BG61122B2 - Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина - Google Patents

Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина Download PDF

Info

Publication number
BG61122B2
BG61122B2 BG98620A BG9862094A BG61122B2 BG 61122 B2 BG61122 B2 BG 61122B2 BG 98620 A BG98620 A BG 98620A BG 9862094 A BG9862094 A BG 9862094A BG 61122 B2 BG61122 B2 BG 61122B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
amino
cis
compound
methylamino
Prior art date
Application number
BG98620A
Other languages
English (en)
Inventor
Youichi Kimura
Isao Hayakawa
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of BG61122B2 publication Critical patent/BG61122B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на n1-(1,2-цис-2-халогеноциклопропил)-заместена оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина. Те имат противобактериална активност спрямо широк спектър инфекциозни бактерии и са подходящи като противобактериални агенти за орално и парентерално лечение.

Description

Област на техниката
Това изобретение се отнася до противомикробно съединение за хуманитарни и ветеринарни лекарства, за лекарствени средства за риби, селскостопански химикали и антисептици.
@ Предшествубащо състояние на техниката
Производните на хинолон със структура на пиридонкарбоксилна киселина са известни като синтетични противомикробни вещества и се използват за получаване на ефективни противомикробни съединения, като се заместват в 1-ва позиция с циклопропилова група.
Освен това е известно, че производни на 1циклопропилхинолон с включен флуорен атом във 2-ра позиция на циклопропиловата група, в цис-конфигурация спрямо частта на пиридонкарбоксилната киселина, проявяват също силна противомикробна активност, както е показано в JP А 62 12760 (JP2
А означава непроверено публикувано приложение на японския патент”). Счита се, че те имат не само силна противомикробна активност, но и повишена сигурност. По-долу е показан един пример на производни на хинолон с една цис-флуороциклопропилова група в 1-ва позиция.
СООН
Производните на хинолон с цис-халогеноциклопропилова група, включително цис-флуороциклопропиловата група, в 1-ва позиция, както е показано по-горе, притежават отлични свойства по отношение на противомикробната активност и сигурност. В тези съединения, даже и когато притежават заместител в 7-ма позиция, който не проявява стереоизомерия към частта на пиридонкарбоксилната киселина, халогенциклопропановият пръстен осигурява два енантиомера, дължащи се на пространствената зависимост между пиридонкарбоксилната част и халогенния атом по отношение на циклопропановия пръстен, както е показано подолу
където Rp A, X! и X-, са дефинирани по-долу. Тези производни на хинолон могат да се прилагат като лекарствени средства докато са рацемати. От друга страна, когато съществува стереоизомерия на 7-позиционирания заместител спрямо пиридонкарбоксилната част, то такива хинолонови производни съдържат четири вида диастереоизомери. При смес от диастереоизомери е трудно да се специфицира най-добрият тип и да се предложи като лекарствено средство.
В светлината на гореказаното, изобретателите положиха големи усилия ? за да получат единични изомери на 1-(1,2-цис-2флуороциклопропил)-заместени хинолонови производни от диастереоизомерите. Те успяха да получат всеки от енантиомерите на цис-2-флуороциклопропиамин като чист изомер. Като резултат от следващи изследвания, те успяха да синтезират всеки от енантиомерите на хинолон-производното, които се отнасят само до пространствената конфигурация на флуороциклопропановия пръстен, като се излиза от гореописания амин.
Успехът от получаването на енантиомерно хинолонпроизводно, използвано като междинно съединение, направи възможен синтезът на оптично активно хинолон-производно, съдържащо един вид диастереоизомер, чрез взаимодействие с единичен изомер на амин, при включване на циклична аминогрупа в 7-ма позиция. Беше доказано, че всеки от тези диастереоизомери е много по-ефективен в противомикробната си активност спрямо съответните хинолин-производни, заместени с чиста циклопропилова група и освен това има висока безопасност, с значително подобрена селективна токсичност. Настоящото изобретение е направено въз основа на тези открития.
Това изобретение се отнася до производно на N1-(l,2-quc-2халогеноциклопропил)-заместена оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина с формула (I):
X
СООН (I) където R^ представлява аминогрупа, метиламиногрупа, хидроксилна група, тиолова група или водороден атом; R2 представлява 4- до 7-членна циклична аминогрупа, която може да съдържа и един или повече кислородни атоми, един или повече серни атоми и/или един или повече азотни атоми, и тази циклична аминогрупа може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от аминогрупа, аминометилова група, 1аминоетилова група, хидроксилна група, меркаптилова група и линейноверижна, с разклонена верига или циклична алкилова група, която има до 6 въглеродни атоми, и в случай, където алкиловите групи са сдвоени, те могат да образуват циклопропанов или циклобутанов пръстен, така че да съставят спироциклична пръстенова система; А представлява С-Х^ или азотен атом; Х| и Х->, могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един представлява халогенен атом.; Χς представлява халогенен атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, цианова група, трифлуорометилова група или водороден атом; като е изключен вариантът, където R| е водороден атом, a R-, е пиперазин или с 4-алкил заместен пиперазинов радикал; или негова сол.
Към съединенията, представени с формула (I) и техните соли, спадат особено тези, където R? е циклична аминогрупа, която би могла да бъде заместена; тези, където R-, е 4- до 7-членна циклична
аминогрупа, която би могла да бъде заместена с хидроксилна група, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, или заместена, или незаместена аминогрупа; тези, където R-, е пиролидинов, пиперидинов, пиперазинов, диазабициклохептанов или диазабициклооктанов радикал; тези, където R-> е циклична аминогрупа, съдържаща един стереоизомер; тези, където R-> е 3-аминопиролидинилова група; тези, където R? е 7-амино-5-азаспиро[2.4]хептан-5-илова група; и тези, където Хо е флуорен атом. Поспециално съединенията съгласно настоящото изобретение включват 7-[3-(8)-амино-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[3-(8)-амино- 1-пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1-( 1,2-цисфлуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина, 7-[7-амино-5-азаспиро-[2,4]хептан-5-ил]-8-хлоро-6-флуоро-1(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 5-амино-7-[3-(8)-амино- 1-пиролидинил]-6,8дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-3- карбоксилна киселина, 7-[4-(S)-aMUHO-2-(S)-MemuA-l-nupoAuguнил]-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидро1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, 7-[3-(R)-[ 1-(8)-аминоетил]1-пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[3-амино-4метил- 1-пиролидинил]-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-8метокси-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[4-(S)амино-2-(8)-метил-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 5-амино-7-[7-амино-5-азаспиро-[2,4]хептан-5-ил]-6,8-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина, и техни соли.
Техническа същност на изобретението
Във формула (I), когато Хч представлява халогенен атом, и Х^ представляват поотделно предимно флуорен или хлорен атом и Х? представлява предимно флуорен атом. представлява заместена или незаместена аминогрупа, хидроксилна група, тиолова група, или водороден атом, предимно една незаместена аминогрупа, една метиламиногрупа, или водороден атом.
Ro представлява циклична аминогрупа, предимно 4- до 7-членна и по-специално 5- до 6-членна циклична аминогрупа. Цикличната аминогрупа може да съдържа освен това кислороден атом(и), серен атом(и) и/или азотен атом(и), както в оксазолидиновия, морфолиновия, тиазолидиновия, тиоморфолиновйя имидазолидиновия, пиразолидиновия, и пиперазиновия радикал . От тези циклични аминогрупи се предпочитат пиролидиновиятрадикал и пиперазиновияг радикал. Цикличната аминогрупа може да има заместители, като полярна група (напр. заместена или незаместена аминогрупа, заместена или незаместена аминоалкилова група, заместена в 5-та позиция 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметилова група, хидроксилна група или меркаптилова група) и една линейна, разклонена или циклична алкилова група с до 6 въглеродни атоми. Предпочитани полярни групи са незаместена аминогрупа, аминометилова група, 1аминоетилова група и хидроксилна група. Предпочитани алкидни групи са метилова, етилова, пропилова, сдвоени метилови и сдвоени диетилови групи и освен това, тези сдвоени алкилови групи могат да образуват предимно циклопропанов или циклобутанов пръстен, който е свързан със спиро-връзка с цикличния амин. Освен това цикличната аминогрупа включва бициклична аминогрупа, състояща се от 4- до 7-членни циклични аминогрупи.
Примери, илюстриращи тези циклични аминогрупи, особено съдържащи втора аминочаст, са показани по-долу
където R3, R4, R5, R6, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми; Ry, Rg и Rq, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, като вариантът при който Ry, Rg и R9 поотделно представляват водороден атом и вариантът, при който R7 и Rg поотделно представляват водороден атом и Rg представлява алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, са изключени; Rp и Rp, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми; Rp и Rp, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, или те могат да са свързани една с друга и да образуват 3- до 6-членен пръстен, съставен от метиленови вериги; а звездичката означава асиметричен център.
Примери за тези циклични аминогрупи са 3-аминопиролидинил,
3-метиламинопиролидинил, 3-диметиламинопиролидинил, 3-етиламинопиролидинил, 3-пропиламинопиролидинил, 3-изопропиламинопиролидинил, З-амино-4-метилпиролидинил, З-амино-5-метилпиролидинил, 3-амино-4,5-диметилпиролидинил, З-метиламино-4-метил8 пиролидинил, З-метиламино-5-метилпиролидинил, 3-метиламино4,5-диметилпиролидинил, 3-диметиламино-4-мети,лпиролидинил, 3guметиламино-5-метилпиролидинил, 3-диметиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3-метилпиперазинил, 4-метилпиперазинил, 3,4-ди- мстилпи пера з инил, 3,5 -д и метилпипераз инил, пиперазинил, 4-етил-3,5-диметилииперазинил,
3,4,5-триметил4-изопропил-3,5диметилпиперазин, 3-аминометилпиролидинил, 3-метиламинометилпиролидинил, 3-( 1-амино)етилпиролидинил, 3-( 1-метиламино)етилпиролидинил, 3-( 1-етиламино)етилпиролидинил, 3-( 1-амино)пропилпиролидинил, 3-( 1-метиламино)пропимшперазинил, 3-амино пиролидинил, 3-амино-4,4-диметилпиролидинил, 7-амино-5-азаспиро [2,4]хептан-5-ил, 8-амино-6-азаспиро-[3,4]октан-6-ил, 1,4-диаза бицикло-[3,2,1]октан-4-ил, 3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил, 8 метил-3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил, 8-етил-3,8-диазабицикло[3,2,1]-октан-3-ил.
Структурата на цикличната аминогрупа в 7-ма позиция има голямо влияние върху противомикробната активност, токсичността, оралната абсорбция и върху физичните свойства като водоразтворимост. Известно е например, че хинолони, заместени с 3-аминопиролидинилови групи , имат силно противомикробно действие върху много микроорганизми, покриващо грамположителни до грамотрицателни бактерии. Някои производни на хинолона от този тип обаче метаболизират лесно или показват ниска водоразтворимост.
3-аминопиролидиниловите групи със спиро-пръстен при въглеродния атом, съседен на аминогрупата, осигуряват на хинолоновите производни подобрена орална абсорбция и подобрена стабилност in vivo към метаболизиране при запазване на силната противомикробна активност. Съединенията от този тип са доказани по-слаби причинители на гърч, които е известен като страничен ефект на синтетични противомикробни съединения от хинолонов тип.
Освен това 3-аминометилпиролидинилови групи, в които една аминогрупа е свързана е пиролидинилова група чрез един въглероден атом, обуславят производни на хинолон, които проявяват повишена противомикробна активност спрямо грамположителни бактерии. Особено хинолоните от типа, в който въглеродният атом, свързващ амино и пиролидиниловите групи, е заместен с една или две алкилови групи, проявяват подобрена орална адсорбция, безопасност и разтворимост във вода в сравнение с тези, които нямат такива заместители.
Допълнително се предпочитат като циклични аминогрупи пиперазинови радикали, напр. алкилпиперазинови радикали} и пиперазинови радикали, притежаващи спиропръстен.
Примери за циклични аминогрупи със заместители, различни от една аминогрупа, са 3-хидроксипиролидинил, 3-меркаптопиролидинил, З-хидрокси-4-метилпиролидинил, З-меркапто-4-метилпиролидинил, морфолино, тиоморфолино, 2-метилморфолино, 2метилтиоморфолино, 2,6-диметилморфолино, 2,6-диметилтиохМорфолино, 2,2-диметилморфолино и 2,2-диметилтиоморфолино.
Цикличната аминогрупа е свързана в 7-ма позиция спрямо пиридонкарбоксилната киселина, предимно при азотния атом на цикличната аминогрупа. От само себе си се разбира, че тя може да бъде свързана и при друг атом.
Стереоизомерията на цикличната аминогрупа в 7-ма позиция е обяснена по-долу. В случаите, при които цикличният амин има изомери, ако е взаимодействал под формата на изомерна смес с производно на 1-(1,2-цис-халогеноциклопропил)хинолон, получените производни на хинолона биха образували смес от диастереомери, основаващи се на пространственото разположение спрямо 1,2-цис-2
Ю халогеноциклопропиловата група в 1-ва позиция. В тези случаи за това е необходимо да взаимодейства само един от изомерите на изходния амин.
Функционалната група на цикличната аминогрупа в 7-ма позиция, като напр. амино-, хидроксилни и тиолови групи могат да бъдат защитени с конвенционални защитни групи преди свързването им с хинолоновия скелет. Примери за такива защитни групи са алкоксикарбониловите групи, като напр. третбутоксикарбониловата група, 2,2,2-трихлороетоксикарбонилова група и подобни; аралкилоксикарбонилови групи, като напр. бензилоксикарбонилова група, р-метоксибензилоксикарбонилова група, р-нитробензилоксикарбонилова група и подобни; ацилови групи, като напр. ацетилова група, метоксиацетилова група, трифлуороацетилова група, хлороацетилова група, формилова група, бензоилова група и подобни; алкилови или аралкилови групи, като напр. трет-бутилова група, бензилова група, р-нитробензилова група, р-метоксибензилова група, трифенил-метилова група и подобни; етери като напр. метоксиметилова група, третбутоксиметилова група, 2,2,2-трихлороетокси-метилова група, тетрахидрофуран-2-илова група и подобни; силилови групи, като напр. триметилсилилова група, изопропилдиметилсилилова група, трет-бутилдиметилсилилова група, трет-бутилдифенилсилилова група, трибензилсилилова група и подобни.
1,2-цис-2-халогеноциклопропиловата група при Nj-атома е описана по-долу. Вкарването на халогенен атом към циклопропиловата група, особено на флуорен атом, предизвиква ефект на намаляване на лиофилността на цялата молекула. Известно е, че лекарствените вещества се разпределят повече към централната нервна система, ако лиофилността им се увеличава. Във връзка с това, вкарването на 1,2-цис-2-халогеноциклопропилова
И група води до образуване на хинолони, които притежават намалена токсичност, като същевременно запазват отлична противомикробна активност в сравнение със съответните 1циклопропилхинолони. Халогенният атом, които трябва да се вкара, е флуорен или хлорен атом, за предпочитане флуорен атом.
Особено за предпочитане е, халогенният атом и пиридонкарбоксилната част да са в цис-положение спрямо циклопропановия пръстен. Независимо от това дали аминогрупата в 7-ма позиция има стереоизомери или не, производните на хинолон с формула (I) имат два енантиомера, дължащи се на цис-2халогеноциклопропиловата част в 1-ва позиция, както е показано по-долу. При всеки от тези енантиомери беше наблюдавана силна активност и висока безопасност.
Производните на пиридонкарбоксилната киселина, съгласно настоящото изобретение включват съответните свободни киселини, техните соли, получени чрез присъединяване на киселина и солите на карбоксилната група. Солите, получени чрез присъединяване на киселина ? включват соли, образувани с неорганични киселини, напр. хидрохлориди, сулфати, нитрати, хидробромиди, хидройодиди и фосфати; и соли, получени с органични киселини, напр. ацетати, метансулфонати, бензенсулфонати, толуенсулфонати, нитрати, малеати, фумарати и лактати.
