DMSO、HMPA等非质子性极性溶剂等。
所使用的碱性化合物可例示金属钠、金属钾、氢化钠、氨基化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，甲醇钠、乙醇钠等金属醇盐类，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、氢氧化N-苯甲基三甲基铵、氢氧化四丁基铵等有机碱等。
反应温度通常为0～150℃，优选室温～120℃附近，该反应一般实施0.5～5小时左右。
碱性化合物的用量通常至少为等摩尔量，较好是等摩尔至2倍摩尔量。
[步骤d]化合物(IV)的水解；化合物编号3
1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯化合物(IV)转换为羧酸化合物的水解反应可采用通常的水解反应条件，具体来讲例如可在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等碱性化合物，硫酸、盐酸、硝酸等无机酸，乙酸、烷基磺酸、芳香族磺酸等有机酸等存在下，在水，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，丙酮、甲乙酮等酮类，二烷、乙二醇等醚类，乙酸等溶剂或它们的混合溶剂中实施反应。
该反应通常于室温～200℃，优选室温～150℃附近实施，反应时间一般为0.5～30小时左右。
以下对前一种方法进行说明。
对未导入吡咯烷取代基的苯甲酸衍生物实施导入前述吡咯烷取代基部分后将喹啉酮闭环的方法(后一种方法)，首先构筑喹啉酮骨架，获得7-卤代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸后，在该化合物中导入吡咯烷取代基。此外，也可以首先使丙二酸化合物与苯甲酸衍生物反应，再使吡咯烷化合物与上述反应生成的苯甲酰乙酸酯化合物反应。
[步骤e]导入吡咯烷取代基；化合物编号3
该步骤是为导入取代基而使吡咯烷化合物与7-卤代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其羧基部分形成为二取代硼氧羰基结构的化合物(硼螯合物)反应的方法。
在7-卤代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或硼螯合物与吡咯烷化合物的反应中，对两者的使用比例无特别限定，可在较广的范围内适当选择，通常相对于前者吡咯烷化合物的用量至少为等摩尔左右，较好是使用等摩尔至5倍摩尔左右。
可在对反应无影响的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、异戊醇等醇类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，四氢呋喃、二烷、二甘醇二甲醚等醚类，二甲基乙酰胺、DMF、DMSO、HMPA、N-甲基吡咯烷酮等非质子性(极性)溶剂或它们的混合溶剂中实施反应。其中较好的是DMF、DMSO、HPMA及N-甲基吡咯烷酮。
另外，反应也可在脱酸剂，具体举例为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碳酸盐类，吡啶、喹啉、三乙胺等有机碱类等的存在下进行。另外，还可添加氟化钾等碱金属卤化物。
反应通常在1～20个气压、较好是1～10个气压的压力下，于室温至250℃左右、较好是室温至200℃的温度下实施，反应一般进行0.5～30小时左右。
羧酸部分形成为含硼结构时可通过酸或碱性化合物的处理使螯合物分解而形成对应的羧酸化合物。这里所使用的酸可例举盐酸、硫酸等无机酸，乙酸、对甲苯磺酸等有机酸。碱性化合物可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等无机碱，三乙胺等有机碱。该反应可在0～150℃、较好是在0～100℃附近进行。酸或碱性化合物的用量相对于原料化合物通常使用至少等摩尔左右，较好是1～10倍摩尔量。
形成为二取代的硼氧羰基结构的化合物(硼螯合物)可例举二卤化硼或二烷酰氧基硼，二卤代化合物优选二氟化硼，二烷酰氧基硼可例举二乙酰氧基硼。其中最简便的是采用二氟化硼。
二氟化硼氧基化合物(二氟化硼螯合物)可通过羧酸化合物和三氟化硼的各种醚络合物，例如乙醚络合物、四氢呋喃络合物等的反应而制得，也可通过与四氟硼酸的处理而制得。
该硼螯合物部分必须在任何阶段被切断，使羧基再生，因此可通过碱性或酸性条件下的水解反应被切断，该步骤可按照公知方法实施。
本发明化合物(1)具有强抗菌活性和高安全性，可减弱心毒性，无副作用，因此，可作为用于人、动物及鱼类等的医药品或者农药、食品的保鲜剂使用。本发明化合物(1)作为医药品使用时，给药量因患者的年龄、性别、症状等而异，成人1天为50mg～1g，优选100mg～500mg。动物的给药量因给药目的、待处置的动物的大小、所感染的病原菌的种类和程度而异，1天的量一般相对于1kg动物体重为1mg～200mg，优选5mg～100mg。该1天的量可1天1次或分2～4次给予。1天的量也可根据需要超过上述量。
本发明化合物(1)对于导致各种感染症的较广范围的微生物类具有良好的抗菌活性，可治疗、预防或减轻由这些病原体引起的疾病。作为本发明化合物(1)有效的细菌类和类似细菌的微生物类，可例举葡萄球菌属、化脓性链球菌属、溶血性链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋球菌、大肠菌、柠檬酸杆菌属、志贺菌属、肺炎杆菌、阴沟肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体等。
作为由这些病原体引起的疾病，可例举毛囊炎、疖疮、痈、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、疱疹、皮下脓肿、汗腺炎、聚合性痔疮、感染性粥肿、肛周脓肿、乳腺炎、外伤·烧伤·手术创伤等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、弥漫性泛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、副鼻腔炎、牙周组织炎、牙冠周炎、颌炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、脑膜炎、皮肤感染症等。
