JP2903292B2

JP2903292B2 - 抗菌性医薬

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Publication number: JP2903292B2
Application number: JP7088282A
Authority: JP
Inventors: 勇夫早川; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-27
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 1999-06-07
Anticipated expiration: 2014-06-07
Also published as: DK175467B1; EP0341493A2; RU2075475C1; SG48036A1; KR0184614B1; HU211136A9; NZ228893A; DK205789D0; FI891980A; AU3370289A; PT90377A; KR900016205A; DE68929030T2; US5587386A; GR3031365T3; LV10092B; US5767127A; JP2917010B2; HK1002108A1; NO891698D0

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬、動物薬、水産用
薬、抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物を含有す
る抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロン誘導体は縮合ピリドンカルボン
酸骨格を有する合成抗菌薬として知られており、１位を
シクロプロピル基で置換すると強力な抗菌活性の化合物
が得られることが知られている。このシクロプロピル基
の２位に、ピリドンカルボン酸部分との関係がシス配置
となるようにフッ素原子を導入した化合物も強い抗菌活
性を示す。そして抗菌力だけでなく、安全性も高い化合
物が得られると考えた（特開昭62-12760号公報参照、化
合物の例を次に示す）。

【０００３】

【化５】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】１位にシス−ハロゲノ
シクロプロピル基を有するキノロン誘導体は抗菌活性や
安全性面で優れた性質を備えている。このキノロンは、
その７位の置換基に立体異性がなくとも、ハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで２種の対掌体を生ずる。これは
シクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハロ
ゲン原子との立体的な関係に由来している。ラセミ体の
キノロン誘導体であれば医薬としての応用は可能であ
る。

【０００５】

【化６】

【０００６】この対掌体関係の異性体に加え、もしも７
位の置換基に立体異性が存在する場合は、ジアステレオ
マーが存在するキノロン誘導体となり、４種以上の立体
異性体が存在することになる。ジアステレオマーの混合
物は物性の異なった異性体の混合物であり、優れた化合
物を特定することや医薬としての適用は困難である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者はジアステレオ
マーが存在する 1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロピ
ル）置換キノロン誘導体でも、単一な異性体が得られる
べく鋭意努力した。

【０００８】その結果、本発明者はシス-2- フルオロシ
クロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な異性体とし
て得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシク
ロプロピルアミンを原料にして、フルオロシクロプロパ
ン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導体
の各々を単一な異性体として合成することに成功した。

【０００９】中間体として有用なこのキノロン誘導体を
得たことによって、環状アミノ基を７位に導入する際に
単一な異性体からなる環状アミンを反応させれば、単一
のジアステレオマーの光学活性キノロン誘導体を合成す
ることが可能となった。

【００１０】そして、ジアステレオマーの何れもが強い
抗菌活性を有しており、さらに選択毒性が飛躍的に向上
した安全性の高い化合物であることを見い出し本発明を
完成させた。

【００１１】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はアミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チ
オール基または水素原子を意味し、Ｒ^２は次の置換基（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は共同してメチレン鎖を形成
し、３〜６員環を形成する）であるか、４位の炭素原子
にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロ
リジニル基を意味する。ＡはＣ−Ｘ^３または窒素原子を
意味する。Ｘ^１及びＸ^２は各々独立してハロゲン原子を
意味し、Ｘ^３はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基または水素原子を意味する。Ｚは水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル
基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、
フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメ
チル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメ
チルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル
基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブ
チル基を意味する。）で表わされるＮ_１−（１，２−シ
ス−２−ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボ
ン酸誘導体、その塩またはこれらの水和物を有効成分と
して含有する抗菌剤に関する。

【００１２】

【００１３】

【００１４】

【００１５】

【００１６】また、本発明は、一般式（Ｉ）中、置換基
Ｒ^２が次式（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は共同してメチレン鎖を形成
し、３〜６員環を形成する。）で表わされる置換基であ
る上記の抗菌剤に関する。

【００１７】

【００１８】

【００１９】そして本願発明は、一般式（Ｉ）中、置換
基R²が7-アミノ-5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-5-イル基
である上記の抗菌剤に関する。

【００２０】また本願発明は、一般式（Ｉ）中、置換基
R²が単一の立体異性体からなる置換基である上記の抗菌
剤に関する。

【００２１】さらに本願発明は、一般式（Ｉ）中、置換
基X²がフッ素原子である上記の抗菌剤に関する。

【００２２】また本発明は、７−（７−アミノ−５−ア
ザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−クロロ
−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸、５−アミノ−７−〔７−アミノ−
５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル〕−６，
８−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸、または７−（７−アミノ−５−ア
ザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−６−フルオ
ロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−８−メチル−４ーオキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸、その塩およびこれらの水和物か
らなる群から選ばれる化合物の一種以上を有効成分とし
て含有する抗菌剤に関する。

【００２３】

【００２４】

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘ^１、Ｘ
^３及びＸ^３が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ^１及びＸ^３は
フッ素原子または塩素原子が好ましく、Ｘ^２はフッ素原
子が特に好ましい。

【００３５】

【００３６】

【００３７】

【００３８】

【００３９】

【００４０】

【００４１】

【００４２】

【００４３】７位の環状アミノ基はその構造がキノロン
誘導体の抗菌活性や毒性、経口吸収性、水溶性等の物性
等に影響を与える。

【００４４】例えば 3- アミノピロリジン類を置換基と
して導入すると、グラム陽性菌からグラム陰性菌の広範
な菌に対し強い抗菌力のキノロンが得られることを知っ
た。しかし、この置換基を有するキノロン誘導体の中に
は容易に代謝を受けたり、物性が悪化する例もある。

【００４５】この 3- アミノピロリジンのアミノ基に隣
接した炭素上でスピロ環を構築したスピロ環を有するア
ミノピロリジン類は、抗菌力はやはり強力で、経口吸収
性や生体内での代謝的な安定性も向上する。さらにキノ
ロン系合成抗菌薬の副作用として知られる痙攣誘発性も
低下するという優れた置換基であることを見い出した。

【００４６】また 3- アミノピロリジンのアミノ基とピ
ロリジンの間を炭素原子を介して結合させたアミノメチ
ルピロリジン類を導入すると、グラム陽性菌に対する抗
菌力が高まるなど優れた効果がある。さらにこの炭素原
子が１または２のアルキル基で置換されていると置換さ
れていないものよりも経口吸収性や安全性、水溶性等が
向上する。

【００４７】この他、ピペラジン類も優れた置換基であ
りアルキルピペラジンやスピロ環を有するピペラジン等
も優れた置換基である。

【００４８】また、アミノ置換基を有する環状アミン類
以外の環状アミンとして 3- ハイドロキシピロリジニル
基、3-メルカプトピロリジニル基、3-ハイドロキシ-4-
メチルピロリジニル基、 3-メルカプト- 4-メチルピロリ
ジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、2-メチル
モルホリノ基、2-メチルチオモルホリノ基、2,6-ジメチ
ルモルホリノ基、2,6-ジメチルチオモルホリノ基、2,2-
ジメチルモルホリノ基、2,2-ジメチルチオモルホリノ基
等の置換基も例示することができる。

【００４９】環状アミノ基とキノロン母核の７位での結
合は、環状アミンの窒素原子で結合するのが特に好まし
いが、他の原子で結合した化合物も考えられる。

【００５０】７位の環状アミン部分の立体異性について
説明する。この環状アミンに異性体が存在する場合、キ
ノロン母核化合物との反応に際して、原料として光学異
性体の混合物のままの環状アミンを反応させると、１位
の 1,2- シス-2- ハロゲノシクロプロピル基との関係か
ら、生成するキノロン誘導体はジアステレオマーの混合
物となる。それ故に７位が光学異性体の存在する環状ア
ミノ基の場合には、原料のアミンとしては異性体のうち
の１種を単独で反応させる必要がある。

【００５１】キノロンの７位に環状アミンを導入する際
はアミン環の環上の官能基、例えばアミノ基、水酸基、
メルカプト基等は通常使用されている保護基によって保
護されていてもよい。これらの保護基の例としては例え
ば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、
メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロ
アセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基
等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニ
トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メト
キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピ
ラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジル
シリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル
基類を挙げることができる。

【００５２】N₁位の 1,2- シス-2- ハロゲノシクロプロ
ピル基について述べる。本発明化合物では、シクロプロ
ピル基がハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されてい
ることが分子全体の脂溶性が低下するという効果があ
る。薬物の中枢神経系への移行は脂溶性が高いものほど
移行し易いと考え、本発明のN₁-(1,2-シス-2- ハロゲノ
シクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体がより
毒性の少ないキノロン誘導体となり得ると考えた。置換
するハロゲン原子としてはフッ素原子及び塩素原子を挙
げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。

【００５３】この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が
シス配置であるのが特に好ましい。この１位のシス-2-
ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位の環状アミン
の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性
体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高
い安全性が認められた。

【００５４】

【化１３】

【００５５】本発明の抗菌剤の有効成分として使用でき
るピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよい
が、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩として
もよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機
酸塩類を挙げることができる。

【００５６】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩や N
- メチルグルカミン塩、トリス- （ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでも
よい。

【００５７】またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。

【００５８】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類及びフェニルエステル類は合成中間体として
有用である。

【００５９】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、5-インダニルエス
テル及びフタリジニルエステル、5-置換-2- オキソ-1,3
- ジオキソール-4- イルメチルエステルそして 3- アセ
トキシ- 2-オキソブチルエステル等のオキソアルキルエ
ステルを挙げることができる。

【００６０】次に本発明の抗菌剤の有効成分として使用
できるピリドンカルボン酸誘導体の製造法を A = C-H、
R¹ = H、 X¹= X²= F、 Z = Et の化合物の例を示して説
明する。

【００６１】

【化１４】（式中、RはR²に保護基を付したか、あるいはR²と同一
の環状アミンを意味する。）

【００６２】すなわち、光学活性な 1-(1,2-シス-2- フ
ルオロシクロプロピル)-6,7-ジフルオロ-1,4- ジヒドロ
-4- オキソキノリン-3- カルボン酸エチルエステル 6a
または 6b を酸性またはアルカリ性条件下で加水分解す
ると遊離のカルボン酸誘導体7a または 7b が生成す
る。このものに環状アミンR-Hを反応させ、目的化合物
（IIIa）または（IIIb）を得るが、脱保護が必要な場合
は、保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して目
的化合物（IVa）または（IVb）を得る。環状アミンとの
置換反応はジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニ
トリルまたは 3-メトキシブタノール等の溶媒中で室温
ないし 150℃の温度範囲で実施でき、好ましくは40〜 1
20℃の範囲である。反応時間は30分〜５時間で、通常は
30分から２時間で完結する。

【００６３】また化合物 6a または 6b を上記と同様の
条件下で環状アミンと反応させ、生成した化合物（II
a）または（IIb）を単離精製することなく、酸性ないし
アルカリ性条件下で加水分解し、必要ならば脱保護して
目的化合物（IIIa）または（IIIb）ないし（IVa）また
は（IVb）を得ることができる。

【００６４】中間体の光学活性なシス-2- フルオロシク
ロプロピルアミンの合成は次のようにして実施するのが
適当である。

【００６５】2-フルオロシクロプロパンカルボン酸に
(R)- (+)-α- メチルベンジルアミンを反応させ N-[1-
(R)-フェニルエチル]-1,2-シス-2- フルオロシクロプロ
パンカルボキサミドに変換する。この反応はテトロヒド
ロフラン中で N,N'-カルボニルジイミダゾール存在下で
実施するか、または混合酸無水物法で実施できる。混合
酸無水物法ではカルボン酸を非プロトン性の溶媒に溶解
し、塩基存在下、ハロゲノギ酸エステルを低温で反応さ
せる。この後に先のベンジルアミンを反応させ以下は既
知の方法で処理するとカルボキサミドが得られる。この
カルボキサミドはクロマトグラフィーにて分離すること
で N-[1-(R)-フェニルエチル]-1,2-シス-2- フルオロシ
クロプロパンカルボキサミドの対掌体の各々が得られ
る。

【００６６】混合酸無水物法で使用される溶媒としては
非プロトン性の溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、
1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素類などを例示することができる。これ
らの溶媒の中ではテトラヒドロフラン、クロロホルム等
を使用するのが一般的である。また反応に際しては、溶
媒はあらかじめ含有される水分を除去するのが一般的で
ある。