/2
Солите на карбоксилната група могат да бъдат органични или неорганични и включват соли на алкални метали, напр. литиеви соли, натриеви соли и калиеви соли, соли на алкалоземните метали, напр. магнезиеви соли и калциеви соли; амониеви соли, соли на триетиламин, N-метилглюкомати и трие (хидрокси метил )аминометанови соли.
Някои от тези свободни киселини и соли могат да съществуват като хидрати.
Естерификацията на карбоксилната част на производните на пиридонкарбоксилната киселина с формула (I) дава съединения, които могат да служат като междинни съединения при синтеза или като пролекарствено вещество. Като синтетични междинни съединения се използват алкилови естери, бензилови естери, алкоксиалкилови естери, фенилалкилови естери и фенилови естери. Естери, които лесно се разкъсват и образуват свободни карбоксилни киселини са подходящи като пролекарствени вещества. Примери за такива естери са ацетоксиметилови естери, пивалоилоксиметилови естери, етоксикарбонилоксилови естери, хлорни естери, диметиламино-етилови естери, 5-инданилови естери, фталидинилови естери и оксоалкилови естери (напр. 5заместени 2-оксо-1,3-диоксол-4-илметилови естери и З-ацетокси-2оксобутилови естери).
Методът на синтез на производни на пиридонкарбоксиловата киселина с формула (I) е показан по-долу, като се взима напр. съединение, където А = С-Н; Rj = Н; = Х? = F и R? = Et (етилова група).
/3
RpH i
R«-H ♦
отстраняване на защитна киселина или едновременно отстраняване основа на защитна група apvna ¥
О
соон
IVa, IVb където R4 има същото значение както или означава циклична аминогрупа със същата структура като R?, но защитена.
Оптично активен етилов естер на 1-(1,2-цис-2флуороциклопропил)-6,7-дифлуоро-1,4-дихидро-4-оксохинолин-3карбоксилната киселина (6а) или (6Ь) се хидролизира при кисели или алкални условия и дава производно на свободната карбоксилиа киселина (7а) или (7Ь). Свободната киселина (7а) или (7Ь) взаимодейства с цикличен амин R4-H до желаното съединение (Ша) или (ШЬ). Ако е необходимо защитната група се отцепва от !Ч полученото съединение при подходящи условия, избрани съобразно защитната група, за да се получи желаното съединение (IVa) или (IVb).
Реакцията на заместване с цикличния амин може да се поведе в разтворител като напр. диметилсулфоксид, пиридин, ацетонитри/v или 3-метоксибутанол при температура от стайна температура до 150 °C, предимно от 40 до 120 °C, в продължение на 0,5 до 5 часа, обикновено от 0,5 до 2 часа.
Друг метод представлява взаимодействието на^съединение (6а) или (6Ь) с цикличен амин при същите условия на горната реакция и полученото съединение (Па) или (ПЬ) се хидролизира в кисели или алкални условия, ако е необходимо защитната група се отстранявала да се получи желаното съединение (Ша) или (ШЬ), или (IVd);UAU (IVb).
Оптично активният цис-2-флуороциклопропиламин може да бъде синтезиран както следва. 2-флуороциклопропанкарбоксилна киселина взаимодейства с (R)-( + )-а-метилбензиламин, при което се получава N-[ 1-(И)фенилетил]- 1,2-цис-флуороциклопропанкарбоксамид. Реакцията може да бъде проведена в тетрахидрофуран в присъствие на Ν,Ν-карбонилдиимидазол. Реакцията може да се осъществи съгласно метода за получаване на смесени анхидриди, където карбоксилната киселина се разтваря в апротен разтворител и взаимодейства с естер на халогеномравчената киселина в присъствие на основа при ниски температури и след това взаимодейства с бензиламин уза да се получи карбоксамид. Полученият карбоксамид може да бъде разделен на отделни изомери чрез хроматографска техника.
Апротният разтворител, който се използва при метода за получаване на смесени анхидриди ?не е точно определен и включва етери, напр. диетилетер, диизопропилетер, тетрахидрофуран, 1,4
15~ диоксан и 1,2-диметоксиетан; халогенирани Въглеводороди, напр. дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан и 1,1,2,2-тетрахлоретан; ароматни въглеводороди, напр. бензен, толуен и ксилен; и алифатни въглеводороди, напр. пентан, хексан, хептан и циклохексан. Обикновено се използва тетрахидрофуран или хлороформ. Водата, която се съдържа в използвания разтворител ? обикновено се отстранява предварително.
Халогенният атом в естера на халогеномравчената киселина е обикновено хлорен атом. Естерът на халогеномравчената киселина включва метилов, етилов, 2,2,2-трихлоретилов, фенилов рнитрофенилов и бензилов естер.
Използваната основа може да бъде органична или неорганична. Неорганичната основа може да бъде хидроксид, карбонат и хидрокарбонат на алкален метал, напр. литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, литиев карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат и калиев хидрогенкарбонат. Органичната основа може да бъде триалкиламин, напр. триетиламин, трипропиламин, трибутиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин; диалкиланилин, напр. диетиланилин и диметиланилин; и хетероцикшчно съединени, напр. Nметилморфолин, пиридин и Ν,Ν-диметиламинопиридин.
Разделянето на карбоксамида на оптични изомери може да бъде осъществено чрез познатите методи, като напр. колонна хроматография със силикагел при нормално или повишено налягане, препаративна тънкослойна хроматография и високоефективна течна хроматография (HPLC). Разделянето на оптични изомери може да се извърши и с други обичайни методи за разделяне, като напр. прекристализация и повторно утаяване.
Така разделеният оптично активен карбоксамид може да бъде превърнат в оптично активна цис-2-флуороцик\опропан /6 карбоксилна киселина чрез хидролиза. Реакцията може да се проведе., като карбоксамидът се разтвори ?напр. в концентрирана солна киселина и се загрее. Солната киселина може да бъде заместена със сярна или азотна киселина. Може да се използва разтворител като напр. оцетна киселина и нисш алкохол.
Получената карбоксилна киселина може да бъде превърната направо в защитен цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан чрез реакцията на Curtius в присъствие на третбутанол. Реакцията може да се проведе лесно чрез използване на дифенилфосфорилазид, но синтезът на междинния азид не се ограничава с това и могат да се използват общоизвестни методи на синтез.
Полученото оптично активно цис-2-флуороциклопропиламиново производно може да се използва за получаване на производно на хинолон с цис-флуороциклопропилова група в 1-ва позиция като единичен изомер. Производното на хинолон съгласно настоящото изобретение може да се получи чрез реакция на този изомер с цикличен амин, както е описано по-горе.
Производните на пиридонкарбоксилната киселина, съгласно настоящото изобретение проявяват силна противомикробна активност и за това могат да бъдат използвани като хуманитарни и ветеринарни лекарствени средства, лекарствени средства за риби, химикали за селското стопанство и консерванти за храни.
Дозата на производните на пиридонкарбоксилната киселина като хуманитарно лекарствено средство варира от 50 mg до 1 g, предимно от 100 mg до 300 mg на ден за възрастни. Дозата като ветеринарно лекарствено средство обикновено е от 1 mg до 200 mg, предимно от 5 mg до 100 mg на килограм тегло на ден, като варира в зависимост от целта на назначението (терапевтично или /7 превантивно приложение и т.н.), вида и големината на животното, вида на болестотворните организми и симптомите. Дневната доза, спомената горе,може да се раздели на 2 или 4 дневни дози. Ако е необходимо, дневната доза може понякога да се отклонява от гореспоменатите количества.
Производните на пиридонкарбоксилната киселина на това изобретение действат върху широк спектър от микроорганизми, предизвикващи различни инфекциозни заболявания и могат да лекуват или успокояват и/или да предотвратяват болестите, предизвикани от такива причинители.
Примери за бактерии или бактериални микроорганизми?върху които ефективно действат производните на пиридонкарбоксилната киселина, съгласно това изобретение, са Staphilococcus sp., Streptococcus Haemolyticus, enterococci, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus sp., Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp.,Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. u Chlamidiae.
Примери за болести, предизвикани от тези причинители,са folliculitis, furuncle, carbuncle, erysipelas, phlegmon, lymphangitis/lymphadenitis, felon, subcutaneous abscess, spiradenitis, acne conglobata, infectious atheroma, perianal abscess, mastadenitis, повърхностна вторична инфекция след травма, травма от изгаряне или хирургична травма, pharingolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, вторични инфекции от хронични респираторни заболявания, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacillary dysentery, enteritis, adnexitis, intrauterine infections, Bartholinitis, blepharitis, hordeolum, dacryocystitis, tarsadenitis, keratohelcosis, otitis media, sinusitis, paradentitis, pericoronitis, circumcoronitis, gnathitis, peritonitis, endocarditis, septicemia, meningitis u кожни инфекции.
Примери за микроорганизми, причиняващи ветеринарни инфекциозни болести, включват тези при птиците, като напр. Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophilus sp., Staphilococcus sp. u Mycoplasma sp. Специфични примери за ветеринарни болести, причинени от тези микроорганизми, са colibacillosis, pullorum, avian paratyphosis, chlera при птиците, infectious coryza, стафилококови инфекции и микоплазмени болести; тези по свинете, като напр. colibaciollosis, malmonelosis, pasteurellosis, инфекция на haemophylus, atrophic rhinitis, exduadative epidermitis и микоплазмени болести; тези no едрия рогат добитък, като напр. colibacillosis, salmonellosis, hemorrhagic septicemia, микоплазмени заболявания, contageous pleuropneumonia u mastesis no биволите; тези no кучетата, като coliform sepsis, salmonelosis, hemorrhagic septicemia, pyometra u cystitis; и тези no котките като hemorrhagic pleuritis, cystitis, chronic rhiniti, haemophilus инфекция, diarrhea no котенцата и микоплазмена болест.
Съединението от настоящото изобретение може да се приготви като противомикробно средство в подходяща форма и доза според курса на лечение чрез един от обичайните методи на приготвяне, формата за орално лечение включва таблетки, прахове, гранули, капсули, разтвори, сиропи, тинктури и маслени или водни суспензии. Инжекционните лекарствени форми могат да съдържат допълнително към активната съставка стабилизатори, антисептици и вещества, подпомагащи разтварянето. Разтворът, който съдържа такива добавките поставя в съд и по-нататък разтворът може да се подложи на лиофилизация или по подобен начин да се приготви сух препарат, който може да се разтвори при употреба. Съдът може да съдържа една или няколко дози.
IB
/Лекарствени форми за външно приложение включват разтвори, суспензии, емулсии, мехлеми, гелове, кремове, лосиони и спрейове.
Г1ри приготвянето на сухи форми активната съставка може да се смеси с подходящи, фармацевтично приемливи добавки, като пълнители, разредители, свързващи вещества, разпукватели, вещества, ускоряващи разтварянето, умокрящи агенти и лубриканти.
Течните лекарствени средства включват разтвори, суспензии и емулсии. Те могат да съдържат добавки като стабилизатори на суспензията и емулгатори.
Съединението съгласно изобретението, може да се използва за орално лечение на животни директно или смесено с фуража, или неговия разтвор може да се подава директно или смесен с водата или храната. Съединението може да не се прилага орално, а напр. инжекционно.
Съединението съгласно изобретението може да се приготви под формата на препарати за животни като прахове, фини гранули, разтворими прахове, сиропи, разтвори и инжекции чрез обичайни методи на препариране.
По-долу са дадени примерни рецептурни състави за илюстрация, които не са ограничителни.
РЕЦЕПТУРЕН ПРИМЕР 1
Капсула:
Съединение от пример 8 100.0 mg
Зърнено нишесте 23.0mg
Калциева карбоксиметилцелулоза 22.5mg
Хидроксипропилметилцелулоза 3.0mg
Магнезиев стеарат 1.5mg общо: 150.0 mg
РЕЦЕПТУРЕН ПРИМЕР 2
Разтвор:
Съединение от пример 7 1 до 10 g
Оцетна киселина или натриев хидроксид 0.5 до 2 g
Етилов р-хидроксибензоат 0.1 g
Дестилирана вода 88.9 до 98.4 g общо: 100 g
РЕЦЕПТУРЕН ПРИМЕР 3
Прах за подаване с храната:
Съединение от пример 6 1 до 10 g
Зърнено нишесте 98.5 до 98.5 g
Дисперсна безводна силициева киселина ________0.5 g общо: 100 g
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира подробно със следните примери и сравнителни примери, които не го ограничават. Сравнителните примери описват синтеза на оптично активни структури от оптично активна цис-2-флуороциклопропанкарбоксилна киселина.
Противомикробното влияние на оптично активните съединения, получени в примерите, беше оценено mf стандартния метод, специфициран от Nippon Kagakuryoho gakkai и получените резултати са показани в таблица 1 от гледна точка на минимална потискаща концентрация (MIC: pg/m2).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 1
N-[ 1-(В)-фенилетил]- 1,2-цис-2-флуороциклопропанкарбоксамид (2а, 2bL
1-1. Карбонилдиимидазолов метод:
2/
Един грам om цис-2-флуороциклопропанкарбоксилна киселина се разтваря в 30 ml тетрахидрофуран (THF). Към него се добавят 1.78 g Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и сместа се бърка при стайна температура 1 час. Към разтвора се добавят 1.45 g (R)-( + )-aмстилбензиламин и разбъркването продължава още 2 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира е хлороформ. Екстрактната фаза се измива последователно с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина и вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане от останалото вискозно маслено вещество се изолира всеки стереоизомер чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) при условия, дадени по-долу. Всеки изомер се прекристализира от диизопропилов етер^за да се получи исканото съединение (2а) или (2Ь).
Условия на HPCL:
Колона: нуклеозил 50-5 (20 тт вътр. диаметър х 250 тт дължина) (senshu Pack SSC Silica, 782-IN, производство на Senshu Kagaku)
Разтворител: етилаиетат-THF (9:1 обемни съотн.)
Скорост на изтичане: 9.0 ml/min
Време на задържане: 11 минути за съединение (2а) минути за съединение (2Ь)
Съединение (2а):
Точка на топене: 108 °C.
Елементен анализ за C^Hj^FNO:
Изч. (%): С 69.55; Н 6.81; N 6.76
Намерено(%): С 69.31; Н 7.01; N6.65 [o.]q: + 61.96 ° (с=0.965, хлороформ) hl-NMR (CDCE) δ ppm:
0.92-1.34 (2Н, m), 1.50 (ЗН, d, J=7Hz), 1.50-1.96 (1H, m),
4.68 (1H, dm, .1=64 Hz), 5.14 (1H, m), 7.40 (5H, s)
Физикохимични свойства на съединение (2b):
Точка на топене: 102 °C.
Елементен анализ за CpH^FNO:
Изч. (%): С 69.55; Н 6.81; N 6.76
Намерено(%): С 69.45; Н 6.87; N6.70 [а]р: + 143.61° (с=0.830, хлороформ) 1H-NMR (CDC13) δ ppm:
0.98-1.34 (2H, m), 1.52 (ЗН, d, J=7Hz), 1.64-1.96 (1H, m),
4.58 (1H, dm, J=66 Hz), 5.24 (1H, m), 7.40 (5H, s)
1-2. Метод на смесени анхидриди:
В 50 ml THF се разтварят 4.19 g 2-флуороциклопропанкарбоксилна киселина (цис-транс смес) и 4.07 g триетиламин и разтворът се охлажда до -10 °C. Към него се добавя разтвор от 4.73 g етилов хлороформиат в 20 ml THF и сместа се разбърква 10 минути. На капки към разтвора се добавя разтвор от 4.88 g (R)( + )-а-метилбензиламин в 30 ml THF и разтворът се разбърква при стайна температура 15 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с бензен. Екстрактът се измива последователно с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, 1N воден разтвор на натриев хидроксид и вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя при понижено налягане и полученото бледожълто маслено вещество се пречиства хроматографски през колона със силикагел, като се използва смесен елуат от бензен и етилацетат за всяко от примерните съединения (2а) и (2Ь).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 2 ( + )-1щс-2-флуорощ1клопропанкарбоксилна киселина (За):
2Ъ
В 15 ml концентрирана солна киселина се разтварят 530 mg от амидното съединение (2а), както е получено в пример 1? и разтворът се загрява при 100 до 110 °C в продължение на 5 часа при разбъркване. Към реакционната смес се добавят 20 ml вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се екстрахира с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и този воден екстракт се измива с етилацетат. Водният екстракт се регулира на pH 5 с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане., за да се получи съединението от заглавието (За) като бледожълто масло.