此外，作为本发明化合物(1)有效的抗酸菌类，可例举结核分枝杆菌类(结核分枝杆菌、牛型结核杆菌、非洲结核杆菌)、非典型抗酸菌类(堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、禽分枝杆菌、胞内分枝杆菌、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌)等。这些病原体引起的抗酸菌感染症根据引发感染症的菌被大致分为结核症、非典型抗酸菌症、麻疯这3类。结核分枝杆菌感染症除了肺部以外，可在胸腔、气管·支气管、淋巴结、全身分散性、骨关节、脑膜·脑、消化器官(肠·肝脏)、皮肤、乳腺、眼、中耳·咽喉、尿路、男性生殖器、女性生殖器等见到。非典型抗酸菌症(非结核分枝杆菌症)的主要罹患脏器为肺，其它可例举局部的淋巴结炎、皮肤软组织、骨关节、全身分散型等。
此外，对于引发动物感染症的各种微生物，例如大肠杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、鲍特氏菌属、葡萄球菌属、支原体属的微生物等有效。作为具体的疾病，对于禽类可例举大肠杆菌症、鸡白痢病、禽副伤寒病、禽霍乱、感染性鼻炎、葡萄球菌症、支原体感染症等，对于猪可例举沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌感染症、萎缩性鼻炎、仔猪渗出性皮炎、支原体感染症等，对于牛可例举大肠杆菌症、沙门氏菌病、出血性败血症、支原体感染症、牛胸膜肺炎、乳房炎等，对于狗可例举大肠杆菌性败血症、沙门氏菌病、出血性败血症、子宫蓄脓症、膀胱炎等，对于猫可例举渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌感染症、仔猫的腹泻、支原体感染症等。
本发明的医药品以本发明化合物(1)、其盐或其水合物为有效成分，对给药形式无特别限定，可适当选择，例如可以是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浊剂等口服用固形·液体制剂，注射剂、栓剂等非口服用制剂，外用制剂、滴眼剂、贴附剂等的任一种。这些给药剂型可掺入药学上可接受的载体通过常用的各种制剂的调制方法制得。
作为注射剂，还可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等，将含有这些助剂的溶液装入容器后通过冷冻干燥等可形成固体制剂，这种制剂在使用时再进行调制。此外，可以将一次给药量装入容器中，也可将多次给药量装入一个容器中。
作为外用制剂，可例举例如溶液剂、悬浊液、乳浊液、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂等。
固体制剂可含有化合物(1)及药学上可接受的载体，该载体可例举例如填充剂类、增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂类等。液体制剂可例举溶液、悬浊液、乳液剂等，可含有悬浊化剂、乳化剂等作为添加剂。
作为给予动物以本发明化合物(1)的方法，可例示直接口服的方法或混入饲料中口服的方法，以及形成为溶液后直接口服的方法或加入到饮用水、饲料中口服的方法，注射给药的方法等。
以下所示为制剂处方例。
制剂例1.[胶囊剂]：
实施例1的化合物    100.0mg
玉米淀粉           23.0mg
CMC钙              22.5mg
羟甲基纤维素       3.0mg
硬脂酸镁           1.5mg
                                              
总计               150.0mg
制剂例2.[溶液制剂]：
实施例1的化合物     1～10g
乙酸或氢氧化钠      0.5～2g
对羟基苯甲酸乙酯    0.1mg
精制水              88.9～98.4g
                                       
总计                100.0g
制剂例3.[饲料混合用散剂]：
实施例1的化合物    1～10g
玉米淀粉           98.5～89.5g
轻质硅酸酐         0.5g
                                      
总计               100.0g
实施例
以下例举参考例及实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。
[实施例1]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号1)
使1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(654mg，2mmol)、(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷二盐酸盐(764mg，4mmol)溶于无水二甲亚砜(10ml)，加入三乙胺(2.23ml，16mmol)，在氮气氛下于50℃搅拌24小时。减压下蒸除溶剂，在残留物中加入90％乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)，加热回流3小时后减压下蒸除溶剂。冰冷下加入浓盐酸(6ml)，搅拌30分钟后用氯仿洗涤3次。冰冷下，在所得水层中加入饱和氢氧化钠水溶液将pH调整为12，搅拌1小时。再加入稀盐酸水溶液将pH调整为7.4，搅拌12小时。