【００６７】ハロゲノギ酸エステルのハロゲンは塩素原
子が普通である。またエステルとしてはメチル、エチ
ル、2,2,2-トリクロロエチル、フェニル、p-ニトロフェ
ニル、ベンジル等のものを例示することができる。

【００６８】使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のい
ずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。

【００６９】有機塩基としてはトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルア
ニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、
N-メチルモルホリン、ピリジン、 N,N-ジメチルアミノピ
リジン等の芳香族化合物等を例示することができる。

【００７０】生成したカルボキサミドからの光学異性体
の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや加圧下
でのシリカゲルカラムクロマト、プレパラティブＴＬ
Ｃ、そして高速液体クロマトグラフィーなどを用いて通
常の方法によって実施できる。

【００７１】またクロマトグラフィー以外の再結晶、再
沈殿等の通常使用される分離法でも光学異性体を分離す
ることは可能である。

【００７２】このように分離された光学活性なカルボキ
サミド体は酸性条件下で加熱処理することで光学活性シ
ス-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸に導くことが
できる。この際の反応条件としては例えば濃塩酸にカル
ボキサミドを溶解後加熱する方法等を挙げることができ
る。この他の酸としては硫酸、硝酸等を使用してもよ
い。また溶媒を使用しても良く、酢酸、低級アルコール
類等の存在下に反応させてもよい。

【００７３】このカルボン酸は第三級ブタノールの存在
下でクルチウス反応を行ない、一気に保護されたシス-1
-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシクロ
プロパンに変換することができる。この反応ではジフェ
ニルホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できる
が、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の
合成法が適用できる。

【００７４】この様にして得られた光学活性なシス-2-
フルオロシクロプロピルアミン誘導体を使用して１位に
シスフルオロシクロプロピル基を有するキノロンの対掌
体を単一の異性体として得ることができる。このものに
前述の如く環状アミンを反応させることで本発明のキノ
ロン誘導体を得ることができる。

【００７５】本発明の抗菌剤の有効成分として使用でき
るピリドンカルボン酸誘導体は強い抗菌作用を有するこ
とから人体、動物、及び魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。

【００７６】本発明の抗菌剤の有効成分として使用でき
るピリドンカルボン酸誘導体を人体用の医薬として使用
する場合、投与量は成人一日当たり 50 mgから 1 g、好
ましくは 100 mg から 300 mg の範囲である。

【００７７】また動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重 1 kg 当たり 1 mg から 200
mg、好ましくは 5 mg から 100 mg の範囲である。

【００７８】この一日量を一日１回、あるいは２〜４回
に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の
量を超えてもよい。

【００７９】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。

【００８０】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。

【００８１】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。

【００８２】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。

【００８３】具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸
菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性
コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚
では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィ
ルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズ
マ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗
血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬で
は大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、
子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀
胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マ
イコプラズマ感染症等を挙げることができる。

【００８４】本発明の抗菌剤の有効成分として使用でき
るピリドンカルボン酸誘導体からなる抗菌製剤は投与法
に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製
剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする
抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性
ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。

【００８５】注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、
溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含
むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって
固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投
与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容
器に収納しても良い。

【００８６】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。

【００８７】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。

【００８８】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。

【００８９】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。

【００９０】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。

【００９１】次に製剤処方例を示す。

【００９２】製剤例１．（カプセル剤）：実施例８の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg ＣＭＣカルシウム 22.5 mg ハイドロキシプロピルメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg

【００９３】製剤例２．（溶液剤）：実施例７の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 〜 98.4 g 総計 100 g

【００９４】製剤例３．（飼料混合用散剤）：実施例６の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 総計 100 g

【００９５】

【実施例】次に本発明の抗菌剤の有効成分として使用で
きるピリドンカルボン酸誘導体を実施例と参考例により
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお参考例には、主として光学活性シス -2-フルオロシ
クロプロパンカルボン酸から光学活性なキノロン母核を
合成する反応を示した。

【００９６】光学活性な本発明の抗菌剤の有効成分とし
て使用できるピリドンカルボン酸誘導体の抗菌活性の試
験方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、
その結果を表１にＭＩＣ（μg/ml）で示した。

【００９７】参考例１．N-[1-(R)- フェニルエチル]-1,
2-シス-2- フルオロシクロプロパンカルボキサミド 2a,
2b

【００９８】1-1. カルボニルジイミダゾール法シス-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸 1.0 gをテ
トラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す) 30 ml に溶解
し、N,N'- カルボニルジイミダゾール 1.78 gを加え室
温で１時間撹拌した。これに(R)-(+)-α- メチルベンジ
ルアミン 1.45g を加えさらに２時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出して抽出液を
10%クエン酸水溶液、水の順に洗浄した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
の粘調な油状物を高速液体クロマトグラフィにて立体異
性体の各々に分離し、各々をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶し化合物 2a 及び 2b を得た。

【００９９】・分離条件；カラム：Nucleosil 50-5(20 mm id x 250 mm l、センシ
ュ−科学製、センシューパック SSCシリカ、782-IN）溶媒：酢酸エチル−ＴＨＦ(9:1) 流速：9.0 ml /分保持時間：化合物 2a、 11 分化合物 2b、 13 分

【０１００】化合物 2a ；融点：108 ℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄FNO として計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.31 H 7.01 N 6.65 ［α]_D + 61.96°(c = 0.965、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.92 - 1.34(2H, m), 1.50(3H,
d, J = 7 Hz), 1.50 - 1.96(1H, m),4.68(1H, dm, J =
64 Hz), 5.14(1H, m), 7.40(5H, s)

【０１０１】化合物 2b ；融点：102 ℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄FNO として計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.45 H 6.87 N 6.70 ［α]_D +143.61°(c = 0.830、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.98 - 1.34(2H, m), 1.52(3H,
d, J = 7 Hz), 1.64 - 1.96(1H, m),4.58(1H, dm, J =
66 Hz), 5.24(1H, m), 7.40(5H, m)

【０１０２】1-2. 混合酸無水物法 2-フルオロシクロプロパンカルボン酸（シス−トランス
混合物）4.19 g、トリエチルアミン 4.07 g をＴＨＦ 5
0 mlに溶解して -10℃に冷却し、ここへクロルギ酸エチ
ル 4.73 g をＴＨＦ 20 mlに溶解した溶液を滴下して10
分撹拌した後、(R)-(+)-α- メチルベンジルアミン 4.8
8 g をＴＨＦ 30 mlに溶解した溶液を同温度で滴下し室
温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼンにて抽出し，抽出液を 10%クエン酸水溶液、１
規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出して精製
し、化合物 2a、 2b を得た。

【０１０３】参考例２．(-)-シス-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 3a アミド体 2a、 530 mg を濃塩酸 15 mlに溶解して100 -
110 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液に水 20 mlを加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で抽出して酢酸
エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で pH 5 に調整して酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の標記の化合物を
得た。

【０１０４】［α]_D - 23.13°(c = 1.020、クロロホル
ム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.0 - 1.42(1H, m), 1.60 - 2.1
0(2H, m), 4.82(1H, dm, J = 65 Hz),12.0(1H, s)

【０１０５】参考例３．(+)-シス-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 3b アミド体 2b、 1.65 g を濃塩酸 30 mlに溶解して100 -
110 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液を重曹で pH 8 -
9 に調整し、クロロホルムで洗浄した。水層を濃塩酸で
pH 4 に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡黄色油
状の標記の化合物を得た。

【０１０６】［α]_D + 21.56°(c = 1.113、クロロホル
ム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.0 - 1.42(1H, m), 1.56 - 1.9
8(2H, m), 4.76(1H, dm, J = 66 Hz),11.32(1H, s)

【０１０７】参考例４. (+)-シス-1-(第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 4a 参考例２で得たカルボン酸 3a、 200 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 603 mg、トリエチルアミン 203 mg、を第３
級ブタノール 5 ml に溶解して4.5 時間加熱還流した。
溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルムで抽出
し、10% クエン酸水溶液、2%水酸化ナトリウム水溶液、
水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、クロロホルムにて溶出して無色結晶の標記の化合物
を得た。

【０１０８】融点：73℃ ［α]_D + 65.57°(c = 0.610、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.6 - 1.3(2H, m), 1.46(9H,
s), 2.50 - 2.76(1H, m),4.62(1H, dm, J = 65 Hz), 4.
5 - 5.0(1H, broad)

【０１０９】参考例５. (-)-シス-1-(第３級- ブトキシ
カルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 4b 参考例３で得たカルボン酸 3b、 265 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 800 mg、トリエチルアミン 270 mg を第３
級ブタノール 6 ml に溶解し、以下、参考例４と同様に
行い無色結晶の標記の化合物を得た。

【０１１０】融点：63℃ ［α]_D - 60.27°(c = 0.740、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.66 - 1.3(2H, m), 1.46(9H,
s), 2.48 - 2.74(1H, m),4.58(1H, dm, J = 65 Hz), 4.
6 - 5.1(1H, broad)

【０１１１】参考例６．(-)-2-[(1,2-シス-2- フルオロ
シクロプロパン-1- イル）アミノメチレン ]-3- オキソ
-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル) プロピオン酸エチル
5a 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチル 234 mg、オル
トギ酸エチル 2 ml、無水酢酸 4 ml を混合し 110 - 120
℃で２時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去して
残留物をジクロロメタン 10 mlに溶解した。

【０１１２】参考例４で得られた化合物 4a、 167 mg、ト
リフルオロ酢酸 5 ml を混合し室温で20分撹拌した後、
減圧乾固した（アミントリフルオロ酢酸塩は精製せずに
使用した）。残留物をジクロロメタン 10 mlに溶解して
-10℃に冷却し、トリエチルアミン 230 mg をジクロン
ロメタン 10 mlに溶解した溶液を滴下後、上記の溶液を
加えて室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ベンゼン
−酢酸エチル(2:1) の混合溶媒で溶出して黄色油状物を
得た。これをジイソプロピルエーテル−n-ヘキサンで再
結晶し標記の化合物を無色の結晶として得た。

【０１１３】融点：69 - 70 ℃ ［α]_D - 10.29°(c = 1.088、クロロホルム）

【０１１４】参考例７．(+)-2-[(1,2-シス-2- フルオロ
シクロプロパン-1- イル）アミノメチレン]-3-オキソ-3
-(2,4,5-トリフルオロフェニル) プロピオン酸エチル 5
b 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチル 337 mg、オル
トギ酸エチル 2 ml、無水酢酸 4 ml を混合し 110 - 120
℃で２時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去して
残留物をジクロロメタン 10 mlに溶解した。

【０１１５】参考例５で得られた化合物 4b、 240 mg、ト
リフルオロ酢酸 5 ml を混合し室温で１時間撹拌した後
減圧乾固した（アミントリフルオロ酢酸塩は精製せずに
使用した）。残留物をジクロロメタン 10 mlに溶解して
-10℃に冷却し、トリエチルアミン 230 mg をジクロン
ロメタン 10 mlに溶解した溶液を滴下後、上記の溶液を
加えて室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ベンゼン
−酢酸エチル(2:1) の混合溶媒にて溶出し黄色油状物を
得た。これをジイソプロピルエーテル−n-ヘキサンで再
結晶し標記の化合物を無色の結晶として得た。

【０１１６】融点：69 - 70 ℃ ［α]_D + 12.09°(c = 0.645、クロロホルム）

【０１１７】参考例８．(+)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン-3- カルボン酸エチル 6a 参考例６で得られた化合物 5a、 180 mg を無水ジオキサ
ン 15 mlに溶解し 60%水素化ナトリウム 200 mg を加え
室温で２日撹拌した。反応液を 10%クエン酸水溶液に加
えて減圧濃縮しクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルプレパラティブＴＬＣにて、ベンゼン−酢酸エチル
(1:2) を展開溶媒に用いて分離精製し、標記の化合物を
無色の結晶として得た。

【０１１８】融点：231 - 232 ℃ ［α]_D + 27.20°(c = 0.610、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.20(3H, t, J = 7 Hz), 1.6 -
1.9(2H, m), 3.28 - 3.56(1H, m),4.42(2H, q, J = 7 H
z), 5.11(1H, dm, J = 63 Hz),7.60(1H, dd, J = 11 H
z, 7 Hz), 8.28(1H, dd, J = 10 Hz, 11 Hz),8.58(1H,
s)