[a]D: - 23.13° (с== 1.020, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.0-1.42 (IH, m), 1.60-2.10 (2H, m), 4.82 (IH, dm, J=65 Hz), 12.0 (IH, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 3 (+ )-цис-2-флуороциклопропанкарбоксилна киселина (3b):
В 30 ml концентрирана солна киселина се разтварят 1.65 g амидно съединение (2Ь), както е получено по сравнителен пример к,и разтворът се загрява до 100 - 110 °C в продължение на 5 часа при разбъркване. pH на реакционната смес се регулира между 8 и 9 с натриев хидрогенкарбонат и след това се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 4 с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане^за да се получи съединението от заглавието (ЗЬ) като бледожълто масло.
[а]^: +21.56° (с= 1.113, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.0-1.42 (IH, m), 1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (IH, dm, J-66 Hz), 11.32 (IH, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 4 (+ )-цис- 1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4а):
В 5 ml трет-бутанол се разтварят 200 mg карбоксилна киселина (За), получена в сравнителен пример 2, 603 mg дифенилфосфорилазид и 203 mg триетиламин и разтворът се загрява под обратен хладник в продължение на 4.5 часа. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане остатъкът се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се измива последователно с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, 2%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и се cjonu над безводен натриев хидроксид. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира през колона със силикагел с елуент хлороформ ? за да се получи съединението от заглавието (4а) като безцветен кристал.
Точка на топене: 73 °C.
[α]θ: +65.57° (с=0.610, хлороформ) 'll-NMR (CDC1,) δ ppm:
0.6-1.42 (2Н, т), 1.46 (9Н, т), 2.48-2.74 (1Н, т) 4.62 (IH, dm, J=65 Hz), 4.6-5.1 (1Н, широк).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 5 (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4Ь):
В 6 ml трет-бутанол се добавят 265 mg карбоксилна киселина (ЗЬ), получена в сравнителен пример 3, 800 mg дифенилфосфорилазид и 270 mg триетиламин. Процедира се както в сравнителен пример за да се получи съединението от заглавието (4Ь).
Точка на топене: 63 °C.
[a]D: -60.27° (с=0.740, хлороформ) ^-NMR (CDCEJ δ ppm:
0.66-1.3 (2Н, m), 1.46 (9И, s), 2.48-2.74 (IH, m) 4.58 (IH, dm, J=65 Hz), 4.6-5.1 (IH, широк).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 6 (-)-етил-2-[(1,2-цис-2-флуороциклопропан-1-ил)аминометилен]-3оксо-3-(2,4,5-трифлуорофенил)пропионат (5а):
Смесват се етилов 2,4,5-трифлуоробензоилацетат (234 mg), 2 mJ етилов ортоформиат и 4 ml ацетанхидрид и сместа се загрява при 110 до 120 °C в продължение на 2 часа при разбъркване.
Разтворителят s се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
Съединението (4а), получено в сравнителен пример 4 (167 mg се смесва с 5 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути и се концентрира до сухо при понижено налягане (полученият аминтрифлуороацетат бе използван?без да е пречистен). Остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорометан и се охлажда до -10°С.Към него се добавя на капки разтвор от 230 mg триетиламин в 10 ml дихлорометан. След това полученият разтвор на дихлорометан се добавя на капки към сместа и се оставя през нощта, при стайна температура и разбъркване. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира през колона със силикагел, като се използва смес от разтворител бензен и етилацетат (2:1 об. части). От елуента, след отстраняване на разтворителя ? се получава жълто маслено вещество. Продуктът се прекристализира от диизопропи-лов етер-п-хексан7 за да се получи съединението от заглавието (5а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 69-70 °C.
[a]D: -10.29° (с=0.088, хлороформ)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 7 (+ )-ешил-2-[( 1,2-цис-2-флуороциклопропан- 1-ил)аминометилен]-3оксо-3-(2,4,5-трифлуорофенил)пропионат fTb)
Смесват се етил-2,4,5-трифлуоробензоилацетат (337 mg), 2 mJ етилортоформиат и 4 ml ацстанхидрид и сместа се загрява при 110 до 120 °C в продължение на 2 часа при разбъркване. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
Съединението (4Ь), получено в сравнителен пример 5 (240 mg)? се смесва с 5 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час, след което се концентрира до сухо при понижено налягане (амишприфлуороацетатът бе използван без да е пречистен). Остатъкът се разтваря в 10 ml дихлороетан и разтворът се охлажда до -10 °C. Към него се добавя на капки разтвор от 230 mg триетиламин в 10 ml дихлорометан. След това полученият разтвор на дихлорометан се добавя към сместа и се оставя през нощта, при стайна температура и разбъркване. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира през колона със силикагел, като се използва смес от разтворител бензен и етилацетат (2:1 об. части). От елуента, след отстраняване на разтворителите получава жълто маслено вещество. Продуктът се прекристализира от диизопропилов етер-п-хексан ^ча да се получи съединението от заглавието (5Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 69-70 °C.
[α]θ: +12.09° (с=0.645, хлороформ)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 8 (+ )-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4дихидрохпнолин-З-карбоксилат (6а):
2Р
В 15 ml безводен диоксан се разтварят 180 mg от съединение (5а), полхчено в сравнителен пример 6 и към разтвора се прибавят 200 mg 60 %-ен натриев хидрид, след което се бърка при стайна температура 2 дена. Реакционната смес се прибавя към 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и екстрактът се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) със силикагел, като се използва бензен-етилацетат (1:2 обемни части) като проявител^за да се получи съединението от заглавието (6а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 231-232 °C.
[a]D:+27.20° (с=0.610, хлороформ) ^I-NMR (CDC13) δ ppm:
1.20 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 3.28-3.56 (1H, m) 4.42 (2H, q, J=7 Hz), 5.11 (1H, dm, J=63 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 11 Hz & 7 Hz), 8.28 (1H, dd, J= 10 Hz & 11 Hz), 8.58 (1H, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 9 (-)-етил-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилат (6Ь):
В 15 ml безводен диоксан се разтварят 267 mg от съединение (5Ь), получено в сравнителен пример 7?и към разтвора се прибавят 200 mg 60 %-ен натриев хидрид, след което се бърка при стайна температура 2 дена. Реакционната смес се прибавя към 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и екстрактът се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) със
силикагел, като се използва бензен-етилацетат (1:2 обемни части) като проявителра да се получи съединението от заглавието (6Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 226-227 °C.
[a]D:+31.36° (с=0.610, хлороформ) JH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 3.26-3.52 (1H, m) 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 5.10 (1H, dm, J=63 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 11 Hz & 7 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 10 Hz & 11 Hz), 8.55 (1H, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 10 ( + )-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (7а):
В 15 ml концентрирана солна киселина се разтварят 106 mg от естер (ба)^получен в сравнителен пример 8 и разтворът се загрява при 100 до 110 °C и разбъркване в продължение на 2 часа. Към реакционната смес се прибавят 15 ml вода и утайката се събира чрез филтриране, при което се получава заглавното съединение (7а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 265-270 °C.
[a]D: +3.66° (с=0.383, оцетна киселина) 'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (Ш, m), 5.18 (1H, dm, J=64 Hz), 7.82 (1H, dd, J=12Hz & 7 Hz), 8.37 (1H, dd, J= 18 Hz & 8 Hz), 8.94 (1H, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 11 (-)-6,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуороцию\опропил)-4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (7Ь):
В 10 ml концентрирана солна киселина се разтварят 150 mg от естер (6Ь)?получен в сравнителен пример 9 и разтворът се загрява при 110 °C и разбъркване в продължение на 2 часа. Към реакционната смес се прибавят 20 ml вода, сместа се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етанол, при което се получава заглавното съединение (7Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 261-264 °C.
[a]D: -4.08° (с=0.343, оцетна киселина) 'H-NMR (CDCIj) δ ppm:
1.75-1.95 (2H, m), 3.58 (1H, m), 5.18 (Ш, dm, J=64 Hz), 7.82 (1H, dd, J=12 Hz & 7 Hz), 8.37 (1H, dd, J=18 Hz & 8 Hz), 8.94 (1H, s).
ПРИМЕР 1
7-[ 3-(8)-трет-бутоксикарбониламино- 1-пиролидинил]-6-флуоро-1(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина (8а):
Седемдесет милиграма карбоксилна киселина (7а), получена в сравнителен пример 10, 150 mg (З)-З-(трет-бутоксикарбониламино)пиролидин, 200 mg триетиламин и 20 ml ацетонитрил се смесват и сместа се загрява 4 часа на обратен хладник. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и към остатъка се прибавя 10%-ен разтвор на лимонена киселина, след което се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етилацетат, при което се получава заглавното съединение (8а) като жълти кристали.
Точка на топене: 236-239 °C.
[a]D: + 1.0° (с=0.200, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.2-1.7 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (Ш, m), 2.0-2.36 (1H, m), 3.34.0 (5H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.06 (1H, dm, J=68 Hz), 6.68 (1H, d, 1-7 Hz), 7.84 (1H, d, J=14 Hz), 8.46 (1H, s).
61122 ;
ПРИМЕР 2‘
7-[3-(8)-трет-бутоксикарбониламино-1-пиролидинил|-6-флуоро-1(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина (8Ь):
Карбоксилната киселина, получена в сравнителен пример 111 (7Ь) (112 mg), 200 mg (8)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-I пиролидин, 220 mg триетиламин и 15 ml ацетонитрил се смесват и сместа се загрява 4 часа на обратен хладник. Разтворителят се| отстранява при понижено налягане и към остатъка се прибавя 10%-ен разтвор на лимонена киселина, след което се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етилацетат, при което се , получава заглавното съединение (8Ь) като жълти кристали.
Точка на топене: 242-243 °C.
[a]D: -4.0° (с=0.448, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.0-1.7 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 3.33.9 (5H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 5.00 (1H, dm, J=68 Hz), 6.68 (1H, d, J=7 Hz), 7.72 (1H, d, J= 14 Hz), 8.32 (1H, s).
ПРИМЕР 3
7-[3-(S)-aMUH0-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (9а):
В 10 ml трифлуооцетна киселина се разтварят 80 mg от карбоксилната киселина (8а), получена в пример 1. След 20 минути бъркане, реакционната смес се изпарява при понижено налягане до сухо. Към остатъка се прибавят 5 ml вода, след това се прибавя 1N воден разтвор на натриев хидроксид, за да се разтвори остатъкът. j pH на водната фаза се регулира на 7.5 с 1N солна киселина и след това се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворите/\ят се отстранява при понижено налягане. Прекристализацията на остатъка от етанол дава заглавното съединение като безцветни кристали.
Точка на топене: 248-252 °C.
[a]D: -31.35° (с=0.370, IN NaOH воден разтвор) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.52-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 5.12 (1H, dm, J=65 Hz), 6.58 (1H, d, J=7 Hz), 7.58 (1H, d, J=14 Hz), 8.29 (1H, s).
ПРИМЕР 4 7-[3-(8)-амино-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (9а):
В 10 ml трифлуооцетна киселина се добавят 80 mg от карбоксилната киселина (8Ь), получена в пример 2. След 20 минути бъркане, реакционната смес се изпарява при понижено налягане до сухо. Към остатъка се прибавят 5 ml вода υ след това се прибавя 1Ν воден разтвор на натриев хидроксид, за да се разтвори остатъкът. pH на водната фаза се регулира на 7.5 с 1Ν солна киселина и след това се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Прекристализацията на остатъка от етанол дава заглавното съединение (9Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 236-240 °C.
[a]D: +23.72° (с=0.413, IN NaOH воден разтвор) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.55-1.69 (2H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m),
ZZ
5.13 (1Н, dm, J=65 Hz), 6.62 (1H, d, J=7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 14 Hz), 8.30 (1H, s).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 12 (-)-етил-2-[[( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)амино]метилен]-3-оксо3-(3-хлоро-2Д5-трифлуорофенил)прот1онат (10а):
Смесват се етилов 3-хлоро-2,4,5-трифлуоробензоилацетат (1.5 g), 6 ml етилов ортоформиат и 10 ml ацетанхидрид и сместа се загрява при 110 до 120 °C в продължение на 1.5 часа при разбъркване. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 5 ml дихлорметан.
Седем милилитра трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в нея се разтварят 480 mg ( + )-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4Ь). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути, след което се изпарява при понижено налягане до сухо. Остатъкът се суспендира в 10 ml дихлорметан и към него се добавят 3 ml триетиламшцкато суспензията се охлажда с лед. След бъркане в продължение на 20 минути гореполученият дихлорметанов разтвор се добавя и сместа се разбърква още 1 час. Реакционната смес се измива с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на тънкослойна хроматография, като елуент се използва смес от разтворители бензен и етилов ацетат (5:1 обемни части). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се измива с диизопропилов етер^за да се получи съединението от заглавието (10а).
Точка на топене: 98-100 °C.
[а]^: +27.20° (с=0.610, хлороформ)
Елементен анализ за C^H^ClF^NOj:
Изч. (%): С 49.26; Н 3.31; N 3.83
Намерено(%): С 49.39; Н 3.22; N 3.86
M l-NMR (CDC13) δ ppm:
0.95-1.08 (ЗН, 1:2.5, всяко t, J=7 Hz), 1.0-1.5 (2H, m), 2.8-3.15 (1H, m) 4.03, 4.07 (2H, 1:2.5 всяко q, 1=7 Hz), 4.78 (1H, dm, J=65 Hz), 7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6 & 9.5 Hz), 8.20, 8.25 (1H, 1:2.5, всяко d, J=14Hz).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 13 (-1-)-2-[[(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)амино]метилен]-3-оксо-3-(3хлоро-2,4,5-трифлуорофенил)пропионат (10b):
Смесват се етилов 3-хлоро-2,4,5-трифлуоробензоилацетат (1.5 g), 6 ml етилов ортоформиат и 10 ml ацетанхидрид и сместа се загрява при 110 до 120 °C в продължение на 1.5 часа при разбъркване. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 5 ml дихлорметан.
Десет милилитра трифлуорооцетна киселина се охлажда с лед и в нея се разтварят 1.12 g (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4Ь). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути, след което се изпарява при понижено налягане до сухо. Остатъкът се суспендира в 20 ml дихлорметан и към него се добавят 2.0 g триетиламин ,,като суспензията се охлажда с лед. Гореполученият дихлорметанов разтвор се добавя и сместа се разбърква още 1 час. Реакционната смес се измива с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на тънкослойна хроматография, като елуент се използва смес от разтворители бензен и етилов ацетат (4:1 обемни части). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се измива с диизопропилов етер-п-хексан^за да се получи съединението от заглавието (10Ь).
Точка на топене: 99-100 °C.
[a]D:+6.70° (с=0.895, хлороформ)
Елементен анализ за C^H^QF^NO^
Изч. (%): С 49.26; Н 3.31; N 3.83
Намерено(%): С 49.41; Н 3.60; N 4.06 hl-NMR (CDC13) δ ppm:
0.95-1.08 (ЗН, 1:2.5, всяко t, J=7 Hz), 1.0-1.5 (2H, m), 2.8-3.15 (IH, m), 4.03, 4.07 (2H, 1:2.5 всяко q, J=7 Hz), 4.78 (IH, dm, J=65 Hz), 7.13 (IH, ddd, J=5.9, 8.6 & 9.5 Hz), 8.20, 8.25 (IH, 1:2.5, всяко d,
J=14 Hz).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 14 (+ )-етил-8-хлоро-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-цикло-пропил)-4оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилат (11а):
В 7 ml безводен диоксан се разтварят 620 mg от съединение (10а), получено в сравнителен пример 12 и към разтвора се добавят 80 mg 60%-ен натриев хидрид, след което се бърка при стайна температура 1 час. Към реакционната смес се добавя етилацетат и сместа се измива последователно с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се измива с п-хексан, при което се получават 551 mg от съединението съгласно заглавието (11а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 181-184 °C.