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用乙醚/2-丙醇的混合溶剂对所得浓缩残渣进行重结晶精制，于50℃减压干燥14小时，获得呈白色结晶的标题化合物274mg(0.72mmol，36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.82-0.97(2H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.15-1.23(2H，m)，2.49(3H，s)，2.59-2.66(1H，m)，2.75-2.76(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.60-3.66(2H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.28-4.32(1H，m)，4.52-4.84(2H，m)，7.69(1H，d，J＝13.69Hz)，8.76(1H，s).
熔点：160-165℃(乙醚/2-丙醇)
元素分析值：C19H21F2N3O3·0.25H2O
理论值：C，59.76％；H，5.67％；N，11.00％.
实测值：C，59.86％；H，5.63％；N，10.99％
[实施例2]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号2)
使1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(618mg，2mmol)、(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷二盐酸盐(764mg，4mmol)溶于无水二甲亚砜(10ml)，加入三乙胺(2.23ml，16mmol)，在氮气氛下于50℃搅拌13小时。减压下蒸除溶剂，在残留物中加入90％乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)，加热回流2.5小时后减压下蒸除溶剂。冰冷下加入浓盐酸(6ml)，搅拌15分钟后用氯仿洗涤3次。冰冷下，在所得水层中加入饱和氢氧化钠水溶液将pH调整为12，搅拌1小时。再加入稀盐酸水溶液将pH调整为7.4，搅拌1小时。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用乙醚/2-丙醇的混合溶剂对所得浓缩残渣进行重结晶精制，于70℃减压干燥14小时，获得呈黄色结晶的标题化合物490mg(1.35mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.82-0.93(2H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.18-1.22(2H，m)，2.49(3H，s)，2.61-2.66(1H，m)，3.13-3.15(1H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.54-3.59(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，4.27(1H，m)，4.52-4.84(2H，m)，7.08(1H，d，J＝9.05Hz)，7.98(1H，d，J＝9.05Hz)，8.73(1H，s).
熔点：203-205℃(乙醚/2-丙醇)
元素分析值：C19H22FN3O3·0.25H2O
理论值：C，62.71％；H，6.23％；N，11.55％.
实测值：C，62.59％；H，6.16％；N，11.44％.
[实施例3]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号3)
Figure A20068000288000251
在6，7-二氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(2.23g，6.46mmol)的二甲亚砜(11ml)溶液中加入3-(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(1.67g，7.65mmol)和三乙胺(2.16ml，15.5mmol)，于35～40℃搅拌7天。减压浓缩反应液后，将残留物溶于乙醇∶水＝9∶1混合溶液(150ml)，加入三乙胺(5ml)，加热回流4小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(100ml×2)，用水(50ml×3)及饱和食盐水(50ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(20ml)后，用氯仿(50ml×3)对水溶液进行洗涤。在水层加入10mol/l氢氧化钠水溶液将pH调整为12.0，再用盐酸将碱性水溶液的pH调整为7.4，然后用氯仿(100ml×2)及氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100ml×5)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用制备色谱法对所得残留物进行精制后用乙醇重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物175mg(7％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：1.19-1.31(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，2.50(3H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.41(1H，t，J＝8.8Hz)，3.61-3.72(2H，m)，3.95-4.11(2H，m)，4.79-4.88(3H，m)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.46(1H，s).