【０１１９】参考例９．(-)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン-3- カルボン酸エチル 6b 参考例６で得られた化合物 5b、 267 mg を無水ジオキサ
ン 15 mlに溶解し 60%水素化ナトリウム 200 mg を加え
室温で２日撹拌した。反応液を 10%クエン酸水溶液に加
えて減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルプレパラティブＴＬＣにて、ベンゼン−酢酸エチル
(1:2) を展開溶媒に用いて分離精製し、標記の化合物を
無色の結晶として得た。

【０１２０】融点：226 - 227 ℃ ［α]_D - 31.36°(c = 0.610、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.22(3H, t, J = 7 Hz), 1.5 -
1.9(2H, m), 3.26 - 3.52(1H, m),4.40(2H, q, J = 7 H
z), 5.10(1H, dm, J = 63 Hz),7.58(1H, dd, J = 11 H
z, 7 Hz), 8.26(1H, dd, J = 10 Hz, 11 Hz),8.55(1H,
s)

【０１２１】参考例10．(+)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン-3- カルボン酸 7a 参考例８で得たエステル体 6a、 106 mg を濃塩酸 15 ml
に溶解し 100 - 110℃で２時間加熱撹拌した。反応液に
水 15 mlを加えて析出物を濾取し、標記の化合物を無色
結晶として得た。

【０１２２】融点：265 - 270 ℃ ［α]_D +3.66°(c = 0.383、酢酸）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.75 - 1.95(2H, m), 3.58(1H,
m), 5.18(1H, dm, J = 64 Hz),7.82(1H, dd, J = 12 H
z, 7 Hz), 8.37(1H, dd, J = 18 Hz, 8 Hz),8.94(1H,
s)

【０１２３】参考例11．(-)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン-3- カルボン酸 7b 参考例９で得たエステル体 6b、 150 mg を濃塩酸 10 ml
に溶解し 110℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水 20
mlを加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去した。エタノールで再結晶して
標記の化合物を無色結晶として得た。

【０１２４】融点：261 - 264 ℃ ［α]_D -4.08°(c = 0.343、酢酸）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.75 - 1.95(2H, m), 3.58(1H,
m), 5.18(1H, dm, J = 64 Hz),7.82(1H, dd, J = 12 H
z, 7 Hz), 8.37(1H, dd, J = 12 Hz, 8 Hz),8.94(1H,
s)

【０１２５】実施例１．7-[3-(S)- 第３級ブトキシカル
ボニルアミノ-1- ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン -3-カルボン酸 8a 参考例10で得たカルボン酸 7a、 70 mg、 (S)-3-（第３級
ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン 150 mg、トリエ
チルアミン 200 mg、アセトニトリル 20 mlを混合して４
時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物に 10%ク
エン酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を酢
酸エチルで再結晶して黄色結晶の標記の化合物を得た。

【０１２６】融点：236 - 239 ℃ ［α]_D + 1.0°(c = 0.200、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.2 - 1.7(2H, m), 1.46(9H,
s), 1.7 - 1.9(1H, m), 2.0 - 2.36(1H, m),3.3 - 4.0
(5H, m), 4.2 - 4.4(1H, m), 5.06(1H, dm, J = 68 H
z),6.68(1H, d, J = 7 Hz), 7.84(1H, d, J = 14 Hz),
8.46(1H, s)

【０１２７】実施例２．7-[3-(S)- 第３級ブトキシカル
ボニルアミノ-1- ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒド
ロキノリン-3- カルボン酸 8b 参考例11で得たカルボン酸 7b、 112 mg、 (S)-3-(第３級
ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン 200 mg、トリエ
チルアミン 220 mg、アセトニトリル 15 mlを混合して４
時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物に 10%ク
エン酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残
留物を酢酸エチルで再結晶して黄色結晶の標記の化合物
を得た。

【０１２８】融点：242 - 243 ℃ ［α]_D - 4.0°(c = 0.448、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.0 - 1.7(2H, m), 1.40(9H,
s), 1.6 - 1.8(1H, m), 1.9 - 2.1(1H, m),3.3 - 3.9(5
H, m), 4.2 - 4.5(1H, m), 5.00(1H, dm, J = 68 Hz),
6.58(1H, d, J = 7 Hz), 7.72(1H, d, J = 14 Hz), 8.3
2(1H, s)

【０１２９】実施例３．7-[3-(S)- アミノ-1- ピロリジ
ニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロ
ピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸
9a 実施例１で得たカルボン酸 8a、 80 mgをトリフルオロ酢
酸 10 mlに溶解し20分撹拌した後減圧乾固した。残留物
に水 5 ml を加え１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
て溶解した。水層を１規定塩酸で pH 7.5 に調整してク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去した。エタノールより再結晶して
無色結晶の標記の化合物を得た。

【０１３０】融点：248 - 252 ℃ ［α]_D - 31.35°(c = 0.370、 1N水酸化ナトリウム水溶
液）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.52 - 1.68(2H, m), 1.68 - 1.
80(1H, m), 2.05 - 2.15(1H, m),3.13 - 3.22(1H, m),
3.25 - 3.45(2H, m), 3.45 - 3.65(3H, m),5.12(1H, d
m, J = 65 Hz), 6.58(1H, d, J = 7 Hz),7.58(1H, d, J
= 14 Hz), 8.29(1H, s)

【０１３１】実施例４．7-[3-(S)- アミノ-1- ピロリジ
ニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロ
ピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸
9b 実施例２で得たカルボン酸 8b、 80 mgをトリフルオロ酢
酸 10 mlに溶解し20分撹拌した後減圧乾固した。残留物
に水 5 ml を加え１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
て溶解した。水層を１規定塩酸で pH 7.5 に調整してク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去した。エタノールより再結晶して
無色結晶の標記の化合物を得た。

【０１３２】融点：236 - 240 ℃ ［α]_D + 23.72°(c = 0.413、 1N NaOH aq.)¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.55 - 1.69(2H, m), 1.69 - 1.
77(1H, m), 2.07 - 2.15(1H, m),3.15 - 3.22(1H, m),
3.37 - 3.47(2H, m), 3.52 - 3.58(2H, m),3.58 - 3.66
(1H, m), 5.13(1H, dm, J = 65 Hz), 6.62(1H, d, J =
7 Hz),7.61(1H, d, J = 14 Hz), 8.30(1H, s)

【０１３３】参考例12. (-)-2-[[(1,2- シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル) アミノ］メチレン]-3-オキソ-3
-(3-クロロ-2,4,5- トリフルオロフェニル）プロピオン
酸エチル 10a 3-クロロ-2,4,5- トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
1.5 g、オルトギ酸エチル 6 ml、無水酢酸 10 mlを混合
し、110 〜 120℃で 1.5時間加熱撹拌した後、反応液を
減圧下で濃縮乾固し残留物をジクロルメタン 5 ml に溶
解した。

【０１３４】トリフルオロ酢酸 7 ml を氷冷して、(+)-
シス-1-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ
シクロプロパン 4a、 480 mg を溶解した後室温で20分撹
拌し減圧乾固した。残留物をジクロルメタン 10 mlに懸
濁して氷冷下にトリエチルアミン 3 ml を加え20分撹拌
した後、前記の溶液を加え１時間撹拌した。反応液を水
洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼン−酢酸
エチル(5:1、 v/v)の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去
し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、620 mg
の標記の化合物の結晶を得た。

【０１３５】融点；98 - 100℃ [α]_D -6.66°(c = 0.998, クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂ClF₄NO₃として計算値 C 49.26 H 3.31 N 3.83 分析値 C 49.39 H 3.22 N 3.86¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.95, 1.08(3H, 1:2.5, each
t, J = 7Hz), 1.0 - 1.5(2H,m),2.8 - 3.15(1H, m), 4.
03, 4.07(2H, 1:2.5, each q, J = 7Hz),4.78(1H, dm,
J = 65 Hz), 7.13(1H, ddd,J=5.9, 8.6, 9.5 Hz),8.20,
8.25(1H, 1:2.5,each d, J = 14 Hz)

【０１３６】参考例13. (+)-2-[[(1,2- シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル) アミノ］メチレン]-3-オキソ-3
-(3-クロロ-2,4,5- トリフルオロフェニル）プロピオン
酸エチル 10b 3-クロロ-2,4,5- トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
1.5 g、オルトギ酸エチル 6 ml、無水酢酸 10 mlを混合
し 110〜 120℃で 1.5時間加熱撹拌した後、反応液を減
圧下で濃縮乾固し残留物をジクロルメタン 10 mlに溶解
した。

【０１３７】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷して、(-)-
シス-1-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ
シクロプロパン 4b、 1.12 g を溶解した後室温で20分撹
拌し減圧乾固した。残留物をジクロルメタン 20 mlに懸
濁して氷冷下、トリエチルアミン 2.0 gを加え20分撹拌
後、前記の溶液を加え１時間撹拌した。反応液を水洗し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル
(4:1、 v/v)の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去し、残
留物をジイソプロピルエーテル−n-ヘキサンで洗浄し、
1.74 gの標記の化合物の結晶を得た。

【０１３８】融点；99 - 100℃ [α]_D +6.70°(c = 0.895, クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂ClF₄NO₃ として計算値 C 49.26 H 3.31 N 3.83 分析値 C 49.41 H 3.60 N 4.06¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.95, 1.08(3H, 1:2.5, each
t, J = 7 Hz), 1.0 - 1.5(2H, m),2.8 - 3.15(1H, m),
4.03, 4.07(2H, 1:2.5, each q, J = 7Hz),4.78(1H, d
m, J = 65 Hz), 7.13(1H, ddd, J = 5.9, 8.6, 9.5Hz),
8.20, 8.25(1H, 1:2.5, each d, J = 14 Hz)

【０１３９】参考例14. (+)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 11a 化合物 10a、 620 mgを無水ジオキサン 7 ml に溶解し、
60% 水素化ナトリウム80 mgを加え室温で１時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え 10%クエン酸水溶液、水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して残留物をn-ヘキサンで洗い 551 mg の
標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１４０】融点；181 - 184 ℃ [α]_D +45.1°(c = 1.18,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁ClF₃NO₃ として計算値 C 52.12 H 3.21 N 4.05 分析値 C 52.09 H 3.33 N 4.01¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.40(3H, t, J = 7 Hz), 1.4-
1.9(2H, m), 4.08(1H, m),4.39(2H, q, J = 7 Hz), 4.9
0(1H, dm, J = 65 Hz),8.24(1H, dd, J = 10, 11 Hz)

【０１４１】参考例15. (-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 11b 60% 水素化ナトリウム 560 mg を無水n-ヘキサンで２回
洗浄した後、無水ジオキサン 10 mlに懸濁し、化合物 2
b、 1.70 g を無水ジオキサン 20 mlに溶解した溶液に加
えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
に 0.1N 塩酸を加え結晶を濾取した。水，エーテルで洗
浄後減圧乾燥して 1.44 g の標記の化合物の無色結晶を
得た。

【０１４２】融点； 174℃ [α]_D -45.3°(c = 1.05,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁ClF₃NO₃ として計算値 C 52.12 H 3.21 N 4.05 分析値 C 51.80 H 3.45 N 4.15¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.40(3H, t, J = 7Hz), 1.4 -
1.9(2H, m), 4.08(1H, m),4.39(2H, q, J = 7 Hz), 4.9
0(1H, dm, J = 65 Hz),8.24(1H, dd, J = 10, 11 Hz) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 14
70, 1317

【０１４３】参考例16. (+)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 12a エステル 11a、 540 mg濃塩酸 5 ml、酢酸 5 ml を混合し
120 - 130℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水 50 ml
を加え析出した結晶を濾取し、水、エーテルで洗い減圧
乾燥して 420 mg の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１４４】融点；170 - 171 ℃ [α]_D +30.4°(c = 0.54,クロロホルム）元素分析値 C₁₃H₇ClF₃NO₃として計算値 C 49.16 H 2.22 N 4.41 分析値 C 49.21 H 2.49 N 4.27¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.3 - 2.0(2H, m), 4.12 - 4.3
4(1H, m), 4.95(1H, dm, J = 63 Hz),8.27(1H, dd, J =
8, 8 Hz), 8.87, 8.89(1H, each s, split, 1:1)