[a]D: +45.1° (с= 1.18, хлороформ)
Елементен анализ за C^HpClF^NO^:
Изч. (%): С 52.12; Н 3.21; N4.05
Намерено(%): С 52.09; Н 3.33; N4.01 !H-NMR (CDC13) δ ppm:
1.40 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (IH, m), 4.39 (2H, q,
J=7 Hz), 4.90 (IH, dm, J=65 Hz), 8.24 (IH, dd, J= 10 & 11 Hz).
3F
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 15 (-)-етил-8-хлоро-6,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-цикло-пропил)-4оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилат (lib):
В 10 ml безводен диоксан се суспендира 560 mg 60%-ен натриев хидрид, измит двукратно с безводен n-хексан. Суспензията се добавя към разтвор от 1.70 g от съединение (ЮЬ) в 20 ml безводен диоксан, след което се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и към остатъка се добавя 0.1 N солна киселина. Утаените кристали се отделят чрез филтрация, измиват се последователно с вода и диетилов етер и се сушат при понижено налягане, при което се получават 1.44 g от съединението съгласно заглавието (1 lb) като безцветни кристали.
Точка на топене: 174 °C.
[a]D: -45.3° (с=1.05, хлороформ)
Елементен анализ за C^H^ClF^NOy Изч. (%): С 52.12; Н 3.21; N 4.05
Намерено(%): С 51.80; Н 3.45; N4.15 XH-NMR (CDC13) 8'ррт:
1.40 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.4-1.9 (2Н, т), 4.08 (1Н, т), 4.39 (2Н, q, J=7 Hz), 4.90 (IH, dm, J=65 Hz), 8.24 (IH, del, J=10 & 11 Hz). IR(KBr): v^cm4: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317 СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 16 (+ )-8-хлоро-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (12а):
Смесват се естерът (11а) (540 mg), 5 ml концентрирана солна киселина и 5 ml оцетна киселина и сместа се загрява 2 часа при 120130 °C и разбъркване. Към реакционната смес се добавят 50 ml вода и утаените кристали се отде.хят чрез филтруване, измиват се последователно с вода и диетилов етер и се сушат при понижено ί
налягане, npu което се получават 420 mg от съединението от заглавието (12а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 170-171 °C.
[a]D: +30.4° (с=0.54, хлороформ)
Елементен анализ за C15H7C1F3NO3:
Изч. (%): С 49.16; Н 2.22; N 4.41
Намерено(%): С 49.21; Н 2.49; N4.27 ^I-NMR (CDC13) δ ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63 Hz), 8.27-
1H, dd, J=8 & 8 Hz), 8.87, 8.89 (1H, всяко s, разцепване 1:1).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 17 (- )-8-хлоро-6,7-д ифлуоро-1- (1,2-цис- 2-флуоро-1 -циклопропил)-4-оксо-
1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (12Ь):
Смесват се естерът (ИЬ) (1.40 g) и 10 ml концентрирана солна киселина и сместа се загрява 2.5 часа при 110 °C и разбъркване. Към реакционната смес се добавят 50 ml вода и утаените кристали се отделят чрез филтруване, измиват се с вода и диетилов етер и се сушат при понижено налягане, при което се получават 1.16 g от съединението от заглавието (12Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 177-182 °C.
[a]D: -26.8° (с=0.90, хлороформ)
Елементен анализ за C13H7C1F3NO3:
Изч. (%): С 49.16; Н 2.22; N 4.41
Намерено(%): С 49.28; Н 2.40; N4.66 ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63 Hz), 8.271H, dd, J=8 & 8 Hz), 8.87, 8.89 (1H, всяко s, разцепване 1:1).
ПРИМЕР 5 (+ )-7-[ 3-(S)-aMUHO- 1-пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (13а) ml трифлуорооцетна киселина се охлажда с лед и в нея се разтварят 230 mg 3-(8)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиролидин, след което се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 15 ml ацетонитрил. Към разтвора се добавят 170 mg карбоксилна киселина (12а) и 400 mg триетиламин, след което сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 6.5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя 1N солна киселина. Сместа се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 12 с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид и се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира до 7.6 със солна киселина и се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворите/\ят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от водна. смес амоняк-етанол, при което се получават 138 mg от съединението (13а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 214-217 °C.
[α]θ: +120.8° (с=0.475, 0.1 N NaOH воден разтвор) Елементен анализ за C17H16C1F?N3O3.1/2 ЩО: Изч. (%): С 51.98; Н 4.36: N 10.70
Намерено(%): С 52.07; Н4.71; N10.72 !H-NMR (NaOD) δ ppm:
1.28 (1H, dm, J = 27 Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 3.39-3.42( 1H, m), 3.513.61 (3H, m), 3.69-3.72 (1H, m), 4.99 (1H, dm, J=70 Hz), 7.72 (1H, d, J=14 Hz), 8.44, 8.45 (1H, всяко s, разцепване 1:1).
зе>
ПРИМЕР 6 (-)-7-( 3-(S)-aMUHo- 1-пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2флуоро- 1-цию\опропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (13а):
ml трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в тях се разтварят 230 mg 3-(S)-l-mpem-6ymokcukap6oHUA-3-(mpemбутоксикарбониламино)пиролидин, след което се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 15 ml ацетонитрил. Към разтвора се добавят 170 mg карбоксилна киселина (12Ь) и 400 mg триетиламин, след което сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 6.5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя 1N солна киселина. Сместа се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 12 с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид и се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира до 7.6 със солна киселина и се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от водна. смес амоняк-етанол, при което се получават 158 mg от съединението (13Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 247-252 °C (разлагане).
[a]D: -94.7 (с=0.378, 0.1 N NaOH воден разтвор) Елементен анализ за C17H16C1F?N^O? . Н2О: Изч. (%): С 50.82; Н 4.52; N 10.46
Намерено(%): С 50.97; Н5.14; N10.42 1H-NMR (NaOD) δ ppm:
1.32 (TH, dm, J=27 Hz), 1.73-1.80 (2H, m), 2.15-2.19(1H, m), 3.193.22 (IH, m), 3.45-3.50 (IH, m), 3.58-3.88 (2H, m), 4.16-4.20 (Шр
m), 4.99 (IH, dm, J=63 Hz), 7.76 (TH, d, J= 14 Hz), 8.54, 8.44, (IH, всяко s, разцепване, 1:1).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 18 (-)-етил-2-[[(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)амино]метилен]-3-оксо3-(2,3,4,5-тетрафлуоро-6-нитрофенил)пропионат (14а):
Смесват се етил-2,3,4,5-тетрафлуоро-6-нитробензоилацетат (1.5 g), 6 ml етилов ортоформиат и 10 ml ацетанхидрид и сместа се загрява при 120 °C в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 10 ml
дихлорметан.
Десет милилитра трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в нея се разтварят 1.1 g (+)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4а). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути, след което се изпарява при понижено налягане до сухо. Остатъкът се суспендира в 20 ml дихлорметан и към него се добавят 2.0 g триетиламин, като суспензията се охлажда с лед и се бърка още 20 минути. Гореполученият дихюрметанов разтвор се добавя и сместа се разбърква още 30 минути. Реакционната смес се измива с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на тънкослойна хроматография и като елуент се използва бензен. Фракциите от съединение (14а) се обединяват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се измива с п-хексанра да се получат 1.57 g кристали от съединението от заглавието (14а).
Точка на топене: 99-100 °C.
[a]D: -10.3° (е =1.25, хлороформ)
Елементен анализ за C^H^^F^N^Oi;:
Изч. (%): С 45.70; Н 2.81; N 7.10
Намерено(%): С 45.60; Н 3.01; N7.03
762 'lI-NMR (CDC13) δ ppm:
1.10 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.2-1.55 (2H, m), 2.88-3.16 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7 Hz), 4.45 (Ш, dm, J=63 Hz), 8.29 (1H, d, J=14 Hz)
IR(KBr): v^cm'1: 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 19 (+ )-етил-2-[[( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)амино]метилен]-3оксо-3-(2,3,4,5-тетрафлуоро-6-нитрофенил)пропионат (14Ь):
Смесват се етил-2,3,4,5-тетрафлуоро-6-нитробензоилацетат (1.5 g), 6 ml етилов ортоформиат и 10 ml ацетанхидрид и сместа се загрява при 110 of 120 °C в продължение на 1 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
Десет милилитра трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в нея се разтварят 1.1 g (-)-цис-1-(третбутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4Ь). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 20 ml дихлорметан и към него се добавят 1.8 g триетиламин, като суспензията се охлажда с лед и се бърка още 20 минути. Гореполученият дихлорметанов разтвор се добавя и сместа се разбърква още 2 часа. Реакционната смес се измива с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на тънкослойна хроматография и като елуент се използва бензен. Фракциите от съединение (14Ь) се обединяват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се измива с пхексан,за да се получат 1.50 g кристали от съединението от заглавието (14Ь).
Точка на топене: 98-100 °C.
[а]р:-10.Г (с 2.09, хлороформ)
4/
Елементен анализ за C^HuFg^Oj:
Изч. (%): С 45.70; Н 2.81; N 7.10
Намерено(%): С 45.77; Н 3.38; N 7.18 iH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.10(3H,t, J=7Hz), 1.2-1.5 (2H, m), 2.88-3.12 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7 Hz), 4.45 (TH, dm, J=63 Hz), 8.30 (1H, d, J= 14 Hz)
IR(KBr): vmaxcm-1: 3454, 1695, 1638, 1554, 1515
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 20 (+ )-стил-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-5нитро-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилат (15а):
В 10 ml безводен диоксан се суспендират 580 mg 60'7 -ен натриев хидрид, измит двукратно с безводен п-хексан. Суспензията се добавя към разтвор от 1.90 g от съединение (14а) в 20 ml безводен диоксан, след което се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява от реакционната смес при понижено налягане и към остатъка се добавя 0.1 N солна киселина. Така получените кристали се отделят чрез филтрация, измиват се последователно с вода и диетилов етер и се сушат при понижено налягане, при което се получават 1.65 g от съединението, съгласно заглавието (15а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 172-176 °C.
[α]θ: +10.7° (с=1.12, хлороформ)
Елементен анализ за
Изч. (%): С 48.14; Н 2.69; N 7.49
Намерено(%): С 48.29; Н 2.78; N7.20 iH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.36 (3H, t, J=7 Hz), 1.4-1.92 (2H, m), 3.80-4.08 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7 Hz), 4.99 (1H, dm, J-63 Hz), 8.55 (1H, s).
IR(KBr): v^cnT1: 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 21 (- )-етил-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро-1 -циклопропил )-5нитро-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилат (15Ь):
В 10 ml безводен диоксан се суспендират 440 mg 60%-ен натриев хидрид, измит двукратно с безводен п-хексан. Суспензията се добавя към разтвор от 1.45 g от съединение (14Ь) в 20 ml безводен диоксан, след което се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворителят се отстранява от реакционната смес при понижено налягане и към остатъка се добавя 0.1 N солна киселина. Така получените кристали се отделят чрез филтрация, измиват се последователно с вода и диетилов етер и се сушат при понижено налягане, при което се получават 1.18 g от съединението съгласно заглавието (15Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 171-175 °C.
[cc]D: -11.1° (с=0.27, хлороформ)
Елементен анализ за C^^H^qF^N^O^:
Изч. (%): С 48.14; Н 2.69; N 7.49
Намерено(%): С 48.44; Н3.17; N7.48 ^-NMR (CDC13) δ ррт:
1.36 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.4-1.92 (2H, m), 3.74-4.02 (1H, m), 4.36 (2H, q, .1 = 7 Hz), 4.94 (1H, dm, J=62 Hz), 8.54 (1H, s).
IR(KBr): утахст4: 1734, 1626, 1566, 1521, 1485, 1323, 1275
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 22 (+ )-етил-5-амино-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (16а):
Смесват се нитро-съединение (15а) (1.60 g), 6 ml Раней никел и 200 ml етанол и сместа се тръска 2.5 часа във водородна атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целиш и филтратът се концентрира при понижено налягане.
Остатъкът се подлага на колонна хроматография през силикагел и като елуент се използва хлороформ, фракциите на съединението (16а) се обединяват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етанол f за да се получат 770 g от съединение (16а) под формата на бледо^жълти кристали.
Точка на топене: 190-191 °C.
[a]D: +26.0° (с=0.76, хлороформ)
Елементен анализ за C^H^FgFkO^:
Изч. (%): С 52.33; Н 3.51; N 8.14
Намерено(%): С 52.13; Н 3.95; N8.13 'H-NMR (CDClj) δ ppm:
1.39 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.60-3.88 (1H, m), 4.38 (2H, q, .1=7 Hz), 4.87 (1H, dm, J=63 Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.37 (1H, s) IR(KBr): vmaxcm-1: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 1284
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 23 (-)-етил-5-амино-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилат (16Ь):
Смесват се нитро-съединение (15b) (1.60 g), 3 ml Ранеи никел и 120 ml етанол и сместа се тръска 4.5 часа във водородна атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целит и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография през силикагел и като елуент се използва хлороформ, фракциите на съединението (16Ь) се обединяват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етанол, за да се получат 620 g от съединение (16Ь) под формата на бледожълти | кристали.
Точка на топене: 191-193 °C.
[aj-25.9° (с—0.65, хлороформ)
Елементен анализ за C^HpF^^O^:
Изч. (^): С 52.33; Н3.51; N8.14
Намерено(^): С 52.16; Н 3.54; N8.08 ^H-NMR ((Τ)(Ί;) ό ррт:
1.39 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.60-3.88 (Ш, m), 4.38 (2H, q, J=7 Hz), 4.87 (1H, dm, .1=63 Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.38 (1H, s) IR(KBr): v^cnT1: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 1284
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 24 5-амино-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-цию\о-пропил)-4-оксо-
1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (17а):
Смесват се естерът (16а) (750 mg) и 10 ml концентрирана солна киселина и сместа се загрява 2 часа при 100 °C и разбъркване. Към реакционната смес се добавят 20 ml вода и утаените кристали се отделят чрез филтруване, при което се получават 610 mg от съединението от заглавието (17а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 297-300 °C.
Елементен анализ за C13HgF4N?Oj:
Изч. (%): С 49.38; Н 2.55; N 8.86
Намерено(%): С 49.43; Н 2.91; N 8.84 ^-NMR (DMSO-d6) δ ррт:
1.4-2.1 (2Н, т), 3.9-4.2 (1Н, т), 5.08 (1Н, dm, J=65 Hz), 7.72 (1Н, s).
IR(KBr): 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 25 5-амино-6,7,8-трифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо-
1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (17Ь):
Смесват се естерът (16Ь) (588 mg) и 10 ml концентрирана солна киселина и сместа се загрява 2 часа при 100 до 110 ‘С и 4У разбъркване. Към реакционната смес се добавят 20 ml вода и утаените кристали се отделят чрез филтруване, при което се получават 514 mg от съединението от заглавието (17Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 295-300 °C.
Елементен анализ за C13H§F4NnO3:
Изч. (%): С 49.38; Н 2.55; N 8.86
Намерено(%): С 49.41; Н 2.81; N8.88 ^-NMR (CDCL3) δ ppm:
1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 5.08 (1H, dm, J=65 Hz), 7.72 (1H, s), 8.62 (1H, s)
IR(KBr): vmaxcm4: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518 ПРИМЕР 7 (-)-5-амино-7-[3-(8)-амино-1-пиролидинил]-6,8-дифлуоро-1-(1,2-цис-2флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксил-на киселина (18а):
ml трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в тях се разтварят 230 mg 3-(8)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиролидин, след което се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 25 ml ацетонитрил. Към разтвора се добавят 160 mg карбоксилна киселина (17а) и 400 mg триетиламин, след което сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 12 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя 1N солна киселина. Сместа се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 12 с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид, след което се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира до 7.6 със солна киселина и се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се · суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от водна смес амоняк-етанол, при което се получават 128 mg от съединението (18а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 224-230 °C (разлагане).