IR(ATR)3404，3336，3076，2879，1707，1618，1514，1468，1437，1398，1363，1309，1236cm-1
熔点：214-216℃(分解)
元素分析值：C19H20F3N3O3·0.25H2O
理论值：C，57.07％；H，5.17％；F，14.25％；N，10.51％
实测值：C，56.9 2％；H，5.07％；F，14.17％；N，10.41％
[实施例4]
7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号4)
Figure A20068000288000261
在(3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(8.62g，37.1mmol)的环丁砜(45ml)溶液中加入三乙胺(2.22ml，17.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(4.59g，13.3mmol)，于35～39℃搅拌4天。在反应液中加入乙醇∶水＝5∶1混合溶液(240ml)及三乙胺(5ml)，加热回流2小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用100％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×3)及饱和食盐水(100ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。所得残留物用短硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，49∶1→9∶1)精制。冰冷下将精制物溶于浓盐酸(20ml)后，室温下搅拌30分钟，反应液用氯仿(100ml×6)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液将pH调整为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4，然后用氯仿(200ml×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制(使用活性炭)，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物1.39g(26％)。
熔点：173-175℃.
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：1.26-1.38(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，2.36(3H，s)，2.54(3H，s)，2.82-2.93(1H，m)，3.41(1H，q，J＝5.0Hz)，3.49(1H，q，J＝5.8Hz)，3.58(2H，d，J＝6.9Hz)，3.79(1H，ddd，J＝9.6，6.1，1.5Hz)，4.12(1H，dt，J＝8.6，5.4Hz)，4.72-4.80(2H，m)，5.00(1H，d，J＝65.0Hz)，7.70(1H，d，J＝14.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz).
元素分析值：C20H22F3N3O3·0.25H2O
计算值：C，58.04；H，5.48；F，13.77；N，10.15.
实测值：C，58.25；H，5.52；F，13.76；N，10.03.
IR(ATR)：3329，2945，2893，1726，1610，1547，1502，1429，1354，1315，1263，1221cm-1.
[实施例5]
1-环丙基-6-氟-7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号5)
Figure A20068000288000271
在(3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(651mg，2.80mmol)的环丁砜(3.5ml)溶液中加入三乙胺(293μl，2.10mmol)及1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(458mg，1.40mmol)，于31～35℃搅拌6天。在反应液中加入冷水(200ml)，滤取析出的固体后水洗。在该固体中加入乙醇∶水＝10∶1混合溶液(165ml)及三乙胺(3ml)，加热回流2小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用10％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×2)及饱和食盐水(100ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(5ml)后，室温下搅拌30分钟，反应液用氯仿(100ml×3)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液将pH调整为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4，然后用氯仿(200ml×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物161mg(29％)。
熔点：156-158℃.
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.75-0.88(2H，m)，1.11-1.22(2H，m)，2.37(3H，s)，2.55(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.47(3H，dq，J＝21.4，5.1Hz)，3.61-3.67(1H，m)，3.73(1H，t，J＝8.5Hz)，4.09-4.15(1H，m)，4.59-4.77(2H，m)，7.66(1H，d，J＝14.0Hz)，8.57(1H，s).
元素分析值：C20H23F2N3O3
计算值：C，61.37；H，5.92；F，9.71；N，10.74.
实测值：C，61.18；H，6.06；F，9.85；N，10.68.
IR(ATR)：2889，1720，1614，1545，1504，1452，1429，1360，1313，1259，1227cm-1.
[实施例6]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-二氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号6)
Figure A20068000288000291
在(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-二氟甲基吡咯烷(501mg，2.12 mmol)的环丁砜(2.5ml)溶液中加入三乙胺(197μl，1.41mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(406mg，1.18mmol)，室温下搅拌5天并于35℃搅拌7天。在反应液中加入冷水(100ml)，滤取析出的固体后水洗。在该固体中加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(100ml)及三乙胺(1ml)，加热回流30分钟。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)，用10％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×3)及饱和食盐水(100ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(5ml)后，室温下搅拌30分钟，反应液用氯仿(50ml×3)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液将pH调整为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4，然后用氯仿(150ml×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用制备凝胶薄层色谱法(在氯仿-甲醇-水7∶3∶1的下层展开)对所得残留物进行精制，再用乙醇-乙醚重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物85mg(17％)。
熔点：214-216℃.