【０１４５】参考例17. (-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 12b エステル 11b、 1.40 g、濃塩酸 10 mlを混合して110 ℃
で 2.5時間加熱撹拌した。反応液に水 50 mlを加え析出
した結晶を濾取し、水、エーテルで洗い減圧乾燥して
1.16 g の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１４６】融点；177 - 182 ℃ [α]_D -26.8°(c = 0.90,クロロホルム）元素分析値 C₁₃H₇ClF₃NO₃として計算値 C 49.16 H 2.22 N 4.41 分析値 C 49.28 H 2.40 N 4.66¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.3 - 2.0(2H, m), 4.12 - 4.3
4(1H, m), 4.95(1H, dm, J = 63 Hz),8.27(1H, dd, J =
8, 8 Hz), 8.87, 8.89(1H, each s, split, 1:1)

【０１４７】実施例５. (+)-7-[3-(S)- アミノ-1- ピロ
リジニル]-8-クロロ-6- フルオロ-1-(1,2-シス-2- フル
オロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノ
リン-3- カルボン酸 13a トリフルオロ酢酸 5 ml を氷冷し、3-(S)-1-第三級ブト
キシカルボニル-3-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)
ピロリジン 230 mg を溶解した後室温で20分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残留物をアセトニトリル 15
mlに溶解し、カルボン酸12a、 170 mg トリエチルアミン
400 mg を加え 6.5時間加熱還流した。反応液を減圧乾
固し、残留物に1N塩酸を加えクロロホルムで洗った後、
水層を1N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12としクロロホ
ルムで洗った。水層を塩酸で pH 7.6 としクロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶
し 138 mg の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１４８】融点；214 - 217 ℃（分解） [α]_D + 120.8°(c = 0.475, 0.1N水酸化ナトリウム水
溶液）元素分析値 C₁₇H₁₆ClF₂N₃O₃・1/2H₂O として計算値 C 51.98 H 4.36 N 10.70 分析値 C 52.07 H 4.71 N 10.72¹ H-NMR(NaOD)δppm ：1.28(1H, dm, J = 27 Hz), 1.69
- 1.78(2H, m), 3.39 - 3.42(1H, m),3.51 - 3.61(3H,
m), 3.69 - 3.72(1H, m), 4.13 - 4.17(1H, m),4.99(1
H, dm, J = 70 Hz), 7.72(1H, d, J = 14 Hz),8.44, 8.
45(1H, each s, split, 1:1)

【０１４９】実施例６. (-)-7-[3-(S)- アミノ-1- ピロ
リジニル]-8-クロロ-6- フルオロ-1-(1,2-シス-2- フル
オロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノ
リン-3- カルボン酸 13b トリフルオロ酢酸 5 ml を氷冷し、3-(S)-1-第三級ブト
キシカルボニル-3-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)
ピロリジン 230 mg を溶解した後室温で20分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残留物をアセトニトリル 15
mlに溶解し、カルボン酸 12b、 170 mgトリエチルアミン
400 mg を加え 6.5時間加熱還流した。反応液を減圧乾
固し、残留物に1N塩酸を加えクロロホルムで洗った後、
水層を1N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12としクロロホ
ルムで洗った。水層を塩酸で pH 7.6 としクロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶
し 158 mg の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１５０】融点；247 - 252 ℃（分解） [α]_D -94.7°(c = 0.378、0.1N水酸化ナトリウム水溶
液）元素分析値 C₁₇H₁₆ClF₂N₃O₃・H₂Oとして計算値 C 50.82 H 4.52 N 10.46 分析値 C 50.97 H 5.14 N 10.42¹ H-NMR(NaOD)δppm ：1.32(1H, dm, J = 27 Hz), 1.73-
1.80(2H, m), 2.15 - 2.19(1H, m),3.19 - 3.22(1H,
m), 3.45 - 3.50(1H, m), 3.58 - 3.62(1H, m),3.85 -
3.88(2H, m), 4.16 - 4.20(1H, m), 4.99(1H, dm, J =
63 Hz),7.76(1H, d, J = 14 Hz), 8.54, 8.44(1H, each
s, split, 1:1)

【０１５１】参考例18. (-)-2-[[(1,2- シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル) アミノ］メチレン]-3-オキソ-3
-(2,3,4,5-テトラフルオロ-6- ニトロフェニル）プロピ
オン酸エチル 14a 2,3,4,5-テトラフルオロ-6- ニトロベンゾイル酢酸エチ
ル、 1.5 g、オルトギ酸エチル 6 ml、無水酢酸 10 mlを混
合し、120 ℃で２時間加熱撹拌した後、反応液を濃縮乾
固し残留物をジクロルメタン 10 mlに溶解した。

【０１５２】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷して、(+)-
シス-1-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ
シクロプロパン 4a、 1.1 gを溶解した後室温で20分撹拌
し減圧乾固した。残留物をジクロルメタン 20 mlに懸濁
して氷冷下にトリエチルアミン 2.0 gを加え20分撹拌し
た後、前記の溶液を加え30分撹拌した。反応液を水洗し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼンで溶出して目
的物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物をn-
ヘキサンで洗浄し 1.57 g の標記の化合物の結晶を得
た。

【０１５３】融点；99 - 100℃ [α]_D -10.3°(c = 1.25,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁F₅N₂O₅として計算値 C 45.70 H 2.81 N 7.10 分析値 C 45.60 H 3.01 N 7.03¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.10(3H, t, J = 7Hz), 1.2 -
1.55(2H, m), 2.88 - 3.16(1H, m),4.09(2H, q, J = 7
Hz), 4.45(1H, dm, J = 63 Hz),8.29(1H, d, J = 14 H
z) IR(KBr);ν_maxcm^-1:1695, 1638, 1581, 1554, 1515

【０１５４】参考例19. (+)-2-[[(1,2- シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル) アミノ］メチレン]-3-オキソ-3
-(2,3,4,5-テトラフルオロ-6- ニトロフェニル）プロピ
オン酸エチル 14b 2,3,4,5-テトラフルオロ-6- ニトロベンゾイル酢酸エチ
ル 1.5g、オルトギ酸エチル 6 ml、無水酢酸 10 mlを混合
し、110 - 120 ℃で１時間加熱撹拌した後、反応液を濃
縮乾固し残留物をジクロルメタン 10 mlに溶解した。

【０１５５】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷して、(-)-
シス-1-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ
シクロプロパン 4b、 1.10 g を溶解した後室温で20分撹
拌し減圧乾固した。残留物をジクロルメタン 20 mlに懸
濁して氷冷下にトリエチルアミン 1.8 gを加え20分撹拌
した後、前記の溶液を加え２時間撹拌した。反応液を水
洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物をフラッシュカラムに付し、ベンゼンで溶出
して目的物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留
物をn-ヘキサンで洗浄し 1.50 g の標記の化合物の結晶
を得た。

【０１５６】融点；98 - 100℃ [α]_D +10.1°(c = 2.09,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁F₅N₂O₅として計算値 C 45.70 H 2.81 N 7.10 分析値 C 45.77 H 3.38 N 7.18¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.10(3H, t, J = 7 Hz), 1.2 -
1.5(2H, m), 2.88 - 3.12(1H, m),4.09(2H, q, J = 7
Hz), 4.45(1H, dm, J = 63 Hz),8.30(1H, d, J = 14 H
z) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3454, 1695, 1638, 1554, 1515

【０１５７】参考例20. (+)-6,7,8-トリフルオロ-1-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-5-ニトロ-4-
オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 1
5a 60% 水素化ナトリウム 580 mg をn-ヘキサンで２回洗浄
し無水ジオキサン 20mlに懸濁して、化合物 14a、 1.90
gを無水ジオキサン 20 mlに溶解した溶液に加え、室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に 0.1N
塩酸を加え結晶を濾取した。これを水、エーテルで洗浄
して減圧乾燥し 1.65 g の標記の化合物の無色結晶を得
た。

【０１５８】融点；172 - 176 ℃ [α]_D +10.7°(c = 1.12,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅として計算値 C 48.14 H 2.69 N 7.49 分析値 C 48.29 H 2.78 N 7.20¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.36(3H, t, J = 7 Hz), 1.4 -
1.92(2H, m), 3.80 - 4.08(1H, m),4.34(2H, q, J = 7
Hz), 4.99(1H, dm, J = 63 Hz), 8.55(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 14
82

【０１５９】参考例21. (-)-6,7,8-トリフルオロ-1-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-5-ニトロ-4-
オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 1
5b 60% 水素化ナトリウム 440 mg をn-ヘキサンで２回洗い
無水ジオキサン 10 mlに懸濁して、化合物 14b、 1.45 g
を無水ジオキサン 20 mlに溶解した溶液に加え室温で30
分間撹拌した。溶媒を減圧留去して残留物に0.1N塩酸を
加え結晶を濾取した。水、エーテルで洗い減圧乾燥して
1.18 g の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１６０】融点；171 - 175 ℃ [α]_D -11.1°(c = 0.27,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅として計算値 C 48.14 H 2.69 N 7.49 分析値 C 48.44 H 3.17 N 7.48¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.36(3H, t, J = 7 Hz), 1.4 -
1.92(2H, m), 3.74 - 4.02(1H, m),4.36(2H, q, J = 7
Hz), 4.94(1H, dm, J = 62 Hz), 8.54(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 12
75

【０１６１】参考例22. (+)-5-アミノ-6,7,8- トリフル
オロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-
オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 1
6a ニトロ体 15a、 1.60 gラネーニッケル 6 ml、エタノール
200 ml を混合し水素雰囲気下 2.5時間還元した。触媒
をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムに付しクロロホルムで溶出した。目的物を含
む画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物をエタノール
で再結晶して 770 mg の標記の化合物の淡黄色結晶を得
た。

【０１６２】融点；190 - 191 ℃ [α]_D +26.0°(c = 0.76,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃として計算値 C 52.33 H 3.51 N 8.14 分析値 C 52.13 H 3.95 N 8.13¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.39(3H, t, J = 7 Hz), 1.4 -
1.8(2H, m), 3.60 - 3.88(1H, m),4.38(2H, q, J = 7
Hz), 4.87(1H, dm, J = 63 Hz), 6.8 - 7.1(2H, m),8.3
7(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 12
84

【０１６３】参考例23. (-)-5-アミノ-6,7,8- トリフル
オロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-
オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 1
6b ニトロ体 15b、 1.60 gラネーニッケル 3 ml、エタノール
120 ml を混合し水素雰囲気下 4.5時間還元した。触媒
をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムに付しクロロホルムで溶出した。目的物を含
む画分を集めて溶媒を減圧留去し、620 mgの標記の化合
物の淡黄色結晶を得た。

【０１６４】融点；191 - 193 ℃ [α]_D -25.9°(c = 0.65,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃として計算値 C 52.33 H 3.51 N 8.14 分析値 C 52.16 H 3.54 N 8.08¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.39(3H, t, J = 7 Hz), 1.4 -
1.8(2H, m), 3.60 - 3.88(1H, m),4.38(2H, q, J = 7
Hz), 4.87(1H, dm, J = 63 Hz), 6.8 - 7.1(2H, m),8.3
8(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 12
84

【０１６５】参考例24. 5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 17a エステル 16a、 750 mg、濃塩酸 10 mlを混合して100 ℃
で２時間加熱撹拌した。反応液に水 20 mlを加え結晶を
濾取し 610 mg の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１６６】融点；297 - 300 ℃ 元素分析値 C₁₃H₈F₄N₂O₃ として計算値 C 49.38 H 2.55 N 8.86 分析値 C 49.43 H 2.91 N 8.84¹ H-NMR(DMSO-d₆) δppm ：1.4 - 2.1(2H, m), 3.9 - 4.
2(1H, m), 5.08(1H, dm, J = 65 Hz),7.72(1H, s), 8.6
2(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 15
66, 1518

【０１６７】参考例25. 5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 17b エステル体 16b、 588 mg、濃塩酸 10 mlを混合し 100 -
110℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水 20 mlを加え
結晶を濾取し 514 mg の標記の化合物の無色結晶を得
た。