[а]р: -4.72° (с=0.888, 0.1 N NaOH воден разтвор)
Елементен анализ за CpHpF3NjO3:
Изч. (%): С 53.40; Н 4.48; N 14.65
Намерено(%): С 53.28; Н 4.08; N14.54 ^-NMR (NaOD) δ ppm:
1.47-1.5S (1H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 3.28-3.44 (Ш, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 4.92 (1H, dm, J=72 Hz), 8.18 (1H, s).
IR(KBr): vmaxcm4: 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308
ПРИМЕР 8 (+)-5-амино-7-[3-(8)-амино-1-пиролидинил]-6,8-дифлуоро-1-(1,2-цис-2флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксил-на киселина (18b):
ml трифлуорооцетна киселина се охлаждат с лед и в тях се разтварят 230 mg 3-(S)-l-mpem-6ymokcukap6oHUA-3-(mpem-6ymokcuкарбониламино)пиролидин, след което се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 25 ml ацетонитрил. Към разтвора се добавят 160 mg карбоксилна киселина (17Ь) и 400 mg триетиламин, след което сместа се загрява под обратен хладник в продъ/лжение на 12 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя 1N солна киселина. Сместа се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 12 с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид, след което се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира до 7.6 със солна киселина и се екстрахира с хлороформ.
Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от водна смес амоняк-етанол, при което се получават 68 mg от съединението (18Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 214-217 °C (разлагане).
[a]jy +31.3° (с=0.268, 0.1 N NaOH воден разтвор) Елементен анализ за C17H17F^N4O^. 1/2 Н7О: Изч. (%): С 52.18; Н 4.64; N 14.32
Намерено(%): С 52.22; Н 4.93; N 14.23 ^I-NMR (NdOD) δ ppm:
1.48-1.58 (1H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.92 (1H, dm, J=72 Hz), 8.19 (1H, s).
IR(KBr): vmascm4: 3490, 1716, 1635, 1521, 1437, 1356, 1305
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 26
Синтез на оптично активен 7-амино-5-азаспиро-[2,4]-хептан:
1) 5-[(1К)-фенилетил]-4,7-диоксо-5-азаспиро[2,4]-хептан (19):
Към 10.4 g етилацетоацетат се добавят 15 g 1,2-диброметан, 23 g калиев карбонат и 150 ml Ν,Ν-диметилформамид (DMF) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 дни. Неразтворени вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане. Към остатъка се добавя вода и сместа се екстрахира с хлороформ. Хлороформният екстракт се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Полученото светложълто маслено вещество се подлага на дестилация при понижено налягане, при което се получават 7.5 g етил-1-ацетил-1циклопропанкарбоксилат с точка на кипене: 70 до 71 °С,/2 до 3 тт Hg..
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1.30 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.48 (4H,s), 2.49 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7 Hz)
35.7 g om горното съединение се разтварят в 200 ml етанол и към разтвора се добавя на капки 40 g бром, при разбъркване и стайна температура. След 2 часа разбъркването приключва при стайна температура, излишният бром и разтворителят се отделят при понижено налягане, при което се получава етил-1бромацетил-1-цикюпропанкарбоксилат, който след това, без допълнително пречистване, се разтваря в 200 ml етанол. Към разтвора се добавят последователно на капки 33 g R-(+ )-1фенилетиламин и 27 g триетиламин в продължение на 1 час, при разбъркване и охлаждане с лед. След приключване на добавянето, температурата се повишава до стайна температура и бъркането продължава при стайна температура още 2 дни. Неразтворени вещества се отстраняват чрез филтруване. Етанолът се отстранява от филтрата при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 300 ml етилацетат и разтворът се измива последователно с 1N солна киселина, с наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат и с наситен воден разтвор от натриев хлорид в тази последователност. Органичната фаза се елши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография с 200 g силикагел и се елуира с 0 до 2 %-ен хлороформ в метанол, при което се получава заглавното съединение (19) под формата на безцветни кристали.
Точка на топене: 98-103 °C.
1H-NMR. (CDC13) δ ppm:
1.62 (ЗН, d, J=7.2 Hz), 3.5 (lH,d, J-18 Hz), 3.9 (IH, d, J= 18 Hz),
5.82 (IH, q, J=7.2 Hz), 7.36 (5H, s)
2) 5-[(Ш)-фенилетил]-7-хидроксиамино-4-оксо-5-азаспиро[2,4]-хептан (20):
^3
Към 3.35 g от съединение (19) се добавяш 1.6 g хидроксиламинхидрохлорид, 2.3 g триетиламин и <80 ml етанол. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и към остатъка сс добавя хлороформ. Сместа се измива последователно с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получават 3.5 g от заглавното съединение (20) под формата на безцветни кристали.
Точка на топене: 188-194 °C.
lIT-NMR (CDC13) δ ppm:
1.2- 1.4 (2H, m), 1.53 (ЗН, d, J=7.2Hz & 2H, m), 3.8 (lH,d, J= 18
Hz), 4.16 (1H, d, J=18 Hz), 5.63 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.32 (5H, s)
3) 7-амино-4-оксо-5-[(1К)-фенилетил]-5-азаспиро[2,4]-хептан (21a, 21b):
Към 150 ml метанол се добавят 3.5 g от съединение (20) и 7.5 g Раней никел. Каталитичната редукция се провежда при стайна температура в продължение на 12 часа. След отстраняване на катализатора чрез филтруване от филтрата се отстранява разтворителят при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография със 100 g силикагел и се елуира със смесен елуент 5%метанол/хлороформ, при което се получават 1.0 g от заглавното съединение (21Ь) от първата фракция и 0.8 g от заглавното съединение (21Ь) от следващата фракция под формата на безцветно маслено вещество.
Съединение (21Ь):
^-NMR (CDC13) δ ppm:
0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (ЗН, d, J=7 Hz), 2.87 (1H, dd, J-10, & 3Hz),
3.3- 3.9 (2H, m) 4.27 (2H, br, s), 5.42 (1H, q, J=7 Hz), 7.29 (5H, s)
Съединение (21а):
^H-NMR (CDC13) δ ppm:
0.6-1.3 (411, m), 1.40 (2H, s), 1.53 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.99 (1H, dd, 1 = 12.8, & 7.2Hz), 3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.30 (5H, s)
4) 7-амино-5-[(1К)-фенилетш\]-5-азаспиро[2,4]-хешпан (22a, 22b):
Към 50 ml безводен тетрахидрофуран се добавя 1.0 g от съединение (21b) и 500 mg литиевоалуминиев хидрид и сместа се загрява под обратен хладник 17 часа. След охлаждане към реакционната смес се добавят последователно в този ред 0.5 ml вода, 0.5 ml 15%-ен воден разтвор от натриев хидроксид и 1.5 ml вода, след което се бърка добре при стайна температура в продължение на 30 минути. Неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване и внимателно се измиват с тетрахидрофуран. филтратът и разтворителят от промиването се обединяват и сушат. Разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 940 mg от заглавното съединение (22Ь) под формата на бледожълто маслено вещество. От 800 mg изходно съединение (21а) се получават по същия начин 775 mg от заглавното съединение (22а).
Съединение (21Ь):
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
0.2-0.8 (4H, m), 1.35 (ЗН, d, J=6.6 Hz), 1.6-2.0 (2H, br, m), 2.2-3.1 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br. s) Съединение (22a):
TH-NMR (CDC13) δ ppm:
0.3-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 2.23.2 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.7 Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br. s)
5) 7-трет-бутоксикарбониламино-5-[( 1И.)-фенилетил]-5-азаспиро[2,4]-хептан (23a, 23b):
Към 20 ml безводен тетрахидрофуран се добавят 764 mg от съединение (22Ъ) и 1.3 g от Boc-ON [Boc-ON; 2-(третбутоксикарбонилоксиимино]-2-фенилацетонитрил
CN
стайна температура в продължение на 4 часа. Към реакционната смес се добавя етилацетат и сместа се измива двукратно с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид и един път с вода, след което се провежда екстракция с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина. Водният екстракт се измива еднократно с етилацетат и при охлаждане водната фаза се алкализира чрез добавяне на 15 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира три пъти с хлороформ и органичната фаза се измива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това се суши. Разтворителят се отде.ля при понижено налягане и остатъкът се подлага на колонна хроматография (със силикагел 20 g, елуент: хлороформ:метанол = 20:1, 10:1), при което се получават 690 mg от заглавното съединение (23Ь). Това съединение се оставя да кристализира, след което се измива с n-хексан. Съединението (23а) се получава по същия начин.
Точка на топене: 103-105 °C.
[a]D: -15.2° (с= 1.475, хюроформ) 'Η-NMR (CDC1,) δ ppm:
0.4-0.9 (4Н, т), 1.36 (ЗН, d, J=7.2 Hz), 1.44 (9Н, s), 2.42 (2Н, AB q, J=10.2 Hz), 2.79 (2H,d J=5.6 Hz), 3.24 (1H, q, J=7.2 Hz), 3.64.0 (1H, m), 4.6-5.1 (1H, br. d), 7.28 (5H, s)
Елементен анализ за С^Н-,ςΝ-Χ)-,:
Изч. (%): С 72.12; Н 8.92; N 8.85
61122.
Иамерено(%): С 71.63; Н 9.07; N8.64 Съединение (23а) (безцветни кристали):
Точка на топене: 94-97 °C.
[α]β: +47.6° (с=0.89, хлороформ) XH-NMR (CDC13) δ ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.33 (ЗН, d, J=6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.29 (IH, d,
J=9 Hz), 2.44 (IH, dd J = 10.8 & 3.6 Hz), 2.77 (IH, d, J=9 Hz), 2.88 (IH, dd, J-10.8 & 5.3 Hz), 3.22 (IH, q, 3=6.6 Hz), 3.6-3.9 (IH, m),
4.7-5.2 (IH, br. d), 7.27 (5H, s)
Елементен анализ за Ε19Η0^ΝΊΟΊ:
Изч. (%): С 72.12; Η 8.92; N 8.85
Намерено(%): С 71.86; Н 9.36; N8.68
6) 7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро-[2,4]-хептан (24а, 24Ь):
Към 30 ml етанол се добавят 650 mg от съединение (23Ь) и 500 mg 50 % хидриран паладий/въглен и каталитичната реакция се задейства при загряване и налягане 4.2 atm. След 6 часа катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Към масления остатък се добавя етилацетат, след което се провежда двукратна екстракция с10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина. Водният екстракт се алкализира с 15 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид и след това се екстрахира три пъти с хлороформ. Хлороформната фаза се измива с вода и суши. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава заглавното съединение (24Ь) като суров продукт. Заглавното съединение (24а) се получава по същия начин. NMR-cnekmpume на съединенията (24Ь) и (24а) съответстват напълно един на друг.
Съединение (24) 'H-NMR (CDC13) δ ppm:
0.4-1.0 (4H, m), 1.42(9Н, s), 2.71 (IH, d, J= 10.2 Hz), 2.92 (IH, dd J= 10.8 & 3.6 Hz), 3.01 (IH, d, J-10.2 Hz), 3.33 (IH, dd, J= 10.8 & 5.4 Hz), 3.5-3.9 (IH, m), 5.0-5.4 (IH, br. d)
ПРИМЕР 9
7-(7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро-[2,41-хептан-5-ил)- 8хлоро-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)- l,4-quxuqpo-4оксохинолин-3-карбоксилна киселина (25bb):
В 0.6 ml ацетонитрил се разтварят 160 mg 8-хлоро-6,7дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)- 1,4-дихидро-4-оксохинолин-3-карбоксилна киселина (12Ь), 150 mg от аминовото съединение (24Ь) и 0.5 ml триетиламин и разтворът се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане утаените безцветни кристали се филтруват. Разтворителят от матерната луга се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел* Като разтвор за проявяване се използва хлороформ-метанол (5:1 обемни части). Пречистеният продукт и гореполучените кристали се обединяват, при което се получават 255 mg от заглавното съединение (25bb).
Точка на топене: 213-218 °C.
*H-NMR (CDC13) δ ppm:
0.6-1.0 (6Н, т), 1.45 (9Н, s), 7.99 (IH, d, J=13.1 Hz), 8.74-8.78 (всяко 0.5Н, s)
ПРИМЕР 10 (-)-7-(7-амино-5-азаспиро-[2,41-хептан-5-ил)- 8-хлоро-6-флуоро-1-(1,2цис-2-флуоро-1-циклопропил)-1,4-дихидро-4-оксохинолин-3-карбоксилна киселина (26bb):
Към 255 mg от Вос-съединение (25bb), получено в пример 9, се добавят 0.5 ml анизол и 10 ml трифлуороцетна киселина при 5^ охлаждане с лед. След затопляне до стайна температура сместа сс бърка в продължение на 30 минути. Разтворителят сс отстранява при понижено налягане и към остатъка се добавя 1N воден разтвор на натриев хидроксид за регулиране на pH от 11 до 12. Алкалният воден разтвор се измива двукратно с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 7 с концентрирана солна киселина и 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира три пъти с хлороформ. Екстрактът се измива с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученото твърдо вещество се прекристализира от етанол-концентриран воден разтвор на амоняк, при което се получават 142 mg от заглавното съединение (26bb) като безцветни кристали.
Точка на топене: 127-140 °C (с разлагане).
[a]D: -199.2° (с=0.24, INNaOH)
Елементен анализ за C19HlsN3O3F7Cl.l/4HnO:
Изч. (%): С 55.08; Н 4.50; N 10.14
Намерено(%): С 54.86; Н 4.80; N10.03 ПРИМЕР 11
Синтез на съединение (26аЬ)
Съединение (26аЬ) се получава от съединение (12а) и съединение (24Ь) по начина, описан в примерите 9 и 10.
Точка на топене: 123-128 °C (с разлагане).
[a]D: +21.5° (с=0.195, INNaOH)
Елементен анализ за C|QH|gN^O3F7Cl.l/2H7O:
Изч. (%): С 54.49; Н 4.57; N 10.03
Намерено(%): С 54.33; Н 4.73; N9.81 ПРИМЕР 12
Синтез на съединение (26а)
Съединение (26а) се получава от съединение (12Ь) и съединение (24а) по начина, описан в примерите 9 и 10.
Точка на топене: 121-127 °C (с разлагане).
[a]D: -21.5 (с=0.275, IN NaOH)
Елементен анализ за С^Н^НДТДССкШЩО:
Изч. (%): С 54.49; Н 4.57; N 10.03
Намерено(%): С 54.77; Н 4.43; N9.86
ПРИМЕР 13
Синтез на съединение (26аа)
Съединение (26аа) се получава от съединение (12а) и съединение (24а) по начина, описан в примерите 9 и 10.
Точка на топене: 126-145 °C (с разлагане).
[a]D: +186.6° (с=0.228, INNaOH)
Елементен анализ за C^H^N^O^F^CIJMH^O:
Изч. (%): С 53.91; Н 4.64; N 9.93
Намерено(%): С 53.80; Н 4.47; N9.82
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 27 (-)-етил-8-хлоро-7-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-
1,4-дихидро- 1,8-нафтиридин-З-карбоксилат (29а)
Смес от 1 g етил-2,6-дихлоро-5-флуороникотиноилацетат (27), 3 ml етилортоформиат и 6 ml анхидрид на оцетната киселина се загрява 1 час при 120°С и при разбъркване. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
Десет милитра трифлуороцетна киселина се охлаждат с лед и в тях се разтварят 750 mg ( + )-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4а). Разтворът се бърка 20 минути при стайна температура, след което се изпарява да сухо при понижено на.лягане. Остатъкът се суспендира в 20 ml
5Ь дихлорметан и при охлаждане с лед се добавят 2.0 g триетиламин. ('лед това към суспензията се прибавя по-горе полученият дихлорметанов разтвор, след което се бърка 30 минути при стайна температура.