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：1.28(1H，d，J＝27.3Hz)，1.57-1.68(1H，m)，2.56(3H，s)，2.92(1H，brs)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，3.45(1H，t，J＝9.0Hz)，3.81(1H，brs)，3.90(1H，t，J＝9.5Hz)，3.98-4.03(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，5.02(1H，d，J＝66.4Hz)，6.22(1H，td，J＝55.7，6.3Hz)，7.72(1H，d，J＝13.9Hz)，8.47(1H，d，J＝3.2Hz).
元素分析值：C19H19F4N3O3·0.25H2O
计算值：C，54.61；H，4.70；F，18.19；N，10.06.
实测值：C，54.37；H，4.51；F，17.71；N，10.02.
IR(ATR)：3408，3336，3072，3030，2947，2891，1711，1618，1514，1468，1439，1402，1352，1306，1232cm-1.
[参考例1]
4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure A20068000288000301
在2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯(1.12g，5.14mmol)的二甲亚砜(5ml)溶液中加入3-(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(0.751g，3.44mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.695ml，5.14mmol)，于60～65℃搅拌20小时。放冷至室温后，将反应混合物溶于乙酸乙酯(50ml×2)，用10％柠檬酸水溶液(50ml)、水(50ml×2)及饱和食盐水(50ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法进行处理，从正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱部分获得呈无色油状物的标题化合物725mg(5 1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.22(3H，d，J＝2.9Hz)，2.73-2.88(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.70(1H，ddd，J＝9.7，6.0，1.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47-4.77(3H，m)，4.92-4.89(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz).
[参考例2]
4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸乙酯
Figure A20068000288000311
在4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(720mg，1.73mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入3mol/l氢氧化钾水溶液(2.31ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(10ml)及水(10ml)将pH调整为2～3，减压浓缩乙醇后用氯仿萃取(30×2ml)，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，获得呈黄色油状物的4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸(718mg，1.73mmol)。
将丙二酸单乙酯(459mg，3.48mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，冰冷下加入乙醇镁(370mg，3.23mmol)后于室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，调制出丙二酸单乙酯的镁盐。然后，将4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸(718mg，1.73mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，冰冷下加入1，1-羰基二咪唑(365mg，2.25mmol)后室温下搅拌2小时。冰冷下在其中滴加预先调制的丙二酸单乙酯的镁盐溶于无水四氢呋喃(5ml)而形成的溶液。滴加结束后使温度慢慢返回至室温，搅拌16小时。冰冷下，在反应液中加入甲苯(10ml)、10％柠檬酸水溶液(10ml)使反应液呈酸性(pH2～3)后，于室温搅拌1小时。提取有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱色谱法进行处理，从正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部分获得呈淡橙色油状物的标题化合物334mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.35(3H，m)，1.46(9H，s)，2.22-2.22(3H，m)，2.74-2.87(1H，m)，3.82-3.12(4H，m)，3.93(2H，d，J＝3.9Hz)，4.19-4.29(2H，m)，4.76-4.48(3H，m)，4.91(1H，s)，5.84(1/3H，s)，7.46(1H，q，J＝6.7Hz)，12.67(1/3H，s).
[参考例3]
7-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
Figure A20068000288000321
将4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸酯(334mg，0.729mmol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.194ml，1.46mmol)溶于苯(6ml)，于外温80℃的油浴中加热搅拌3小时。将反应液放冷后减压浓缩，干固。将所得黄色油状物溶于甲苯(10ml)，加入(1R，2S)-2-氟环丙胺的对甲苯磺酸盐(270mg，1.09mmol)，于-10℃搅拌下滴加三乙胺(0.158ml，1.13mmol)。室温下对反应液搅拌1小时后加入水(150ml)和乙酸乙酯(20×2ml)，用饱和食盐水(15ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压浓缩，干固。将所得黄色油状物溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冰冷下加入碳酸钾(202mg，1.46mmol)，室温下搅拌4天。冰冷下在反应液中慢慢注入10％柠檬酸水溶液(20ml)，滤取析出的结晶。用过量的精制水洗涤结晶后，用硅胶柱色谱法对所得粗结晶进行处理，从氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脱部分获得呈淡黄色粉末状的标题化合物277mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20-1.34(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.57(3H，s)，2.88(1H，s)，3.14-3.18(1H，m)，3.44-3.60(2H，m)，3.80-3.92(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.56(1H，m)，4.65-4.70(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，4.94-4.90(1H，m)，7.96(1H，d，J＝13.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.9Hz).