【０１６８】融点；295 - 300 ℃ 元素分析値 C₁₃H₈F₄N₂O₃ として計算値：C 49.38, H 2.55, N 8.86 分析値：C 49.41, H 2.81, N 8.88¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.4 - 2.1(2H, m), 3.9 - 4.2
(1H, m), 5.08(1H, dm, J = 65 Hz),7.72(1H, s), 8.62
(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 15
66, 1518

【０１６９】実施例７. (-)-5-アミノ-7-[3-(S)-アミノ
-1- ピロリジニル]-6,8-ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フ
ルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキ
ノリン-3- カルボン酸 18a トリフルオロ酢酸 5 ml を氷冷し、3-(S)-1-第三級ブト
キシカルボニル-3-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)
ピロリジン 230 mg を溶解した後室温で30分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残留物をアセトニトリル 25
mlに溶解し、カルボン酸17a、 160 mg トリエチルアミン
400 mg を加え12時間加熱還流した。反応液を減圧乾固
し残留物に1N塩酸を加えクロロホルムで洗った後，水層
を1N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12としクロロホルム
で洗った。水層を塩酸で pH 7.6 としクロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶
して 128 mg の標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１７０】融点；224 - 230 ℃ [α]_D -4.72(c = 0.888, 0.1N水酸化ナトリウム水溶液) 元素分析値 C₁₇H₁₇F₃N₄O₃として計算値 C 53.40 H 4.48 N 14.65 分析値 C 53.28 H 4.08 N 14.54¹ H-NMR(NaOD)δppm ：1.47 - 1.58(1H, m), 1.67 - 1.7
8(2H, m), 2.07 - 2.11(1H, m),3.28 - 3.44(1H, m),
3.48 - 3.52(1H, m), 3.60 - 3.66(1H, m),3.71 - 3.78
(2H, m), 4.92(1H, dm, J = 72 Hz), 8.18(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 14
33, 1350, 1308

【０１７１】実施例８. (+)-5-アミノ-7-[3-(S)-アミノ
-1- ピロリジニル]-6,8-ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フ
ルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキ
ノリン-3- カルボン酸 18b トリフルオロ酢酸 5 ml を氷冷し、3-(S)-1-第三級ブト
キシカルボニル-3-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)
ピロリジン 230 mg を溶解した後室温で30分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残留物をアセトニトリル 25
mlに溶解し、カルボン酸 17b、 160 mgトリエチルアミン
400 mg を加え12時間加熱還流した。反応液を減圧乾固
し残留物に1N塩酸を加えクロロホルムで洗った後，水層
を1N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12としクロロホルム
で洗った。水層を塩酸で pH 7.6 としクロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶
して 68 mgの標記の化合物の無色結晶を得た。

【０１７２】融点；214 - 217 ℃ [α]_D +31.3°（c = 0.268, 0.1N 水酸化ナトリウム水
溶液) 元素分析値 C₁₇H₁₇F₃N₄O₃・1/2H₂O 計算値 C 52.18 H 4.64 N 14.32 分析値 C 52.22 H 4.93 N 14.23¹ H-NMR(NaOD)δppm ：1.48 - 1.58(1H, m), 1.66 - 1.7
9(2H, m), 2.06 - 2.12(1H, m),3.29 - 3.32(1H, m),
3.48 - 3.52(1H, m), 3.60 - 3.64(1H, m),3.70 - 3.78
(2H, m), 4.92(1H, dm, J =72 Hz), 8.19(1H, s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3490, 1716, 1635, 1521, 1437, 13
56, 1305

【０１７３】参考例26．光学活性 7- アミノ-5- アザス
ピロ- [2,4] ヘプタンの合成

【０１７４】1) 5-[(1R)- フェニルエチル]-4,7-ジオキ
ソ-5- アザスピロ[2,4] ヘプタン 19 アセト酢酸エチル、 10.4 gに1,2-ジブロモエタン 15g、
炭酸カリウム 23 g、N,N-ジメチルホルムアミド (ＤＭ
Ｆ) 150 mlを混合し室温で２日間撹拌した。不溶物を濾
去し、濾液を減圧乾固して残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して得られた淡黄色油状物を減圧蒸留し
て、沸点 70 〜 71 ℃/ 2 〜 3 mmHg の留分として1-ア
セチル-1- シクロプロパンカルボン酸エチル、 7.5 g を
得た。

【０１７５】¹H-NMR(CDCl₃) δppm:1.30(3H, t, J = 7
Hz), 1.48(4H, s), 2.49(3H, s),4.24(2H, q, J = 7 H
z) この化合物、 35.7 gをエタノール 200 ml に溶解して臭
素 40 g を室温で撹拌下に滴下した。室温で２時間撹拌
した後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去して1-ブロモアセ
チル-1- シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。これ
は精製することなくエタノール 200 ml に溶解し、氷冷
撹拌下に R-(+)-1- フェニルエチルアミン 33 g とトリ
エチルアミン 27 g を同時に１時間にわたり滴下し、そ
の後室温に戻し２日間撹拌を行った。不溶物を濾去した
後エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチル 300 m
l に溶解し1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄
して有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残留物を 200gのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム〜 2% メタノール／
クロロホルムで溶出し、標記の化合物 19 を無色結晶と
して得た。

【０１７６】融点；98 - 103℃¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.62(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.5
(1H, d, J = 18 Hz),3.9(1H, d, J = 18 Hz), 5.82(1H,
q, J = 7.2 Hz), 7.36(5H, s)

【０１７７】2) 5-[(1R)- フェニルエチル]-7-ハイドロ
キシイミノ4-オキソ-5- アザスピロ[2,4] ヘプタン 20 化合物 19、 3.35 g にヒドロキシルアミン塩酸塩 1.6
g、トリエチルアミン 2.3 g、エタノール 80 mlを加
え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
にクロロホルムを加え、10% クエン酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去することにより標記の化合物 20、
3.5 gを無色結晶として得た。

【０１７８】融点；188 - 194 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.2 - 1.4(2H, m), 1.53(3H,
d, J = 7.2 Hz and 2H, m),3.8(1H, d, J = 18 Hz), 4.
16(1H, d, J = 18 Hz),5.63(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.32
(5H, s)

【０１７９】3) 7- アミノ-4- オキソ-5-[(1R)- フェニ
ルエチル]-5-アザスピロ[2,4] ヘプタン 21a、 21b 化合物 20、 3.5 gとラネーニッケル 7.5 ml をメタノー
ル 150 ml に加え、室温で12時間接触還元を行なった。
触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を 100 gのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノー
ル／クロロホルムで溶出することにより、標記の化合物
の 21b（始めに溶出されるフラクション）および 21aを
無色油状物として各々 1.0 g、 0.8 g を得た。

【０１８０】21b;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.8 - 1.4(4
H, m), 1.52(3H, d, J = 7 Hz), 2.87(1H, dd, J = 10,
3 Hz),3.3 - 3.9(2H, m), 4.27(2H, br s), 5.42(1H,
q, J = 7 Hz), 7.29(5H, s)

【０１８１】21a;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.6 - 1.3(4
H, m), 1.40(2H, s), 1.53(3H, d, J = 7.2 Hz),2.99(1
H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 3.15 - 3.45(2H, m),5.52
(1H, q, J = 7.2 Hz), 7.30(5H, s)

【０１８２】4) 7- アミノ-5-[(1R)- フェニルエチル]-
5-アザスピロ[2,4] ヘプタン 22a、 22b 無水テトラヒドロフラン 50 mlに化合物 21b、 1.0 g お
よびリチウムアルミニウムハイドライド、 500 mgを加え
17時間還流を行なった。冷後、反応液に水 0.5ml、 15%
水酸化ナトリウム水溶液 0.5 ml、水 1.5 ml を順次加
え、室温で更に30分撹拌した。不溶物を濾過後、テトラ
ヒドロフランでよく洗浄し、濾液、洗液を合して乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、淡黄色油状物の標記の化合物 2
2b、 940 mgを得た。同様にして 14a、 800 mgから標記の
化合物 22a、 755 mgを得た。

【０１８３】22b;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.2 - 0.8(4
H, m), 1.35(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 - 2.0(2H, br
m),2.2 - 3.1(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.6 Hz), 3.5
- 3.9(1H, m),7.28(5H, br s)

【０１８４】22a;¹H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.3 - 0.9(4
H, m), 1.36(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.8 - 2.2(2H, m),
2.2 - 3.2(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.7 Hz), 3.6 -
3.9(1H, m),7.28(5H, br s)

【０１８５】5) 7-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-
5-[(1R)-フェニルエチル]-5-アザスピロ[2,4] ヘプタン
23a、 23b 無水テトラヒドロフラン 20 ml中に化合物 22b、 764 mg
および Boc-ON、 1.3 gを加え、室温で４時間撹拌を行な
った。反応液に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム
水溶液で２回、水で１回洗浄後、 10% クエン酸水溶液で
抽出した。水層を酢酸エチルで１回洗浄後、15% 水酸化
ナトリウム水溶液を冷却下に加えてアルカリ性にした
後、クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和食塩
水で洗浄して乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、20 g、クロロ
ホルム：メタノール=20:1、 10:1 で溶出) に付し、標記
の化合物 23b、 690 mgを得た。このものは放置後結晶化
した。n-ヘキサンで洗浄した。標記の化合物 23aも同様
の方法で得た。

【０１８６】23b ：無色結晶融点：103 - 105 ℃ [α]_D -15.2°(c = 1.475, クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.4 - 0.9(4H, m), 1.36(3H,
d, J = 7.2 Hz), 1.44(9H, s),2.42(2H, AB q, J = 10.
2 Hz), 2.79(2H, d, J = 5.6 Hz),3.24(1H, q, J = 7.2
Hz), 3.6 - 4.0(1H, m), 4.6 - 5.1(1H, br d),7.28(5
H, s) 元素分析 C₁₉H₂₈N₂O₂として計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.63, H 9.07, N 8.64

【０１８７】23a ：無色結晶融点:94 - 97℃ [α]_D +47.6°(c = 0.89,クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：0.4 - 0.9(4H, m), 1.33(3H,
d, J = 6.6 Hz), 1.40(9H, s),2.29(1H, d, J = 9 Hz),
2.44(1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz),2.77(1H, d, J = 9
Hz), 2.88(1H, dd, J = 10.8, 5.3 Hz),3.22(1H, q, J
= 6.6 Hz), 3.6 - 3.9(1H, m), 4.7 - 5.2(1H, br d),
7.27(5H, s) 元素分析 C₁₉H₂₈N₂O₂として計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.86, H 9.36, N 8.68

【０１８８】6) 7-第三級ブトキシカルボニルアミノ-5
- アザスピロ[2,4] ヘプタン 24a、 24b 化合物 23b、 650 mgと 50%含水パラジウム−炭素 500 m
g を 30 mlのエタノールに加えて 4.2気圧で加温下に接
触還元を行なった。６時間後、触媒を濾去して母液を減
圧留去し得られた油状残留物に酢酸エチルを加え 10%ク
エン酸水溶液で２回抽出後、水層を 15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にし、次いでこれをクロロホ
ルムで３回抽出し、クロロホルム層を水洗後乾燥した。
溶媒を留去後、粗生成物の標記の化合物 24bを 440 mg
得た。同様にして化合物 24aを得た。両者の¹H-NMRスペ
クトルは完全に一致した。

【０１８９】24;¹H-NMR(CDCl₃)δppm ：0.4 - 1.0(4H,
m), 1.42(9H, s), 2.71(1H, d, J = 10.2Hz),2.92(1H,
dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 3.01(1H, d, J = 10.2 Hz),3.
33(1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 3.5 - 3.9(1H, m),5.0
- 5.4(1H, br d)

【０１９０】実施例10. 7-(7-第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ-5- アザスピロ[2,4] ヘプタン-5- イル)-8-ク
ロロ-6- フルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロ
プロピル)-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボ
ン酸 25bb (-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリ
ン-3- カルボン酸 12b、 160 mg、アミン 24b、150 mg及
びトリエチルアミン 0.5 ml をアセトニトリル 0.6 ml
に溶かし，５時間加熱還流を行なった。冷後、析出した
無色結晶を濾取して、母液を減圧留去し残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（シリカゲル、展開溶媒：クロロホルム−
メタノール＝5:1 ）で精製した。先の結晶と合し標記の
化合物 25bb を 255 mg 得た。