Реакционната смес се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на колонна хроматография, като се използуват 50 g силикагел и хлороформ като елуент, при което се получават 1.29 g етил-2-(2,6-дихлоро-5-флуороникотиноил)-3-( 1,2цис-2-флуоро-1-циклопропил)акрилат (28а) като безцветно масло.
iH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.06 (3H, t, J=7 Hz) 1.1-1.6 (2H, m), 2.86-3.18 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7 Hz), 4.78 (1H, dm J=63 Hz), 7.36 (1H, d, .1-7 Hz), 8.31 (1H, d, J= 14 Hz)
B 25 ml безводен диоксан се разтварят 1.29 g от съединението (28а) и към разтвора се прибавят 300 mg 60% натриев хидрид, след което се бърка 1 час. Реакционната смес се концентрира чрез понижено налягане и към остатъка се прибавя 0.1N солна киселина. Утаените кристали се отделят чрез филтруване и се измиват последователю с вода и диетилетер, при което се получават 860 mg от заглавното съединение (29а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 184-185°С [a]D: -1.26° (с=0.793, хлороформ)
Елементен анализ за
Изч. (%): С 51.16; Н 3.37; N 8.52
Намерено(%): С 51.12; Н 3.26; N8.52 iH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.41 (3H, t, J=7 Hz) 1.4-1.84 (2H, m), 3.50 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 5.02 (1H, dm J=65 Hz), 8.43 (1H, d, J-7 Hz), 8.66 (1H, s)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 28 (+ )-етил-8-хлоро-7-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (29Ь)
Смес от 1 g етил-2,6-дихлоро-5-флуороникотиноилацетат (27), 3 ml етилортоформиат и 6 ml анхидрид на оцетната киселина се загрява 1.5 час при 120°С и при разбъркване. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
Десет милилитра трифлуороцетна киселина се охлаждат с лед и в тях се разтварят 750 mg (-)-цис- 1-(третбутоксикарбониламино)-2-флуороциклопропан (4Ь). Разтворът се бърка 20 минути при стайна температура, след което се изпарява да сухо при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 30 ml дихлорметан и при охлаждане с лед се добавят 2.0 g триетиламин. След това към суспензията се прибавя по-горе полученият дихлорметанов разтвор, след което се бърка 30 минути при стайна температура.
Реакционната смес се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използуват 50 g силикагел и хлороформ като елуент, при което се получават 1.29 g етил-2-(2,6-дихюро-5-флуороникотиноил)-3-(1,2-цис-2-флуоро-1циклопропил)-акрилат (28Ь) като безцветно масло. Съединение (28Ь) (1.29 g) се обработва по същия начин както съединение (28а), при което се получават 936 g от заглавното съединение (29Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 183-185°С [oc]D: + 1.12° (с= 1.07, хлороформ)
Елементен анализ за G^H^F^N^O^
Изч. (%): С 51.16; Н 3.37; N 8.52
Намерено(%): С 51.39; Н 3.24; N8.49
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 29 (-)-8-хлоро-7-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-цию\опропил)-4-оксо-1,4дихидро-1,8-нафширидин-3-карбоксилна киселина (30а)
Смес от 800 mg от съединение (29а) и 15 ml концентрирана солна киселина се загрява 1.5 часа при 100°С и бъркане. Прибавя се вода към реакционната смес и утаените кристали се отделят чрез филтруване, при което се получават 610 mg от заглавното съединение (30а) като безцветни кристали.
Точка на топене: 215-219°С [a]D: -20.65° (с=0.910, хлороформ)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР (30) ( + )-8-хлоро-7-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-1,4дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина (ЗОЬ)
Смес от 870 mg от съединение (29Ь) и 20 ml концентрирана солна киселина се загрява 2 часа при 100°С и бъркане. Прибавя се вода към реакционната смес и утаените кристали се отделят чрез филтруване, при което се получават 715 mg от заглавното съединение (ЗОЬ) като безцветни кристали.
Точка на топене: 218-220°С [a]D: +22.34° (с=0.555, хлороформ)
ПРИМЕР 14 7-[4-(8)-амино-2-(8)-метил-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-иис-2флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3карбоксилна киселина (31а)
В 15 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 300 mg 4-(S)амино- 1-трет-бутоксикарбонил-2-(8)-метилпиролидин (32) (сравни Terry Ronson и др. J.Med.Chem., том 31, стр. 1598 (1988)) и разтворът се бърка при стайна температура 20 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml ацетонитрил и към разтвора се прибаВят 150 mg от съединение (30а) и 2 ml триетиламин, след което се загрява 30 минути на обратен хладник. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се прибавя солна киселина. Сместа се промива с хлороформ. Течната фаза се коригира на pH 13 с натриев хидроксид , след което се промива с хлороформ. Течната фаза се коригира на pH 7.5 и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, след което разтворителят се отстранява при понижено налягане. След прекристализиране на остатъка от амонячна вода-етано/л се получават 150 mg от заглавното съединение като безцветни кристали.
Точка на топене: 255-258°С [a]D: -14.52° (с=0.413, 0.1N NaOH)
Елементен анализ за CpHj^jy^O^.lMH^O: Изч. (%): С 55.36; Н 5.06; N 15.19
Намерено(%): С 55.09; Н 5.40; N 15.04
ПРИМЕР 15 (-)-7-[3-(К)-[1-(5)-аминоетил]-1-пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1(1,2-цис-2-флуоро-1-циюлопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3карбокси.-лна киселина (34Ь)
Смес от 159 mg (-)-8-хлоро-6,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбокси.лна киселина (12Ь) 160 mg 3-(R)-[l-(S)-mpem-6ymokcukapooHUAaMUHocmuA]пиролидин (сравни JP-A-61-311992), 400 mg триетиламин и 20 ml ацетонитрил се загрява 12 часа на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се
И 22
разтваря в хлороформ. Органичният разтвор се промива последователно с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина и вода, след което се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира от етилацетатизопропилов етер, при което се получават 220 mg (-)-7-[3-(R)-[l-(S)трет-бутоксикарбониламино-етил]-1-пиролидинил]-8-хлоро-6флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-цикло-пропил)-4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (34Ь).
Точка на топене: 189-193°С [a]D: -205° (с=0.985, хлороформ)
Елементен анализ за
Изч. (%): С 56.31; И 5.51; N 8.21
Намерено(%): С56.16; Н 5.48; N8.21
В 10 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 200 mg от съединение (ЗЗЬ) и разтворът се бърка 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 1N воден разтвор на натриев хидроксид и промива с хлороформ. Водната фаза се регулира на pH 7.4 посредством солна киселина и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от амонячна вода-етанол (34Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 204-207 СС [α]θ: -160.0 (с~0.605 хлороформ)
Елементен анализ за CjgH-,0ClF-,N-O7 Н->О:
Изч. (%): С 53.09; И 5.38; N9.77
Намерено(%): С 53.20; Н5.17; N9.66
С РАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 31 етил-2-(3-ацетокси-2,4,5-трифлуоробензоил)-3-(1,2-цис-2-флуоро-1циклопропил)акрилат (36Ь):
Смес om 1.0 g етил-3-ацетокси-2,4,5-трифлуоробензоилацешат (35) (сравни JP-A-87-175485), 6 ml етилортоформиат и 6 ml ацетанхидрид се загрява при 120 °C в продължение на 3 часа, при разбъркване. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
В 5 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 467 mg (-)-иис1-трет-бутоксикарбониламино-2-флуороциклопропан (4Ь) и разтворът се бърка в продължение на 20 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 20 ml дихлорметан и към суспензията се прибавя на капки, при охлаждане с лед, 5 ml дихлорметанов разтвор, съдържащ 500 mg триетиламин, след което се бърка 10 минути. Към разтвора се добавя горе приготвеният дихлорметанов разтвор и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се измива последователно с 10 %-ен воден разтвор от лимонена киселина и вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, след това се изпарява при понижено налягане, при което се получават 1.25 g от заглавното съединение (36Ь).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 32 (-)-етил-6,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)-8-метокси-
4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилат (37Ь):
В 40 ml диоксан се разтварят 1.25 g от съединение (36Ь) и 440 mg калиев карбонат. Към разтвора се добавят 10 ml вода и се бърка при стайна температура в продължение на 19 часа. Реакционната смес се неутрализира със солна киселина, концентрира се при понижено налягане и сс екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 40 ml безводен диоксан, към разтвора се добавят 300 mg 60%-ен натриев хидрид и
6Z ml етилйодид, след което се бърка пр ι стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с хлороформ, измива с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от изопропилов етер, при което се получават 235 mg от заглавното съединение (37Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 163-164 °C [ot]D: -22.9 (с=0.490, хлороформ) iH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.40 (ЗН, t, J=7 Hz) 1.3-1.8 (2H, m), 3.7-4.0 (IH, m), 4.10 (3H, d, J=2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7 Hz), 4.85 (IH, dm, J=63 Hz), 8.02 (IH, dd, J=9 Hz, & 8.5 Hz), 8.55 (1H, s)
Елементен анализ за C16H14F3NO4:
Изч. (%): C 56.31; Η 4.13; Ν 4.10
Намерено(%): С 56.62; Η 4.18; N4.11 СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 33-1 (±)-цис-4-амино-1-бензил-3-метил-2-оксопиролидин (45):
Смес от 5.13 g етил-1-бензил-З-метил-оксо-З-пиролидинкарбоксилат (42, сравни JP-A-62-4284), 40 ml 50 %-ен етанол и 2 g натриев хидроксид се бърка при стайна температура 42 часа. Към реакционната смес се добавят 100 ml вода и сместа се измива с хлороформ. Водната фаза се неутрализира със солна киселина и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат. Разтворите/\ят се изпарява, при което се получават 3.40 g (±)-1-бен.зил-2-оксо-3-пиролидинкарбокси.лна киселина (43) като безцветни кристали.
Смесват се съединение (43) 3.40 g ,4.45 g дифенилфосфорилазид, 1.9 g триетиламин и 50 ml трст-бутилов алкохол и сместа се загрява под обратен хладник 12 часа. Реакционната смес се Ь2>
концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в хлороформ. Разтворът се промива последователно с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, 2-ен воден разтвор на натриев хидроксид и вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел с елуент хлороформметанол (97.5:2.5 обемни части), при което се получават!.76 g (±)цис-1-бензил-4-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-4оксопиролидин (44) като безцветно масло.
В 15 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 1.76 g съединение (44). След 1 час разтворът се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се добавят 100 ml вода и сместа се измива е бензен. Водната фаза се регулира на pH 12 с натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава заглавното съединение (45) като безцветно масло.
XH-NMR (CDC13) δ ppm:
1.25 (ЗН, dt, J=7 Hz) 1.44 (2H, s), 2.16 (1H, dt, J=7 Hz), 2.83 (1H, dd, J=6=7 Hz & 8 Hz), 3.14 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J=6.7 Hz, & 8 Hz), 4.48 (2H, s), 7.28 (5H, s)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 33-2
Оптично разделяне на цис-4-амино-1-бензил-З-метил-2-оксопиролидин (45):
В 40 ml дихюрометан се разтварят 4.17 g от съединение (45) и 3.3. ml пиридин и към него на капки се добавя разтвор от 7.7 g (S)-Nр-толуенсулфонилпролилхлорид в 50 ml дихлорметан и се бърка в продължение на 4 часа.
Реакционната смес се измива последователно с 1N солна киселина, наситен воден разтвор на натриев карбонат и вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се подлага на колонна хроматография със силикагел и елуент етилацетат , за да се изолират изомерите. Всеки изомер се прекристализира от етилацетат, при което се получават 3.3. g и 3.6 g цис-1-бензил-3метил-4-[(5)-М-р-толуенсулфонилпролиламино]-2-оксопиролидин (46а) и (46Ь) съответно.
Съединение (46а):
Rf (силикагел TLC; етилацетат): 0.69 Точка на топене: 162 °C.
[а]р.· -87.3 (с=0.735, хлороформ)
Съединение (46Ь):
Rf (силикагел TLC; етилацетат): 0.61
Точка на топене: 175-177 °C.
[a]D: -148.6 (с=0.665, хлороформ)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 33-3 (+ )-цис- 1-бензил-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-пиролидин (47а):
Смес от 23.3 g от съединение (46а) и 50 ml концентрирана солна киселина се загрява под обратен хладник 5 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се добавя 1N воден разтвор на натриев хидроксид и разтворът се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получават 1.48 g от съединение (45а) като безцветно масло.
Съединението се разтваря в 10 ml тетрахидрофуран и разтворът се добавя на капки към суспензия от 2.0 g от литиевоалуминиев хидрид в 50 mJ тетрахидрофуран. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Към реакционната смес се добавят на капки 10 ml вода при охлаждане с лед и след разбъркване от 30 минути неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване. Към филтрата се добавят 1.92 g от Boc-ON, след което се бърка 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се измива последователно с 5%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и вода и се суши над безводен натриев сулфат. След това разтворителят се изпарява.
Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуент хлороформ-метанол (1:0 до 9:1 обемни части), при което се получават 1.76 g кристали. Към продукта се прибавя п-хексан и сместа се бърка , като се утаява dl съединение. Кристалите се отделят чрез филтруване и филтратът се концентрира. Процедурата се повтаря два пъти. От филтърния кейк се получават 100 милиграма от dl съединението, а от матерната луга се получават 1.61 g от заглавното оптично активно съединение (47а). Точка на топене: 48-52 °C.
[a]D: +27.2° (с=2.33, хлороформ) 1H-NMR (CDC13) δ ppm:
1.07 (ЗН, d, J=7 Hz) 1.43 (9H, s), 1.78-2.02 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=5 Hz), 2.84-3.10 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.5-3.8 (1H, m), 4.8-5.2 (1H, широк), 7.23 (5H, s)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 33-4 (-)-цис-1-бензил-3-трет-бутоксикарбониламино-4-мети.широлидин (47bh
Провежда се по същия начин, както синтезът на съединение (47а)?но се работи с 3.52 g от съединение (46Ь). Получават се 1.72 g от заглавното съединение (47Ь).
Точка на топене: 57-61 °C.
i«]D:-31.21’
6Ь
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 33-4 цис-З-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпиролидин (39а) (39Ь):
Смесват се съединение (47а) (1.6 g), 1.5 g 5% паладий-въглен и 80 ml етанол. Каталитичната редукция се провежда за 5 часа,като сместа се облъчва с инфрачервена лампа във водородна атмосфера при налягане 4 атмосфери. След приключване на реакцията катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира, при което се получават 1.09 g суров продукт като безцветно масло. При престояване се получава твърд продукт под формата на карбонат., който се използва по-нататък без пречистване.
Провежда се както синтезът на съединение (39а). Получават се 1.1 g от съединение (39Ь) като безцветно масло^като се работи с 1.70 g от съединение (47Ь).
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 34 етил-2-( 2,4,5-трифлуоро-3-метилбензоил)-3-(1,2-цис-2-флуоро-1циклопропил)акрилат (50Ь):
Смес от 710 mg етил-2,4,5-трифлуоро-3-метилбензоилацетат (получен от 2,4,5-трифлуоро-З-метилбензоена киселина (48)р сравни JP-A-62-215572), 6 ml етилортоформиат и 6 ml ацетанхидрид се загрява при 120 °C 2 часа при разбъркване. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорметан.
В 5 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 580 mg от (-)цис- 1-трет-бутоксикарбониламино-2-флуороциклопропан (4Ь) и разтворът се бърка 30 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 20 ml дихлорметан и при охлаждане с лед се добавят 700 mg триетиламин. След 10 минутно разбъркване се добавя , : полученият дихлорметанов разтвор и се оставя да престои през нощта. Реакционната смес се измива с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира от пхексан, при което се получават 787 mg от заглавното съединение (50Ь) като бледожълти кристали.