[实施例7]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物编号3)
Figure A20068000288000331
在7-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸的乙醇(3ml)溶液中加入1mol/1氢氧化钠水溶液(1.06ml)，室温下搅拌5小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(15ml)及水(10ml)将pH调整为2～3，滤取析出固体，用水(10ml)洗涤。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(5ml)后，水溶液用氯仿(50ml×2)洗涤。在水层加入10mol/l氢氧化钠水溶液(6ml)将pH调整为12.0，再用盐酸将碱性水溶液的pH调整为7.4后，用氯仿(100ml×3)及氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100ml×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用异丙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物100mg(48％)。该化合物的1H-NMR数据与化合物编号3一致。
[参考例5]
(3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷
Figure A20068000288000332
在(3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(17.2g，48.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(170ml)溶液中加入氢化钠(55％，4.21g，96.4mmol)，于0℃搅拌10分钟后在相同温度下加入甲基碘(3.30ml，53.0mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(500ml)，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取后，用水(100ml×2)及饱和食盐水(100ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯，4∶1→2∶1)对所得残留物进行精制，获得呈无色浆状的标题化合物17.4g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，d，J＝1.7Hz)，2.78-2.80(4H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.60-3.79(3H，m)，4.30-4.51(1H，m)，4.58(1H，d，J＝46.6Hz)，4.79(1H，brs)，5.11-5.20(2H，m)，7.26-7.38(5H，m).
[参考例6]
(3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷
Figure A20068000288000341
将(3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(15.7g，42.8mmol)溶于乙醇(300ml)，加入10％钯碳催化剂(M，水分50.9％，1.60g)，氢气流下于40℃搅拌2小时。滤去催化剂后(乙醇洗涤)，减压浓缩滤液，获得呈无色浆状的未精制的标题化合物9.50g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.54-2.68(1H，m)，2.85(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝11.3，7.1Hz)，3.07(1H，dd，J＝11.5，5.6Hz)，3.16-3.23(2H，m)，4.36(1H，ddd，J＝47.6，9.3，6.4Hz)，4.48(1H，ddd，J＝46.8，9.1，5.1Hz)，4.41-4.48(1H，m).
[试验例1]
本申请的发明的化合物的抗菌活性的测定方法按照日本化学疗法学会指定的标准法实施，其结果以MIC(微克/ml)计示于以下的表1及表2。作为本发明化合物的MIC值的比较，同时示出氧氟沙星(LVFX)、环丙沙星(CPFX)、比较化合物(专利文献1的实施例1的下述化合物)的MIC值。
Figure A20068000288000351
比较化合物
从该结果可明确，本发明化合物与公知的喹啉酮合成抗菌剂相比，由于含有耐性菌，所以对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌都具有广谱强抗菌活性。尤其是对金黄色葡萄球菌(MRSA)及肺炎球菌(PRSP)这样的革兰氏阳性菌具有强抗菌活性。
表1
化合物编号1 化合物编号2 化合物编号3 化合物编号4
大肠杆菌NIHJ  ≤0.003  ≤0.003  0.006  ≤0.003
福氏志贺菌2A 5503  ≤0.003  0.006  ≤0.003  0.006
普通变形杆菌08601  ≤0.003  0.006  ≤0.003  0.006
奇异变形杆菌IFO-3849  00.012  0.05  0.006  0.025
粘质沙雷氏菌10100  0.025  0.05  0.025  0.05
铜绿假单胞菌32104  0.05  0.1  0.05  0.1
铜绿假单胞菌32121  0.025  0.025  0.025  0.05
嗜麦芽窄食单胞菌IID-1275  0.1  0.2  0.1  0.1
金黄色葡萄球菌209P  0.012  0.025  0.006  0.012
表皮葡萄球菌56500  0.025  0.1  0.025  0.05
化脓性链球菌G-36  0.1  0.2  0.05  0.1
粪链球菌ATCC-19433  0.05  0.2  0.1  0.1
金黄色葡萄球菌870307  0.2  0.78  0.39  0.39
肺炎链球菌J24  0.025  0.1  0.025  0.05
MIC值(μg/ml)
表2
化合物编号5 化合物编号6  LVFX  CPFX 比较化合物
大肠杆菌NIHJ  ≤0.003  ≤0.003  0.012  ≤0.003 ≤0.003
福氏志贺菌2A 5503  ≤0.003  ≤0.003  0.025  0.006  0.006
普通变形杆菌08601  0.006  0.006  0.012  ≤0.003  0.012
奇异变形杆菌IFO-3849  0.025  0.012  0.05  0.012  0.025
粘质沙雷氏菌10100  0.05  0.05  0.1  0.025  0.05
铜绿假单胞菌32104  0.2  0.2  0.2  0.05  0.2
铜绿假单胞菌32121  0.05  0.05  0.1  0.025  0.05
嗜麦芽窄食单胞菌IID-1275  0.05  0.05  0.39  0.78  0.2
金黄色葡萄球菌209P  0.012  0.012  0.2  0.1  0.012
表皮葡萄球菌56500  0.05  0.025  0.39  0.2  0.05
化脓性链球菌G-36  0.1  0.05  0.78  1.56  0.1
粪链球菌ATCC-19433  0.1  0.1  0.78  0.78  0.1
金黄色葡萄球菌870307  0.39  0.2  ＞6.25 ＞6.25  0.2
肺炎链球菌J24  0.05  0.05  0.78  0.1  0.025
MIC值(μg/ml)