【０１９１】融点；213 - 218 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ：0.6 - 1.0(6H, m), 1.45(9H, s),
7.99(1H, d, J = 13.1 Hz),8.74, 8.78（各々 0.5H, s)

【０１９２】実施例11. (-)-7-(7- アミノ-5- アザスピ
ロ[2,4] ヘプタン-5- イル)-8-クロロ-6- フルオロ-1-
(1,2-シス- 2-フルオロ-1- シクロプロピル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3- カルボン酸 26bb 実施例10で得た Boc体 25bb、 255 mg に氷冷下でアニソ
ール、 0.5 mlとトリフルオロ酢酸 10 mlを加えた後、室
温に戻して30分撹拌を行った。溶媒留去後、残渣に1N水
酸化ナトリウム水溶液を加え pH を 11 - 12とする。こ
のアルカリ水溶液をクロロホルムで２回洗浄した後、水
層を濃塩酸及び 10%クエン酸水溶液で pH を約 7とし、
クロロホルムで３回抽出後、抽出液を水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた固
体をエタノールと濃アンモニア水で再結晶を行い、標記
の化合物を無色結晶として 142 mg 得た。

【０１９３】融点；127 - 140 ℃（分解） [α]_D - 199.2°(c = 0.24, 1N NaOH) 元素分析値 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl・1/4H₂O として計算値 C 55.08 H 4.50 N 10.14 分析値 C 54.86 H 4.80 N 10.03

【０１９４】実施例12. 化合物 26ab の合成化合物 12aと化合物 24bとから実施例 10 と実施例 11
の方法に準じて化合物26ab を得た。融点；123 - 128 ℃（分解） [α]_D +21.5°(c = 0.195, 1N NaOH) 元素分析値 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl・1/2H₂O として計算値 C 54.49 H 4.57 N 10.03 分析値 C 54.33 H 4.73 N 9.81

【０１９５】実施例13. 化合物 26ba の合成化合物 12bと化合物 24aとから実施例 10 と実施例 11
の方法に準じて化合物26ba を得た。

【０１９６】融点；121 - 127 ℃（分解） [α]_D -21.1°(c = 0.275, 1N NaOH) 元素分析値 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl・1/2H₂O として計算値 C 54.49 H 4.57 N 10.03 分析値 C 54.77 H 4.43 N 9.86

【０１９７】実施例14. 化合物 26aa の合成化合物 12aと化合物 24aとから実施例 10 と実施例 11
の方法に準じて化合物26aa を得た。

【０１９８】融点；126 - 145 ℃（分解） [α]_D + 186.6°(c = 0.228, 1N NaOH) 元素分析値 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl・3/4H₂O として計算値 C 53.91 H 4.64 N 9.93 分析値 C 53.80 H 4.47 N 9.82

【０１９９】参考例27. (-)-エチル 7-クロロ-6- フル
オロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-
オキソ-1,4- ジヒドロ-1,8- ナフチリジン-3- カルボキ
シレート 29a エチル 2,6-ジクロロ-5- フルオロニコチノイルアセテ
ート 27、 1.0 g、オルトギ酸エチル 3 ml、無水酢酸 6 m
l を混合し、 120℃で１時間加熱撹拌した。反応液を減
圧乾固し、残渣をジクロロメタン 10 mlに溶解した。

【０２００】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷し、(+)-シ
ス-1-(第３級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシ
クロプロパン 4a、 750 mg を溶解した後、室温で20分撹
拌し減圧乾固した。残渣をジクロロメタン 20 mlに懸濁
し、氷冷下トリエチルアミン2.0 gを加えさらに上記ジ
クロロメタン溶液を加え、室温で30分撹拌した。

【０２０１】反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲル 50 g のカラム
に付してクロロホルムで溶出し、 2-(2,6-ジクロロ-5-
フルオロニコチノイル)-3-(1,2- シス-2- フルオロ-1-
シクロプロピル）アクリル酸エチルエステル 28a、 1.29
gを無色油状物として得た。

【０２０２】¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H, t, J = 7 H
z), 1.1 - 1.6(2H, m), 2.86 - 3.18(1H, m),4.05(2H,
q, J = 7 Hz), 4.78(1H, dm, J = 63 Hz),7.36(1H, d,
J = 7 Hz), 8.31(1H, d, J = 14 Hz)

【０２０３】化合物 28a、 1.29 gを無水ジオキサン 25
mlに溶解し 60%水素化ナトリウム 300 mg を加え１時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 0.1規程塩酸を
加え、析出する結晶を濾取し、水、エーテルで洗い、86
0 mgの標記の化合物 29aを無色結晶として得た。

【０２０４】融点； 184 - 185℃ [α]_D -1.26°(c = 0.793, クロロホルム) 元素分析値 C₁₄H₁₁ClF₂N₂O₃として計算値 C 51.16 H 3.37 N 8.52 分析値 C 51.12 H 3.26 N 8.52¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H, t, J = 7 Hz), 1.4 - 1.84
(2H, m), 3.50(1H, m),4.40(2H, q, J = 7 Hz), 5.02(1
H, dm, J = 65 Hz)，8.43(1H, d, J = 7 Hz), 8.66(1H,
s)

【０２０５】参考例28. (+)-エチル 7-クロロ-6- フル
オロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-
オキソ-1,4- ジヒドロ-1,8- ナフチリジン-3- カルボキ
シレート 29b エチル 2,6-ジクロロ-5- フルオロニコチノイルアセテ
ート 27、 1.0 g、オルトギ酸エチル 3 ml、無水酢酸 6 m
l を混合し、 120℃で 1.5時間加熱撹拌した。反応液を
減圧乾固し、残渣をジクロロメタン 10 mlに溶解した。

【０２０６】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷し、(-)-シ
ス-1-(第３級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシ
クロプロパン 4b、 750 mg を溶解した後、室温で20分撹
拌し減圧乾固した。残渣をジクロロメタン 30 mlに懸濁
し、氷冷下トリエチルアミン2.0 gを加えた後、上記ジ
クロロメタン溶液を加え、室温で30分撹拌した。

【０２０７】反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル 50 g のカラム
に付してクロロホルムにて溶出して 2-(2,6-ジクロロ-5
- フルオロニコチノイル)-3-(1,2- シス-2- フルオロ-1
- シクロプロピル）アクリル酸エチルエステル 28b、 1.
29 gを無色油状物として得た。

【０２０８】化合物 28b、 1.29 gを化合物 28aと同様に
反応し 936 mg の無色結晶の標記化合物 29bを得た。

【０２０９】融点； 183 - 185℃ [α]_D +1.12°(c = 1.07,クロロホルム) 元素分析値 C₁₄H₁₁ClF₂N₂O₃として計算値 C 51.16 H 3.37 N 8.52 分析値 C 51.39 H 3.24 N 8.49

【０２１０】参考例29. (-)-7-クロロ-6- フルオロ-1-
(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-
1,4- ジヒドロ-1,8- ナフチリジン-3- カルボン酸 30a 化合物 29a、 800 mg、濃塩酸 15 mlを混合して100 ℃で
1.5時間加熱撹拌した。反応液に水を加え析出する結晶
を濾取し、610 mgの無色結晶の標記化合物を得た。

【０２１１】融点； 215 - 219℃ [α]_D - 20.65°(c = 0.910, クロロホルム)

【０２１２】参考例30. (+)-7-クロロ-6- フルオロ-1-
(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-
1,4- ジヒドロ-1,8- ナフチリジン-3- カルボン酸 30b 化合物 29b、 870 mg、濃塩酸 20 mlを混合して100 ℃で
２時間加熱撹拌した。反応液に水を加え析出する結晶を
濾取し、715 mgの無色結晶の標記化合物を得た。

【０２１３】融点； 218 - 220℃ [α]_D +22.34°(c = 0.555, クロロホルム)

【０２１４】実施例15. 7-[4-(S)- アミノ-2-(S)- メチ
ル-1- ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フル
オロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロ-1,8
- ナフチリジン-3- カルボン酸 31a 4-(S)-アミノ-1- 第３級ブトキシカルボニル-2-(S)- メ
チルピロリジン 32(Terry Ronsonら、J. Med. Chem., 3
1, 1598(1988))、 300 mgをトリフルオロ酢酸 15 mlに溶
解し、室温で20分撹拌後減圧乾固した。残渣をアセトニ
トリル 20 mlに溶解し、化合物 30a、 150 mg、トリエチ
ルアミン 2 ml を加え、 30分間加熱還流した。反応液を
減圧乾固し、残渣に塩酸を加え、クロロホルムで洗っ
た。水層を水酸化ナトリウムで pH 13としクロロホルム
で洗った。水層を pH 7.5 としクロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残渣をアンモニア水−エタノールで再結晶し、150
mgの標記化合物の無色結晶を得た。

【０２１５】融点；255 - 258 ℃ [α]_D - 14.52°(c = 0.413, 0.1N NaOH) 元素分析値 C₁₇H₁₈F₂N₄O₃・1/4H₂O として計算値 C 55.36 H 5.06 N 15.19 分析値 C 55.09 H 5.40 N 15.04

【０２１６】実施例16. (-)-7-[3-(R)-[1-(S)-アミノエ
チル]-1-ピロリジニル]-8-クロロ-6-フルオロ-1-(1,2-
シス-2- フルオロシクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒ
ドロキノリン-3- カルボン酸 34b (-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリ
ン-3- カルボン酸 12b、 159 mg、 3-(R)-[1-(S)- 第３級
ブトキシカルボニルアミノエチル］ピロリジン（特開昭
61-311992 号公報参照) 160 mg、トリエチルアミン 400
mg、アセトニトリル 20 mlを混合し、12時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し
て 10%クエン酸水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルで再結晶し、220 mgの(-)-7-[3-(R)
-[1-(S)-第３級ブトキシカルボニルアミノエチル]-1-ピ
ロリジニル]-8-クロロ-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フ
ルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキ
ノリン-3- カルボン酸 33bを得た。

【０２１７】融点；189 - 193 ℃ [α]_D - 205°(c = 0.985, クロロホルム) 元素分析値 C₂₄H₂₈ClF₂N₃O₅として計算値 C 56.31 H 5.51 N 8.21 分析値 C 56.16 H 5.48 N 8.21

【０２１８】化合物 33b、 200 mgをトリフルオロ酢酸 1
0 mlに溶解し30分間撹拌した。反応液を減圧乾固して残
渣を１規程水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホ
ルムで洗った。水層を塩酸で pH 7.4 としてクロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去した。残渣をアンモニア水−エタノールで再結
晶し、140 mgの標記化合物 34bを無色結晶として得た。

【０２１９】融点；204-207 ℃ [α]_D -160.0°(c = 0.605, 0.1N NaOH) 元素分析値 C₁₉H₂₀ClF₂N₃O₃・H₂Oとして計算値 C 53.09 H 5.38 N 9.77 分析値 C 53.20 H 5.17 N 9.66

【０２２０】参考例31. 2-(3- アセトキシ-2,4,5- トリ
フルオロベンゾイル)-3-(1,2- シス-2- フルオロ-1- シ
クロプロピル）アクリル酸エチル 36b 3-アセトキシ-2,4,5- トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ル（特開昭62-175485号) 35、 1.0g、オルトギ酸エチル
6 ml、無水酢酸 6 ml を混合し、 120 ℃で３時間加熱撹
拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をジクロロメタン 1
0 mlに溶解した。

【０２２１】(-)-シス-1- 第３級ブトキシカルボニルア
ミノ-2- フルオロシクロプロパン 4b、 467 mg をトリフ
ルオロ酢酸 5 ml に溶解し、20分撹拌した後減圧乾固し
た。残渣をジクロロメタン 20 mlに懸濁し、氷冷下トリ
エチルアミン 500 mg のジクロロメタン溶液 5 ml を滴
下後10分間撹拌した。これに上記ジクロロメタン溶液を
加え、室温で16時間撹拌した。反応液を10% クエン酸水
溶液、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧留去して 1.25 g の標記化合物 36bを得た。

【０２２２】参考例32. (-)-エチル 6,7-ジフルオロ-1
-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-8-メトキ
シ-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボキシレ
ート 37b 化合物 36b、 1.25 gをジオキサン 40 mlに溶解し、炭酸
カリウム 440 mg 、水10 mlを加え室温で19時間撹拌し
た。反応液を塩酸で中和し、減圧濃縮後クロロホルムで
抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残渣を無水ジオキサン 40 mlに溶解し、 60% 水素化
ナトリウム 300 mg、ヨウ化エチル 1 mlを加え室温で24
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムで抽出して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで再結晶し、
235m g の無色結晶として標記化合物 37bを得た。