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 35 (-)-етил-6,7-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-8-метил-4оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилат (5lb):
В 20 ml безводен диоксан се разтварят 600 mg от съединение (50Ь). Към разтвора се добавя суспензия от 100 mg 60% натриев хидрид, измит с п-хексан, в малко количество безводен диоксан. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Към нея се добавят 10 ml 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, след което се концентрира при понижено налягане. Утаените кристали се отделят чрез филтруване, мият се последователно с вода, малко количество етанол и диетилов етер, при което се получават 480 mg от заглавното съединение (5 lb) като безцветни кристали.
Точка на топене: 230-231 °C.
[a]D: -80.0° (с=О.35О, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.40 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.1-1.7 (2H, m), 2.71 (3H, d, J=3.3 Hz), 3.773.98 (III, m), 4.38 (2H, q, J=7 biz), 4.85 (2H, dm, J=64 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 10 Hz), 8.54 (1H, d, J=3 Hz)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 36 (-)-6,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-
1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилова киселина (52Ь):
Смес от 480 mg от естсрното съединение (5 lb) и 10 ml концентрирана солна киселина се загрява при 120 4' при разбъркване в продължение на 75 минути. След охлаждане кристалите се филтруват и измиват с вода и етанол, при което се 66 получават 380 mg от заглавното съединение (52Ь) като безцветни кристали.
Точка на топене: 204 °C.
[а]^: -60.0° (с=0.100, хлороформ) ^-NMR (CDC13) δ ppm:
1.3-1.9 (2H, т), 2.80 (ЗН, d, J=5.8 Hz), 4.1-4.4 (IH, m), 4.15 (TH, dm, .1=64 Hz), 8.17 (IH, dd, J = 16 Hz), 8.82 (IH, d, J=4 Hz), 14.2 (IH, s)
ПРИМЕР 16
хидрохлорид на (-)-6-[3-(R)-( 1-(8)-аминоетил)-1-пиролидинил]-6флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (54Ь):
Смес от 198 mg от съединение (52Ь), 350 mg от 3-(R)-[l-(S)трет-бутоксикарбониламиноетил]пиролидин, 5 ml диметилсулфоксид и 1.5 g триетиламин се загрява при 110 до 120 °C при разбъркване, в продължение на 5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено нахлягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ и разтворът се измива с 10% воден разтвор на лимонена киселина и след това с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява.
Остатъкът се подлага на препаративна тънкослойна хро-матография, като за проявител се използва смес от разтворители хлороформ-метанол (95:5 обемни части), при което се получават 110 mg от 7-[3-(R)-[l-(S)-mpemбутоксикарбониламино-етил]пиролидинил]-6,7-дифлуоро-8-метил-4дихидрохинолин-3- карбоксилна киселина (53Ь) като светложълти кристали.
iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.24 (ЗН, d, 1=7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.21.9 (2H, m), 2.52 (3H, s) (3H, m), 3.2-4.2 (6H, m), 4.73 (1Н, d, J=8 Hz), 4.98 (1H, dm, J=65 Hz), 7.77 (1H, d, J= 13
Hz), 8.70 (1H, d, J=3.5)
Към 110 mg om съединение (53b) се добавят 5 ml концентрирана солна киселина и сместа се бърка 10 минути при стайна температура, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от етанол-диетилов етер, при което се получават 62 mg от заглавното съединение (54Ь) под формата на жълти кристали.
Точка на топене: 149-153 °C.
[oc]D: -34.4° (с=0.168, 1NHCI)
ПРИМЕР 17
5-амино-7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]хептан-5-ил)-6,8-дифлуоро-1-(1,2цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина (56Ь):
Смес от 100 mg от (-)-5-амино-6,7,8-трифлуоро-1-(1,2-цис-2флуоро-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (17Ь), 100 mg от 7-трет-бутоксикарбониламино-5азаспиро[2,4]хептан (24Ь), 300 mg от триетиламин и 20 ml ацетонитрил се загрява под обратен хладник 23 часа.
Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 100 ml хлороформ. Разтворът се измива последователно с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил, при което се получават 120 Mg 50амино-7-[7-третбутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]хептан-5-ил]-6,8-дифлуоро-1(1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина (55ЬЬ) под формата на жълти иглести кристали.
Точка на топене: 250-253 °C.
^-NMR (CDC13) δ ppm:
0.6-0.8 (2H, m), 0.8-1.0 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.3-1.8 (2H, m), 3.23.4 (1H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 4.85 (1H, dm, J=63
Hz), 4.7-55.0 (1H, широк), 8.51 (1H, s)
B 5 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 120 mg от съединение (55bb) и разтворът се бърка 30 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в со/\на киселина и разтворът се измива с хлороформ. Водната фаза се регулира на pH 7.4, екстрахира се с хлороформ. Екстрактът се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от амонячна вода-етанол, при което се получават 65 mg от заглавното съединение (55bb) като жълти кристали.
Точка на топене: 213-217 °C.
[a]D: -96.7° (с=0.120, DMF (диметилформамид))
ПРИМЕР 18
7-[£-(5)-амино-2-(8)-метил)-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2флУоро-1-циклопропил)- 4-оксо- 1,4-дихидро- 1,8-нафтиридин3-карбоксилна киселина (31Ь):
В 15 ml трифлуорооцетна киселина се разтварят 300 mg от 4(S)-aMUHo- 1-трет-бутоксикарбонил-2-(8)-метилпиролидин (32) и разтворът се бърка 20 минути, след което се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml безводен ацетонитрил и към разтвора се добавят 150 mg от съединение (30b) и 2 ml триетиламин, след което се загрява 15 минути под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя солна киселина, ('места се измива с хлороформ. Водната фаза се алкализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се измива с хлороформ. pH на водната фаза се регулира на 7 и се екстрахира с хлороформ.
7/
Органичната фаза се суши и раз твори телят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от амонячна вода-етанол, при което се получават 130 mg от заглавното съединение (3lb).
Точка на топене: 247-255 °C.
[a]D: +120° (с=0.950, INNaOH)
Елементен анализ за CpH^gFnN^O^.lMHnO:
Изч. (%): С 55.36; Н 5.06; N 15.19
Намерено(%): С 55.50; Н 5.25; N 14.97
ПРИМЕР 19
5-амино-6.8-дифлуоро-1-( 1,2-цис-2-флуоро- 1-циклопропил)-7пиперзинил-4-оксохинолин-З-карбоксилна киселина (57Ь):
Смес от 75 mg от съединение (17Ь), 45 mg безводен пиперазин в 5 ml ацетонитрил се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се прекристализира от етанол, при което се получават 72 mg от заглавното съединение (57Ь) под формата на жълти кристали.
Точка на топене: 230-239 °C.
[a]D: +8.00° (с=0.225, INNaOH)
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 37
8,7-дифлуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-1-циклопропил)-8-метокси-4-оксо-
1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина ВЕ^-хелат (38Ь):
Смес от 230 mg от естерно съединение (37 b) и 5 ml от 42 буна борфлуорна киселина се загрява при 110 °C и разбъркване в продължение на 2 часа. След охлаждане, утаените кристали се филтруват и измиват, при което се получават 210 mg безцветни кристали от заглавното съединение.
Точка на топене: 281-271 °C.
При взаимодействието на цис-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпиролидин (38а) и хелатното съединение (38Ь) се получава 7-(цис-3-амино-4-метилпиролидинил)-8-флуоро-8-метокси-
4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (4()Ьа). Освен това при реакция на аминовото съединение (24Ь) и хелатното съединение (38Ь) се получава 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]хептан-5-ил)-
6-флуоро-8-метокси-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (41bb).
Тъй като изобретението беше описано подробно и по отношение на специфични включвания, за специалиста в тази област ще е ясно, че различните промени и модификации могат да се извършат} без да се отклонява от същността и обхвата на изобретението.
Таблица: Противомикробна активност (MIC. pg/ml)
са са со 04 < 0.1 < 0.1 0.10 0.39 0.10 < 0.1 0.20 0.39
CD
XD у '4 »“4 ·—4 r4 y< y-4 ·—( 04
_а
со CD CD CD CD CD CD CD CD
04 V V V V V V V
CD
*—4 i~4 y-4 y 1 y-4 уЧ y-4 yM
из
СО CD o CD CD CD CD CD CD
V V V V V V V
O
> 4 »'4 ^-4 w—4 yH уМ y-4 04
са
СО CD CD CD CD CD CD CD CD
г--< V V V V V V V
CD
у—4 T—t r4 T—< y-4 ♦—4 y-4 04
из
го CD CD CD <o CD CD CD O
V V V V V V V
CD
»—t r 4 y-4 r1 4 y-4 y—4 04
са •
со CD CD CD CD CD CD CD O
-4 V V V V V V V
CD CD CD cn
» '4 y—4 ·—< y~4 4 y-< CO o-
из
CD CD CD CD CD CD CD CD CD
V V V V
CD CD CD CD CD CO O-
«—< —< 04 CO •—4 y-4 co uo
са
CD CD CD CD O CD CD CD
V
<и co
co
Л υ CD ’’σ* cn
CD -CT I CD > 4
Л •“4 CD 04 CD
Л •—4 CD ·—« •—4 Ю CD
CD «4 04 04 CO CD
CJ) CO CD CO UD t—
<υ CO - cu -C
е° CD co - • •
о *—D CZ <a ca cn A -
ZC • 4> A a CD »—4 co
h—< CO CD o o 04 Ό • —4
ΖΣ. • —H CO CZ c • у4 —<
k- O •—4 •—4 • e co
• са CD 60 co A u CD
'си ьо k. ZD ZD ZD o CD
• •“4 I «а u u <D Ό CO
CJ ZD s CD O L- • —4 4-<
д o > co CD ZD CL
д o L- , t CO ω k-<
аЗ Ю . L_ CD A A • • 4-J
ω CL- CO o_ CL- CO co CO
РЕАКЦИОННА СХЕМА
Ph
F СООН )^СНз
нМ --- 1 F CONH ‘M* 2a, 2b
F COOH *hVh* F NHBoc ~ *Ι\νί* hVh
3a, 3b < 4a, 4b

Claims (25)

1. Производно на заместена оксохинолинова формула
N j-( 1,2-цис-2-халогеноциклопропил)или оксонафтиридинова киселина с ооон представлява метиламиногрупа, аминогрупа, група или водороден атом; R2 където ; Rj хидроксилна група, тиолова представлява 4- до 7-членна циклична аминогрупа, която може да съдържа и един или повече кислородни атоми, един или повече серни атоми и/или един или повече азотни атоми, която циклична аминогрупа може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от аминогрупа, алкиламиногрупа, диалкиламиногрупа, аминометилова група, 1-аминоетилова група, хидроксилна група, меркаптилова група и линейноверижна, с разклонена верига или циклична^ алкилова група, която има до 6 въглеродни атоми, и в случай, където алкиловите групи са сдвоени, те могат да образуват циклопропанов или циклобутанов пръстен, така че да съставят спироциклична пръстенова система; А представлява С-Х2 или азотен атом; Х^ и Х2, могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един представлява халогенен атом.; Х3 представлява халогенен атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, цианова група, трифлуорометилова група или водороден атом, като е изключен вариантът, когато Rj е водороден атом, a R2 е пиперазин или е 4-алкил заместен пиперазинов радикал; или негова сол.
2. Производно на К1-(1,2-цис-2-халогенои,иклопропил)заместена оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина с формула :
.Т където 1Ц представлява аминогрупа, метиламиногрупа, хидроксилна група, тиолова група или водороден атом; R2 представлява циклична аминогрупа, избрана от групата, състояща се от циклични аминогрупи със следните формули: където R3, R4, R5, R6, R10 u R^, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атомц; R7, Rg и R9, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атомр, като вариантът при който Ry, Rg и Rg поотделно представляват водороден атом и вариантът, при който R7 и Rg поотделно представляват водороден атом и Rg представлява алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, са изключени; R12 и Rj3> които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома! или те могат да са свързани една с друга и да образуват 3- до 6-членен пръстен, съставен от метиленови вериги; а звездичката означава асиметричен център. А представлява С-Х2 или азотен атом; Х| и Х2 могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един представлява халогенен атом.; Х2 представлява халогенен атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атома, цианова група, трифлуорометилова група или водороден атом,;или негова сол.
3. Съединение съгласно претенция 10 където R2 е циклична аминогрупа, избрана от група, състояща се от З-аминопиролидинил, 3-метиламинопиролидинил, 3-диметиламинопиролидинил, 3-етиламинопиролидинил, 3-пропиламинопиролидинил, 3-изопропиламинопиролидинил, З-амино-4-метилпиролидинил, З-амино-5-метилпиролидинил, 3-амино-4,5-диметилпиролидинил, З-метиламино-4метилпиролидинил, З-метиламино-5-метилпиролидинил, 3-метиламино-4,5-диметилпиролидинил, З-диметиламино-5-метилпиролидинил, 3-диметиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3-метилпиперазинил, 4-метилпиперазинил, 3,4-диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-етил-3,5-диметилпиперазинил, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазинил, 3-аминометилпиролидинил, 3-метиламинометилпиролидинил, 3-(1-амино)етилпиролидинил, 3-(1-метиламино)етилпиролидинил, 3-(1-етиламино)етилпиролидинил, 3-(1-амино)пропилпиролидинил, 3-(1-метиламино)пропилпиперазинил, 7-амино-
8Ь
5-азаспиро-[2,4]хептан-5-ил, 8-амино-6-азаспиро-[3,4]октан-6-ил, 1,4диазабицикло-[3,2,1]октан-4-ил, 3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил, 8-метил-3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил, 8-етил-3,8-диазабицикло-[3,2,1]-октан-3-ил, 3-хидроксипиролидинил, 3-меркаптопиролидинил, З-хидрокси-4-метилпиролидинил, З-меркашпо-4-метилпиролидинил, морфолино, тиоморфолино, 2-метилморфолино, 2-метилтиоморфолино, 2,6-диметилморфолино, 2,6-диметилтиоморфолино, 2,2-диметилморфолино и 2,2-диметилтиоморфолино.
4. Съединение съгласно претенция 2, където R2 е циклична аминогрупа, избрана от група, състояща се от 3-аминопиролидинил, 3-метиламинопиролидинил, 3-диметиламинопцролидинил, 3-етиламинопиролидинил, 3-пропиламинопиролидинил, 3-изопропиламинопиролидинил, З-амино-4-метилпиролидинил, З-амино-5-метилпиролидинил, 3-амино-4,5-диметилпиролцдинил, З-метиламино-4метил-пиролидинил, З-метиламино-5-метилпиролидинил, 3-метиламино-4,5-диметилпиролидинил, З-диметиламино-5-метилпиролидинил, 3-диметиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3-метилпиперазинил, 3,4-диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-етил-
3,5-диметилпиперазинил, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазинил, 3аминометилпиролидинил, 3-метиламинометилпиролидинил, 3-(1амино)етилпиролидинил, 3-(1-метиламино)етилпиролидинил, 3-(1етиламино)етилпиролидинил, 3-(1-амино)пропилпиролидинил, 3-(1метиламино)пропилпиперазинил, 1,4-диазабицикло-[3,2,1]октан-4-ил,
3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил, 8-метил-3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-З-ил, 8-етил-3,8-диазабицикло-[3,2,1]-октан-3-ил.
5. Съединение съгласно една от претенциите 1 до 4, където R2 е циклична аминогрупа, съдържаща единичен стереоизомер^ или негова сол.
6. Съединение, съгласно претенция 5, където R2 е 3аминопиролидинилова група, или негова сол.
№
7. Съединение съгласно претенция 5, където R2 е 7-амино-5азаспиро[2.4]хептан-5-илова група, или негова сол.
8. Съединение съгласно претенция 1 или 2, където Х2 е флуорен атом.