金黄色葡萄球菌870307：氧氟沙星耐性甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌
肺炎链球菌J24：青霉素中等耐性肺炎球菌
[试验例2]
本发明化合物的小鼠静脉内单次给药毒性试验如下实施。即，使用六周龄Slc:ddY系雄性小鼠，以0.1mol/1NaOH/生理盐水溶解化合物，稀释。用MillexGS 0.22μm滤膜过滤灭菌。以10ml/kg、0.2ml/min的给药速度进行单次静脉给药。结果示于表3。与试验例1同样，将专利文献1的实施例1的化合物作为比较化合物。
从该结果可知，本发明化合物的急性毒性比比较化合物弱。
表3
 化合物编号3  化合物编号4 比较化合物
给药mg/kg  死亡数/总数  死亡数/总数 死亡数/总数
100  0/5  0/5 1//5
150  0/3  1/2 2/3

Claims (36)

1.下述式(1)表示的化合物、其盐或其水合物，
Figure A2006800028800002C1
式中，R1表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，该烷基可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R2表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，该烷基可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R3表示碳数1～6的烷基或碳数1～6的卤素取代的烷基；
R4表示碳数3～6的环烷基或碳数3～6的卤素取代的环烷基；
R5表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯烷基；
X1及X2分别独立地表示氢原子或卤素原子；
X表示氢原子或卤素原子。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其水合物，其中，式(1)表示的化合物为下式所示结构的化合物，
Figure A2006800028800002C2
式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2及X的定义如前所述。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其盐或其水合物，其中，X1及X2为氢原子。
4.如权利要求1或2所述的化合物、其盐或其水合物，其中，X1及X2的任一方为氟原子，另一方为氢原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R1及R2为氢原子。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R1及R2的任一方为氢原子，另一方为甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，X为氟原子。
8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，X为氢原子。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R3为碳数1～6的烷基。
10.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R3为甲基。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R4为环丙基或1，2-顺-2-卤代环丙基。
12.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R4为立体化学专一性的1，2-顺-2-卤代环丙基。
13.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R4为(1R，2S)-2-卤代环丙基。
14.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R4为(1R，2S)-2-氟环丙基。
15.如权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，R5为氢原子。
16.7-[3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
17.7-[3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
18.7-[顺-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
19.7-[顺-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
20.如权利要求1～19中任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，式(1)的化合物为立体化学专一性的化合物。
21.7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
22.7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物。
23.医药品，其特征在于，以权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物为有效成分。
24.抗菌药，其特征在于，以权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物为有效成分。
25.感染症的预防及/或治疗药，其特征在于，以权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物为有效成分。
26.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物及药学上可接受的载体。
27.抗菌药，其特征在于，含有权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物及药学上可接受的载体。
28.感染症的预防及/或治疗药，其特征在于，含有权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物及药学上可接受的载体。
29.疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
30.感染症的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
31.医药品的生产方法，其特征在于，作为有效成分掺入权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
32.抗菌药的生产方法，其特征在于，作为有效成分掺入权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
33.感染症的预防及/或治疗药的生产方法，其特征在于，作为有效成分掺入权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
34.权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在医药品的制造中的应用。
35.权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在抗菌药的制造中的应用。
36.权利要求1～22中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在感染症的预防及/或治疗药的制造中的应用。