【０２２３】融点；163 - 164 ℃ [α]_D -22.9°(c = 0.490, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H, t, J = 7 Hz), 1.3 - 1.8
(2H, m), 3.7 - 4.0(1H, m),4.10(3H, d, J = 2 Hz),
4.38(2H, q, J = 7 Hz),4.85(1H, dm, J = 63 Hz), 8.0
2(1H, dd, J = 9 Hz, 8.5 Hz),8.55(1H, s) 元素分析値 C₁₆H₁₄F₃NO₄ として計算値 C 56.31 H 4.13 N 4.10 分析値 C 56.62 H 4.18 N 4.11

【０２２４】参考例33-1.(±)-シス-4- アミノ-1- ベン
ジル-3- メチル-2- オキソピロリジン45 1-ベンジル-4- メチル-5- オキソ-3- ピロリジンカルボ
ン酸エチル 42(特開昭62-4284 号)、 5.13 g、 50% エタ
ノール 40 ml、水酸化ナトリウム 2 gを混合して室温で
42時間撹拌した。反応液に水 100 ml を加えクロロホル
ムで洗浄し、水層を塩酸で中和して酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して 3.40
g の (±)-1-ベンジル-5- オキソ-4- メチル-3- ピロリ
ジンカルボン酸 43 を無色結晶として得た。

【０２２５】化合物 43、 3.40 g、ジフェニルフォスフォ
リルアジド 4.45 g、トリエチルアミン 1.9 g、第３級ブ
チルアルコール 50 mlを混合して12時間加熱還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。
10% クエン酸水溶液、2%水酸化ナトリウム水溶液、水で
洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール
(97.5:2.5)の混合溶媒で溶出し、1.76 gの (±)-シス-1
- ベンジル-4- 第３級ブトキシカルボニルアミノ-3- メ
チル-2- オキソピロリジン 44 を無色油状物として得
た。

【０２２６】化合物 44、 1.76 g をトリフルオロ酢酸 1
5 mlに溶解し１時間後減圧濃縮した。残渣に水 100 ml
を加えベンゼンで洗い、水層を水酸化ナトリウムでpH 1
2 とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し、標記の化合物 45 を無
色油状物として得た。

【０２２７】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.25(3H, d, J = 7 H
z), 1.44(2H, s), 2.16(1H, dt, J = 7 Hz),2.83(1H, d
d, J = 6.7 Hz, 8Hz), 3.14(1H, m),3.38(1H, dd, J =
6.7 Hz, 8Hz), 4.48(2H, s), 7.28(5H, s)

【０２２８】参考例33-2. シス-4- アミノ-1- ベンジル
-3- メチル-2- オキソピロリジン 45の光学分割化合物 45、 4.17 g、ピリジン 3.3 ml をジクロロメタン
40 mlに溶解し、(S)-N-p-トルエンスルホニルプロリン
酸クロリド、 7.7 g のジクロロメタン溶液 50mlを滴下
後４時間撹拌した。

【０２２９】反応液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトウム水
溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル
で溶出して異性体を分離した。それぞれを酢酸エチルで
再結晶してシス-1- ベンジル-3- メチル-4-[(S)-N-p-ト
ルエンスルホニルプロリルアミノ]-2-オキソピロリジン
46a、 3.3 g、及び46b、 3.6 gを得た。

【０２３０】46a Rf （シリカゲルＴＬＣ，展開溶媒
酢酸エチル）： 0.69 融点；162 ℃ [α]_D -87.3°(c = 0.735, クロロホルム）

【０２３１】46b Rf （シリカゲルＴＬＣ，展開溶媒
酢酸エチル）： 0.61 融点；175 - 177 ℃ [α]_D - 148.6°(c = 0.665, クロロホルム）

【０２３２】参考例33-3 (+)-シス-1- ベンジル-3- 第
３級ブトキシカルボニルアミノ-4- メチルピロリジン 4
7a 化合物 46a、 3.23 g、濃塩酸 50 mlを混合し５時間加熱
還流した後減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水
溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、無色油状物の化合物
45a、 1.48 gを得た。

【０２３３】これをテトラヒドロフラン 10 mlに溶解
し、水素化リチウムアルミニウム 2.0gとテトラヒドロ
フラン 50 mlの懸濁液に滴下後24時間加熱還流した。反
応液に氷冷下で水 10 mlを滴下し、30分間撹拌後不溶物
を濾去した。濾液に Boc-ON、 1.92 g を加え24時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムで抽出
し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水で洗い無水硫酸ナト
リウム乾燥後溶媒を留去した。

【０２３４】残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホ
ルムとメタノール(1:0〜9:1)の混合溶媒で溶出し、1.76
gの結晶を得た。これにn-ヘキサンを加え撹拌するとdl
体が結晶として析出した。結晶を濾去し、濾液を濃縮し
た。この操作をさらに２回くり返すと結晶部分よりdl体
100 mg、母液より光学活性体の標記化合物 47a、 1.61g
が得られた。

【０２３５】融点；48 - 52 ℃ [α]_D +27.2°(c = 2.33,クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.07(3H, d, J = 7Hz), 1.43(9H,
s), 1.78 - 2.02(2H, m),2.62(2H, d, J = 5 Hz), 2.84
- 3.10(1H, m), 3.55(2H, s),3.5 - 3.8(1H, m), 4.8
- 5.2(1H, broad), 7.23(5H, s)

【０２３６】参考例33-4. (-)-シス-1- ベンジル-3- 第
３級ブトキシカルボニルアミノ-4- メチルピロリジン 4
7b 化合物 46b、 3.52 gより化合物 47aの合成と同様にして
1.72 g の標記化合物47bを得た。

【０２３７】融点； 57 - 61℃ [α]_D - 31.21°

【０２３８】参考例33-5. シス-3- 第３級ブトキシカル
ボニルアミノ-4- メチルピロリジン 39a、 39b 化合物 47a、 1.61 g、 5% Pd-C 1.5 g、エタノール 80 ml
を混合し、赤外線ランプで照射して加温しながら加圧
（４気圧）水素雰囲気下で５時間還元した。触媒を濾去
し、濾液を濃縮して 1.09 g の粗製の化合物 39aを無色
油状物として得た。放置すると炭酸塩として固化するが
精製せず使用した。化合物 47b、 1.70 gより化合物 39a
と同様にして 1.1 gの無色油状物 39bを得た。

【０２３９】参考例34. 2-(2,4,5-トリフルオロ-3- メ
チルベンゾイル)-3-(1,2- シス-2- フルオロ-1- シクロ
プロピル）アクリル酸エチル 50b 2,4,5-トリフルオロ-3- メチルベンゾイル酢酸エチル 4
9(特開昭62-215572 号、 2,4,5-トリフルオロ-3- メチル
安息香酸 48 から調製） 710 mg、オルトギ酸エチル 6 m
l、無水酢酸 6 ml を混合し、120 ℃で２時間加熱撹拌し
た後減圧乾固し残渣をジクロロメタン 10 mlに溶解し
た。

【０２４０】(-)-シス-1- 第３級ブトキシカルボニルア
ミノ-2- フルオロシクロプロパン 4b、 580 mg をトリフ
ルオロ酢酸 5 ml に溶解し、30分間撹拌後減圧乾固し
た。残渣をジクロロメタン 20 mlに懸濁し、氷冷下トリ
エチルアミン 700 mg を加え10分間撹拌後、上記ジクロ
ロメタン溶液を加え、一晩放置した。反応液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し残渣をn-ヘキ
サンで結晶化し 787 mgの標記の化合物 50bを淡黄結晶
として得た。

【０２４１】参考例35. (-)-エチル 6,7-ジフルオロ-1
-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-8-メチル
-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボキシレー
ト 51b 化合物 50b、 600 mgを無水ジオキサン 20 mlに溶解し、
60% 水素化ナトリウム100 mg をn-ヘキサンで洗った後
少量の無水ジオキサンに懸濁して加えた。反応液を室温
で１時間撹拌した後、10% クエン酸水溶液 10 mlを加え
減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、水、少量のエタ
ノール、エーテルの順で洗い、480 mgの標記の化合物を
無色結晶として得た。

【０２４２】融点；230 - 231 ℃ [α]_D -80.0°(c = 0.350, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H, t, J = 7 Hz), 1.1 - 1.7
(2H, m), 2.71(3H, d, J = 3.3 Hz),3.77 - 3.98(1H,
m), 4.38(2H, q, J = 7Hz), 4.85(2H, dm, J = 64 Hz),
8.12(1H, dd, J = 10 Hz), 8.54(1H, d, J = 3 Hz)

【０２４３】参考例36. (-)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロ- 1-シクロプロピル)-8-メチル-4- オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 52b エステル体 51b、 480 mg、濃塩酸 10 mlを混合し、 120
℃で75分間加熱撹拌した。冷後析出した結晶を濾取し、
水、エタノールで洗い 380 mg の標記化合物の無色結晶
を得た。

【０２４４】融点；204 ℃ [α]_D -60.0°(c=0.100, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.3 - 1.9(2H, m), 2.80(3H, d, J
= 5.8 Hz), 4.1 - 4.4(1H, m),4.15(1H, dm, J = 65 H
z), 8.17(1H, dd, J = 16 Hz),8.82(1H, d, J = 4 Hz),
14.2(1H, s)

【０２４５】実施例17. (-)-7-[3-(R)-[1-(S)-アミノエ
チル]-1-ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フ
ルオロ-1- シクロプロピル)-8-メチル-4- オキソ-1,4-
ジヒドロキノリン-3- カルボン酸塩酸塩 54b 化合物 52b、 198 mg、 3-(R)-[1-(S)-第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル］ピロリジン 350 mg、ジメチルス
ルホキシド 5 ml、トリエチルアミン 1.5 gを加え、110
- 120 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液を減圧乾固し、
残渣をクロロホルムに溶解して 10%クエン酸水溶液、水
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。

【０２４６】残渣をプレパラティブＴＬＣに付し、クロ
ロホルム−メタノール(95:5)の混合溶媒で展開して精製
し 110 mg の7-[3-(R)-[1-(S)-第３級ブトキシカルボニ
ルアミノエチル］ピロリジニル]-6-フルオロ-8- メチル
-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 53b
を淡黄粉末として得た。

【０２４７】¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.24(3H, d, J = 7 H
z), 1.45(9H, s), 1.2 - 1.9(2H, m), 2.52(3H, s),1.9
- 2.7(3H, m), 3.2 - 4.2(6H, m), 4.73(1H, d, J = 8
Hz),4.98(1H, dm, J = 65 Hz), 7.77(1H, d, J = 13 H
z),8.70(1H, d, J = 3.5 Hz)

【０２４８】化合物 53b、 110 mgに濃塩酸 5 ml を加
え、室温で10分間撹拌後減圧乾固した。残渣をエタノー
ル−エーテルで再結晶し 62 mgの標記化合物 54bを黄色
結晶として得た。

【０２４９】融点；149 - 153 ℃ [α]_D -34.4°(c = 0.168, 1N HCl）

【０２５０】実施例18. 5-アミノ-7-(7-アミノ-5- アザ
スピロ[2,4] ヘプタン-5- イル)-6,8-ジフルオロ-1-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4
- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 56bb (-)-5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ-1-(1,2-シス-2- フ
ルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ- 1,4-ジヒドロキ
ノリン-3- カルボン酸 17b、 100 mg、 7-第３級ブトキシ
カルボニルアミノ-5- アザスピロ[2,4] ヘプタン 24b、
100 mg、トリエチルアミン 300 mg、アセトニトリル 20
mlを混合し、23時間加熱還流した。

【０２５１】反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルム
100 ml に溶解し、10% クエン酸水溶液、水で洗った。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
残渣をアセトニトリルより再結晶し、120 mgの黄色針状
晶の5-アミノ-7-[7-第３級ブトキシカルボニルアミノ-5
- アザスピロ[2,4] ヘプタン-5- イル]-6,8-ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ- 1,4-ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 55bb を得
た。