9. Съединение, избрано от група, състояща се от 7-[3-(8)- амино-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[3-(8)-амино-1пиролидинил]-8-хлоро-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4ок co- 1,4-ди-хидрохинолин-З-карбок силна киселина, 7-[7-амино-5азаспиро-[2,4]-хептан-5-ил]-8-хлоро-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 5амино-7-[3-(8)-амино-1-пиролидинил]-6,8-дифлуоро-1-(1,2-цис-2флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[4-(8)-амино-2-(8)-метил-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидро- 1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, 7-[3-(Я)-[1-(8)-аминоетил]-1-пиролидинил]-8хлоро-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-3-карбок силна киселина, 7-[3-амино-4-метил-1-пиролидинил]-6-флуоро-1-(1,2-цис-2-флуоро-циклопропил)-8-метокси-4оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина, 7-[4-(8)-амино-2(S)-MemuA- 1-пиролидинил]-6-флуоро-1-( 1,2-цис-2-флуороциклопропил)-8-метил-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина, 5-амино-7-[7-амино-5-азаспиро-[2,4]хептан-5-ил]-6,8-дифлуоро-1-(1,2цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо-1,4-дихидро-хинолин-3-карбоксилна киселина, или негова сол.
10. 7-[7-амино-5-азаспиро-[2,4]-хептан-5-ил]-8-хлоро-6-флуоро-1(1,2-цис-2-флуороциклопропил)-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина, или нейна сол.
11. Противобактериално средство, съдържащо като активна съставка най-малко едно производно на N ^-(1,2-цис-2Я561122 халогеноциклопропил)-замесшена оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина с формула (I) или негова сол съгласно една от претенциите от 1 до 10 заедно с фармацевтично поносим носител, добавка, ексципиент и/или разредител.
12. Метод за получаване на производно на Nj-(l,2-uuc-2халогеноциклопропил)-заместена оксохинолинова или оксонафтири динова киселина със следната формула
СООН
I характеризиращ се с това, че Rj представлява аминогрупа, метиламиногрупа, хидроксилна група, тиолова група или водороден атом; R2 представлява 4- до 7-членна циклична аминогрупа, която може да съдържа и един или повече кислородни атоми, един или повече серни атоми и/или един или повече азотни атоми, която | циклична аминогрупа може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от аминогрупа, алкиламиногрупа, диалкиламиногрупа, аминометилова група, 1аминоетилова група, хидроксилна група, меркаптилова група и линейноверижна, с разклонена верига или циклична алкилова група, която има до 6 въглеродни атоми, и в случай, където алкиловите групи са сдвоени, те могат да образуват циклопропанов или циклобутанов пръстен, така че да съставят спироциклична пръстенова система; А представлява С-Х3 или азотен атом; Х4 и Х2 могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един представлява халогенен атом.; Х3 представлява халогенен атом, алкилова група с 1 go 6 въглеродни атома, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атома, цианова група, трифлуорометилова група или водороден атом; като е изключен вариантът, където Rj е водороден атом, a R2 е пиперазин илн с 4-алкил заместен пиперазинов радикал, който включва 7-халогено-1-(1,2-цис-2флуороциклопропил)-заместен оксохинолин или оксонафтиридин, които е представен с формула където Rp Хр Х2 и А са дефинирани по-горе, a X представлява халогенен атом, и които реагира с циклично аминосъединение R2-H, което може да бъде защитено чрез конвенционална защитна група, и в което R2 е дефинирано по-горе.
13. Метод за получаване на производно на Np(l,2-uuc-2халогеноциклопропил)-заместена оксохинолинова или оксонафтири- динова киселина със следната формула
СООН
I характеризиращ се с това, че Rj представлява аминогрупа, метиламиногрупа, хидроксилна група, тиолова група или водороден атом; R2 представлява циклична аминогрупа, избрана от групата, състояща се от циклични аминогрупи със следните формули:
където R3, R4, R5, R6, R10 u R^, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми; R?, Rg и R^, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, като вариантът?при които R7, Rg и Rg поотделно представляват водороден атомни вариантът, при който Rj и Rg поотделно представляват водороден атом и Rg представлява алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, са изключени; R12 и R13, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, или те могат да са свързани една с друга и да образуват 3- до 6-членен пръстен, съставен от метиленови вериги; а звездичката означава асиметричен център* А представлява С-Х3 или азотен атом; Xj и Х2, могат да бъдат еднакви или различни, като всеки един представлява халогенен атом.; Х3 представлява халогенен атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, алкоксигрупа с 1 до 6 &&
алкилова група с 1 go 6 въглеродни атоми, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, цианова група, трифлуорометилова група или водороден атом, които включва 7-халогено-1-(1,2-цис-2флуороцикло-пропил)-заместен оксохинолин или оксонафтиридин, който е представен с формула където Rp Хр Х2 и А са дефинирани по-горе, a X представлява халогенен атом, и който реагира с циклично аминосъединение R2-H, което може да бъде защитено чрез конвенционална защитна група и в което R2 е дефинирано по-горе.
14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че R2 е циклична аминогрупа, избрана от група, състояща се от 3аминопиролидинил, 3-метиламинопиролидинил,
3-диметиламинопиролидинил,
3-етил-аминопиролидинил,
3-пропиламинопиролидинил,
3-изопропиламинопиролидинил,
З-амино-4-метилпиролидинил, З-амино-5-метилпиролидинил, 3-амино-4,5-диметил пиролидинил, З-метиламино-4-метил-пиролидинил, З-метиламино-5метилпироли-динил, 3-метиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3диметиламино-5-метилпиролидинил, 3-диметиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3-метилпиперазинил, 4-метилпиперазинил, 3,4диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-етил-3,5диметилпиперазинил, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазинил, 3аминометилпиролидинил, З-метил-аминометилпиролидинил, 3-(1амино)етилпиролидинил, 3-(1-метил-амино)-етилпиролидинил, 3-(1етиламино)етплпиролидинил, 3-(1-амино)пропилпиролидинил,3-(1 метиламино)пропилпипера-зинил, 7-амино-5-азаспиро-[2,4]хептан-5ил, 8-амино-6-азаспиро-[3,4]октан-6-ил, 1,4-диазабицикло-[3,2,1]октан-4-ил, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил, 8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил, 8-етил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил, 3хидроксипиролидинил, 3-меркаптопиролидинил, З-хидрокси-4-метилпиролидинил, З-мерканто-4-метилпиролидинил, морфолино, тиоморфолино, 2-метилморфолино, 2-метилтиоморфолино, 2,6диметилморфолино, 2,6-диметилтиоморфолино, 2,2-диметилморфолино и 2,2-диметилтиоморфолино.
15. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че R2 е циклична аминогрупа, избрана от група, състояща се от 3аминопиролидинил, 3-метиламинопиролидинил, 3-диметиламинопиролидинил, 3-етиламинопиролидинил, 3-пропиламинопиролидинил, 3-изо-пропиламинопиролидинил, З-амино-4-метилпиролидинил, 3амино-5-метилпиролидинил, 3-амино-4^-диметилпиролидинил, 3метиламино-4-метилпиролидинил, З-метиламино-5-метилпиролидинил, 3-метиламино-4,5-диметилпиролидинил, З-диметиламино-5метилпиролидинил, 3-диметиламино-4,5-диметилпиролидинил, 3метилпиперазинил, 3,4-диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-етил-3,5-диметилпиперазинил, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазинил, 3-аминометилпиролидинил, 3-метиламинометилпиролидинил, 3-(1-амино)етилпиролидинил, 3-(1-метиламино)етилпиролидинил, 3-(1-етил-амино)етилпиролидинил, 3-(1-амино)пропилпиролидинил, 3-(1-метиламино)пропилпиперазинил, 1,4-диазабицикло-[3,2,1]октан-4-ил, 3,8-диазабицикло-[3,2,1]октан-3-ил и 8метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил, 8-етил-3,8-диазабицикло[3,2,1]-октан-3-ил.
16. Метод съгласно една от претенциите 12 до 15, характеризиращ се с това, че R2 е циклична аминогрупа, съдържаща единичен стереоизомер.
9Q
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R2 е 3-аминопиролидинилова група.
18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R2 е 7-амино-5-азаспиро[2.4]хептан-5-илова група.
19. Метод съгласно претенция 12 или 13, характеризиращ се с това, че Х2 е флуорен атом.
20. Съединение съгласно претенция 9 или 10, където споменатото съединение съдържа единичен стереоизомер, или негова сол.
21. Производно на ^-(^-цис^-халогеноциклопропил)заместе-на оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина , както е фактически описано в един от примерите от 1 до 19.
22. Метод за получаване на производно на Nj-(l,2-4uc-2халогеноциклопропил)-заместена оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина, характеризиращ се с това, че е описан в един от примерите от 1 до 19.
23. Производно на П1-(1,2-цис-2-халогеноциклопропил)заместена! оксохинолинова или оксонафтиридинова киселина, получено по метод съгласно една от претенциите от 12 до 19 или 22.
24. Състав за лечение или профилактика на бактериални инфекции, съдържащ съединение съгласно една от претенциите 20, 21 или 23 заедно с фармацевтично приемлив носител, добавка, ексципиент и/или разредител.
25. Метод за лечение или профилактика на бактериални инфекции при пациенти, нуждаещи се от такова лечение или профилактика, характеризиращ се с това, че включва лечение на такива пациенти с ефективно количество от поне едно съединение, съгласно една от претенциите 1 до 10, 20, 21 или 23 или от състав съгласно претенция 11 или 24.____________________
BG98620A 1988-04-27 1994-02-28 Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина BG61122B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10462588 1988-04-27
JP29698488 1988-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61122B2 true BG61122B2 (bg) 1996-11-29

Family

ID=26445063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98620A BG61122B2 (bg) 1988-04-27 1994-02-28 Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5587386A (bg)
EP (1) EP0341493B1 (bg)
JP (5) JP2714597B2 (bg)
KR (1) KR0184614B1 (bg)
CN (1) CN1033751C (bg)
AT (1) ATE182145T1 (bg)
AU (1) AU625414B2 (bg)
BG (1) BG61122B2 (bg)
CA (1) CA1340801C (bg)
DE (1) DE68929030T2 (bg)
DK (1) DK175467B1 (bg)
ES (1) ES2135372T3 (bg)
FI (1) FI96947C (bg)
GR (1) GR3031365T3 (bg)
HK (1) HK1002108A1 (bg)
HU (1) HU211136A9 (bg)
IL (1) IL90062A (bg)
LV (1) LV10092B (bg)
MY (1) MY105136A (bg)
NO (1) NO175939C (bg)
NZ (1) NZ228893A (bg)
PT (1) PT90377B (bg)
RU (1) RU2075475C1 (bg)
SG (1) SG48036A1 (bg)
UA (1) UA29378C2 (bg)
YU (1) YU48432B (bg)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
ATE184603T1 (de) * 1991-06-19 1999-10-15 Pfizer Azaspirochinolone als antibakterielle wirkstoffe
KR960011370B1 (ko) * 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
EP0773214A4 (en) * 1994-07-18 1998-04-15 Ube Industries TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES
EP1304329B1 (en) * 1995-02-02 2008-10-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents
WO1996024593A1 (fr) * 1995-02-07 1996-08-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives spiro heterocycliques
JPH09124556A (ja) 1995-08-30 1997-05-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法
ES2258780T3 (es) * 1995-11-22 2006-09-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de aminocicloalquilpirrolidina sustituidos.
US6121285A (en) 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
CA2242242C (en) * 1996-02-09 2001-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
ID16655A (id) 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
AU1040597A (en) * 1996-12-04 1998-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
ES2244248T3 (es) * 1998-11-24 2005-12-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos.
EP1182202B1 (en) 1999-03-10 2004-06-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
EP1262477B1 (en) * 2000-02-09 2008-09-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
CA2408806A1 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Masayasu Sekiguchi Quinolonecarboxylic acid derivative
WO2001080858A1 (fr) * 2000-04-24 2001-11-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation liquide stable
AU2001276748A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Highly absorbable solid preparation
CN100422170C (zh) * 2002-05-17 2008-10-01 第一制药株式会社 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
WO2004060851A1 (ja) * 2003-01-07 2004-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 還元的脱ハロゲン化方法
US7085154B2 (en) * 2003-06-03 2006-08-01 Samsung Electronics Co., Ltd. Device and method for pulse width control in a phase change memory device
EP1757598A4 (en) 2004-05-13 2010-07-21 Daiichi Seiyaku Co SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE
JP5063032B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-31 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7928232B2 (en) 2005-05-20 2011-04-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
TWI386401B (zh) * 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co 醫藥用水合物
NZ577214A (en) 2007-01-05 2011-11-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused substituted aminopyrrolidine derivatives useful as antibacterial reagents
WO2010005003A1 (ja) 2008-07-11 2010-01-14 住友化学株式会社 （１ｓ，２ｒ）－２－クロロ－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の製造方法
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes
CN103467448B (zh) * 2013-09-18 2015-04-15 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CN105330590B (zh) * 2015-10-15 2018-09-25 广州市朗启医药科技有限责任公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN109912504B (zh) * 2019-04-04 2020-11-10 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
AU5427286A (en) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4657913A (en) 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4735949A (en) 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
CA2408806A1 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Masayasu Sekiguchi Quinolonecarboxylic acid derivative
EP1757598A4 (en) * 2004-05-13 2010-07-21 Daiichi Seiyaku Co SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
JP2714597B2 (ja) 1998-02-16
MY105136A (en) 1994-08-30
NO175939B (no) 1994-09-26
AU625414B2 (en) 1992-07-09
NO175939C (no) 1995-01-04
PT90377A (pt) 1989-11-10
EP0341493A3 (en) 1990-12-19
HU211136A9 (en) 1995-10-30
FI891980A (fi) 1989-10-28
IL90062A0 (en) 1989-12-15
YU87589A (en) 1990-12-31
HK1002108A1 (en) 1998-07-31
KR900016205A (ko) 1990-11-12
DK175467B1 (da) 2004-11-01
JPH11124380A (ja) 1999-05-11
EP0341493A2 (en) 1989-11-15
US5767127A (en) 1998-06-16
DK205789D0 (da) 1989-04-27
CN1033751C (zh) 1997-01-08
DE68929030D1 (de) 1999-08-19
YU48432B (sh) 1998-07-10
CA1340801C (en) 1999-10-26
IL90062A (en) 1994-10-07
JPH11124367A (ja) 1999-05-11
DE68929030T2 (de) 2000-03-23
NO891698D0 (no) 1989-04-25
LV10092B (en) 1995-02-20
ES2135372T3 (es) 1999-11-01
FI891980A0 (fi) 1989-04-26
JP2917010B2 (ja) 1999-07-12
UA29378C2 (uk) 2000-11-15
USRE41149E1 (en) 2010-02-23
RU2075475C1 (ru) 1997-03-20
CN1037507A (zh) 1989-11-29
DK205789A (da) 1989-10-28
FI96947B (fi) 1996-06-14
ATE182145T1 (de) 1999-07-15
NZ228893A (en) 1990-06-26
KR0184614B1 (ko) 1999-05-01
US5587386A (en) 1996-12-24
PT90377B (pt) 1994-09-30
FI96947C (fi) 1996-09-25
JP2903292B2 (ja) 1999-06-07
GR3031365T3 (en) 2000-01-31
JPH07300416A (ja) 1995-11-14
EP0341493B1 (en) 1999-07-14
JPH1067779A (ja) 1998-03-10
AU3370289A (en) 1989-11-02
JPH02231475A (ja) 1990-09-13
NO891698L (no) 1989-10-30
SG48036A1 (en) 1998-04-17
US6031102A (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61122B2 (bg) Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина
US5508428A (en) Spiro compound
US5286723A (en) Spiro compound
EP0603887B1 (en) Bicyclic amine derivatives
US5696132A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives
EP0947513B1 (en) Tricyclic amine derivatives
EP0919553B1 (en) cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
KR950007590B1 (ko) 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법
JP4223557B2 (ja) 二環性アミン誘導体
EP0900793B1 (en) Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
SI8910875A (sl) Optično aktivni derivati piridon karboksilne kisline