CNA200680002880XA 2005-01-21 2006-01-20 氟烷基吡咯烷衍生物 Pending CN101107241A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP013738/2005 2005-01-21
JP2005013738 2005-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101107241A true CN101107241A (zh) 2008-01-16

Family

ID=36692364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200680002880XA Pending CN101107241A (zh) 2005-01-21 2006-01-20 氟烷基吡咯烷衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20090012119A1 (zh)
EP (1) EP1857453B1 (zh)
JP (1) JP4926723B2 (zh)
KR (1) KR20070094921A (zh)
CN (1) CN101107241A (zh)
AU (1) AU2006207007A1 (zh)
CA (1) CA2594567A1 (zh)
DE (1) DE602006019209D1 (zh)
ES (1) ES2356837T3 (zh)
IL (1) IL184481A0 (zh)
NO (1) NO20073703L (zh)
RU (1) RU2007131658A (zh)
TW (1) TW200640899A (zh)
WO (1) WO2006077984A1 (zh)
ZA (1) ZA200706024B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140058149A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Uop Llc High efficiency processes for olefins, alkynes, and hydrogen co-production from light hydrocarbons such as methane

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH0219377A (ja) * 1988-07-08 1990-01-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８‐メチルキノロンカルボン酸誘導体
CN1268132A (zh) * 1997-06-24 2000-09-27 第一制药株式会社 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物
ATE407121T1 (de) * 2000-02-09 2008-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Gegen säurebeständige bakterien wirksame antibakterielle mittel die pyridincarbonsäuren als aktiven wirkstoff enthalten
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006077984A1 (ja) 2006-07-27
EP1857453A4 (en) 2009-05-13
EP1857453A1 (en) 2007-11-21
AU2006207007A1 (en) 2006-07-27
ES2356837T3 (es) 2011-04-13
KR20070094921A (ko) 2007-09-27
TW200640899A (en) 2006-12-01
DE602006019209D1 (de) 2011-02-10
ZA200706024B (en) 2009-09-30
CA2594567A1 (en) 2006-07-27
EP1857453B1 (en) 2010-12-29
JP4926723B2 (ja) 2012-05-09
IL184481A0 (en) 2007-10-31
RU2007131658A (ru) 2009-02-27
US20090012119A1 (en) 2009-01-08
JPWO2006077984A1 (ja) 2008-06-19
NO20073703L (no) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2903292B2 (ja) 抗菌性医薬
RU2100351C1 (ru) Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе
KR20000052784A (ko) 트리사이클릭 아민 유도체
KR100488284B1 (ko) 시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약
KR100652470B1 (ko) 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체
JP3760172B2 (ja) デハロゲノ化合物を有効成分とする医薬
JP2919910B2 (ja) 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
CN101107241A (zh) 氟烷基吡咯烷衍生物
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
WO1995011902A1 (fr) Derive d'acide quinoleine-carboxylique et son sel
KR20000010578A (ko) 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체_
Miyauchi et al. Design, synthesis and biological evaluations of novel 7-[3-(1-aminocycloalkyl) pyrrolidin-1-yl]-6-desfluoro-8-methoxyquinolones with potent antibacterial activity against multi-drug resistant Gram-positive bacteria
KR20000048687A (ko) 피리도벤족사진 유도체
US7723524B2 (en) 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
JPH11199561A (ja) シス置換アミノシクロプロパン化合物
WO1998024781A1 (fr) Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
MX2007008844A (es) Derivado de fluoroalquilpirrolidina.
WO1996024593A1 (fr) Derives spiro heterocycliques
JPH07300471A (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1113571

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080116

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1113571

Country of ref document: HK