【０２５２】融点；250 - 253 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ：0.6 - 0.8(2H, m), 0.8 - 1.0(2H,
m), 1.45(9H, s), 1.3 - 1.8(2H, m),3.2 - 3.4(1H,
m), 3.6 - 3.9(3H, m), 3.9 - 4.3(2H, m),4.85(1H, d
m, J = 63 Hz), 4.7 - 5.0(1H, broad), 8.51(1H, s)

【０２５３】化合物 55bb、 120 mg をトリフルオロ酢酸
5 ml に溶解し、30分間撹拌後減圧乾固した。残渣を塩
酸に溶解しクロロホルムで洗った。水層を pH 7.4 とし
クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去した。残渣をアンモニア水とエタノールより
再結晶し、65 mg の標記化合物の黄色結晶を得た。

【０２５４】融点；213 - 227 ℃ [α]_D -96.7°(c = 0.120, DMF)

【０２５５】実施例18. 7-[4-(S)- アミノ-2-(S)- メチ
ル-1- ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フル
オロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロ-1,8
- ナフチリジン-3- カルボン酸 31b 4-(S)-アミノ-1- 第３級ブトキシカルボニル- 2-(S)-メ
チルピロリジン、 300mgをトリフルオロ酢酸、 15 ml に
溶解し室温で20分撹拌した後溶媒を減圧留去した。残渣
に無水アセトニトリル、 20 ml 及び化合物 30b、 150 m
g、トリエチルアミン、 2 mlを順次加えた後15分加熱還
流した。溶媒を減圧留去し、残渣に1N塩酸を加えて酸性
とし、水層をクロロホルムで洗浄した。次に水層を1N水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、再び水層をク
ロロホルムで洗浄した。水層を1N塩酸で pH 7 としてク
ロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥して、溶媒を留去
し残渣をアンモニア水−エタノールで再結晶して標記の
化合物 130 mg を得た。

【０２５６】融点；247-255 ℃（分解） [α]_D + 120°(c = 0.950, 1N NaOH) 元素分析値 C₁₇H₁₈F₂N₄O₃・1/4H₂O として計算値 C 55.36 H 5.06 N 15.19 分析値 C 55.50 H 5.25 N 14.97

【０２５７】実施例20. 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-7-ピペラジニ
ル-4- オキソ-3- カルボン酸 57b 化合物 17b、 75 mg、無水ピペラジン、 45 mg、アセトニト
リル、 5 mlを混合して２時間加熱還流した。反応液を減
圧乾固して残渣をエタノールで再結晶して 72mgの黄色
結晶の標記化合物を得た。融点；230 - 239 ℃ [α]_D +8.00°(c = 0.225, 1N NaOH)

【０２５８】参考例37. 6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シス-2
- フルオロシクロプロピル)-8-メトキシ-1,4- ジヒドロ
-3- カルボン酸 BF₂キレート 38b エステル体 37b、 230 mg、 42% ホウフッ化水素酸、 5 ml
を混合し、110 ℃で２時間加熱撹拌した。冷後結晶を濾
取して水洗し、 210 mgの無色の標記の化合物を得た。

【０２５９】融点： 261 - 271℃

【０２６０】この化合物 38bと化合物 39bとを反応させ
ると7-（シス-3- アミノ-4- メチルピロリジニル)-6-フ
ルオロ-8- メトキシ-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン
-3-カルボン酸 40bb を得ることができる他、38b と化
合物 24bとを反応させれば 7-(7-アミノ-5- アザスピロ
[2,4] ヘプタン-5- イル)-6-フルオロ-8- メトキシ-4-
オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 41bb を
得ることができる。

【０２６１】参考例38. エチル 8-アセトキシ-6,7- ジ
フルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピ
ル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボキシレ
ート 58b 化合物 36b、 820 mgを無水ジオキサン、 20 ml に溶解し
60%水素化ナトリウム、 170 mgを加え22.5時間撹拌し
た。反応液を1N塩酸 200 ml に注加してクロロホルムで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して残渣をシリカゲル 40 g のカラムクロマトグラフ
ィーにてメタノール含有クロロホルム(0 -10%) で溶出
して精製し、315 mgの無色の標記化合物の結晶を得た。

【０２６２】¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H, t, J = 7 H
z), 1.4 - 1.9(2H, m), 2.43(3H, s),3.56 - 3.78(1H,
m), 4.46(2H, q, J = 7 Hz), 4.88(1H, dm, J = 61 H
z),8.21(1H, dd, J = 10 and 8.6 Hz), 8.51(1H, d, J
= 1.7 Hz)

【０２６３】参考例39. エチル 6,7- ジフルオロ-1-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-8-ヒドロキシ
-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボキシレー
ト 59b 8-アセトキシ体 58b、 315 mgをテトラヒドロフラン 25
mlに溶解し、炭酸カリウム 120 mg を水 5 ml に溶解し
た水溶液を加え、室温で13時間撹拌した。さらに先と同
じ炭酸カリウム水溶液を加えて７時間撹拌した。

【０２６４】反応液を減圧濃縮し残渣に1N塩酸を加えて
結晶を濾取して水洗し、220 mgの標記化合物の黄色結晶
を得た。

【０２６５】参考例40. (+)-8-エトキシ-6,7- ジフルオ
ロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オ
キソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 60b 8-ヒドロキシ体 59b、 210 mgをジメチルホルムアミド 5
ml に溶解し 60%水素化ナトリウム 30 mgを加え室温で
５分間撹拌した後、ヨウ化エチル 1 ml を加えて同温度
で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣に濃塩酸 5
ml を加え 110℃で２時間加熱撹拌した。

【０２６６】反応液に水 15 mlを加えて氷冷し、析出し
た結晶を濾取して水、エーテルで洗浄し 170 mg の標記
化合物の無色結晶を得た。

【０２６７】融点；184-186 ℃ [α]_D +1.96°(c = 0.305, クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.49(3H, t, J = 7 Hz), 1.6 - 1.9
(2H, m), 3.9 - 4.2(2H, m),4.4(2H, dt, J = 1.3 and
7 Hz), 4.85(1H, dm, J = 62 Hz),8.023(1H, dd, J =
9.6 and 8.4 Hz), 14.3(1H, s)

【０２６８】参考例41. 8-エトキシ-6,7- ジフルオロ-1
-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ
-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 BF₂キレート 6
1b カルボン酸 60b、 100 mgをジエチルエーテル 20 mlに懸
濁して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 0.5 ml を
加え室温で 2.5時間撹拌した。結晶を濾取してエーテル
で洗浄し、標記化合物を無色粉末で 160 mg を得た。

【０２６９】融点； 238 - 241℃

【０２７０】実施例21. 7-(3,4- シス-3- アミノ-4- メ
チル- 1-ピロリジニル)-8-エトキシ-6- フルオロ-1-(1,
2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4
- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 62bb キレート化合物 61b、 152 mg、シス-3- 第三級ブトキシ
カルボニルアミノ-4-メチルピロリジン、39b、 120 mg、
トリエチルアミン、 200 mg、ジメチルスルホキシド、 5
mlを混合して室温で２日間撹拌した。反応液を減圧乾固
して残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を 10%クエン
酸水溶液、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を減圧留去した。

【０２７１】残渣をメタノール 25 mlに溶解し２時間加
熱還流した。反応液を減圧乾固し残渣にトリフルオロ酢
酸 5 ml を加え室温で10分撹拌した後減圧乾固した。残
渣に水 10 mlを加え濃塩酸を加えて残渣を溶解しクロロ
ホルムで洗浄した。氷冷下で水層に50% 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え pH 13としてクロロホルムで洗浄した。
水層を塩酸で pH 7.3 としてクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し残渣をエタノールで２回再結晶し 59 mgの標
記の化合物の無色結晶を得た。

【０２７２】融点；162 - 168 ℃ [α]_D +158.51°(c = 0.188, 1N NaOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.16(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31(3
H, t, J = 7 Hz), 1.2 - 1.9(2H, m),1.9 - 2.2(1H,
m), 3.0 - 3.3(1H, m), 3.3 - 4.1(7H, m),4.82(1H, d
m, J = 65 Hz), 7.74(1H, d, J = 13 Hz), 8.72(1H, s)

【０２７３】参考例42. (-)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シ
ス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-8-メチル-4- オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 BF₂キレート
63b (-)-6,7-ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シク
ロプロピル)-8-メチル-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリ
ン-3- カルボン酸 52b、 340 mgをジエチルエーテル、 20
ml に懸濁し三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 0.5
ml を加え室温で 14.5 時間撹拌した。

【０２７４】結晶を濾取してエーテルで洗浄し 322 mg
の標記化合物の無色結晶を得た。

【０２７５】融点；249 - 256 ℃ [α]_D -3.41°(c = 0.410, アセトン）

【０２７６】実施例22. 7-(7- アミノ-5- アザスピロ
[2,3] ヘプタン-5- イル)-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2-
フルオロ-1- シクロプロピル)-8-メチル-4- オキソ-1,4
- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 65bb キレート化合物 63b、 300 mg、アミノ化合物 24b、 287
mg、トリエチルアミン150 mg、ジメチルスルホキシド 5
ml を混合し室温で10日間撹拌した。反応液をクロロホ
ルム 100 ml に溶解し、10% クエン酸水溶液、水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去した。

【０２７７】残渣をシリカゲル 100 gのカラムクロマト
グラフィーにて 2% メタノール含有クロロホルムで溶出
して精製し、137 mgの淡黄色結晶を得た。

【０２７８】この結晶にメタノール 25 mlを加え２時間
加熱還流した後、溶媒を減圧乾固した。残渣にトリフル
オロ酢酸 5 ml を加え、室温で10分撹拌後減圧乾固し
た。

【０２７９】残渣に水 10 mlを加え濃塩酸を加えて残渣
を溶解しクロロホルムで洗浄した。氷冷下で水層に50%
水酸化ナトリウム水溶液を加え pH 13としてクロロホル
ムで洗浄した。水層を塩酸で pH 7.3 としてクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し残渣をエタノールで再結晶し
57 mgの淡黄色結晶を得た。これをエタノール−アンモ
ニア水にて再結晶し標記の化合物の無色結晶 44 mgを得
た。

【０２８０】融点；137 - 142 ℃

【０２８１】以上の実施例及び参考例に関わる反応式を
抗菌活性の表の次に示した。

【０２８２】

【表１】

【０２８３】

【表２】

【０２８４】

【表３】

【０２８５】

【化１５】

【０２８６】

【化１６】

【０２８７】

【化１７】

【０２８８】

【化１８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 405/14 ２０７Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０７ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (Ｃ０７Ｄ 401/04 207:14 215:56） (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:96 215:56） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04 487:08） (56)参考文献特開平２−231475（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−218575（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−12760（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−187459（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−201170（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−226962（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 405/14 C07D 471/04 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はアミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チ
オール基または水素原子を意味し、Ｒ^２は次の置換基（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は共同してメチレン鎖を形成
し、３〜６員環を形成する）であるか、４位の炭素原子
にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロ
リジニル基を意味する。ＡはＣ−Ｘ^３または窒素原子を
意味する。Ｘ^１及びＸ^２は各々独立してハロゲン原子を
意味し、Ｘ^３はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基または
水素原子を意味する。Ｚは水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、炭素
数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミ
ノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−
置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメ
チル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基を
意味する。）で表わされるＮ_１−（１，２−シス−２−
ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導
体、その塩またはこれらの水和物を有効成分として含有
する抗菌剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）中、置換基Ｒ^２が次式（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は共同してメチレン鎖を形成
し、３〜６員環を形成する。）で表わされる置換基であ
る請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】一般式（Ｉ）中、置換基Ｒ^２が７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル基で
ある請求項１または２に記載の抗菌剤。
【請求項４】一般式（Ｉ）中、置換基Ｒ^２が単一の立
体異性体からなる置換基である請求項１、２または３に
記載の抗菌剤。
【請求項５】一般式（Ｉ）中、置換基Ｘ^２がフッ素原
子である請求項４に記載の抗菌剤。
【請求項６】一般式（Ｉ）の化合物が、７−（７−ア
ミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２
−フルオロシクロプロピル〕−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸、５−アミノ−７〔７
−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イ
ル〕−６，８−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２−
フルオロシクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸、または７−（７−アミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸である請求項１に記載の
抗菌剤。