KR0184614B1 - 광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0184614B1
KR0184614B1 KR1019890005539A KR890005539A KR0184614B1 KR 0184614 B1 KR0184614 B1 KR 0184614B1 KR 1019890005539 A KR1019890005539 A KR 1019890005539A KR 890005539 A KR890005539 A KR 890005539A KR 0184614 B1 KR0184614 B1 KR 0184614B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cis
compound
residue
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
KR1019890005539A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900016205A (ko
Inventor
이사오 하야까와
요우이찌 기무라
Original Assignee
스즈끼 타다시
다이이찌 세이야꾸 가부시끼키이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈끼 타다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시끼키이샤 filed Critical 스즈끼 타다시
Publication of KR900016205A publication Critical patent/KR900016205A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0184614B1 publication Critical patent/KR0184614B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 인체용 약제, 수의과용 약제, 어류용 약제, 농화학제 및 방부제로서 유용한 항균 화합물에 관한 것이다.
축합된 피리돈카복실산 주쇄를 지닌 퀴놀론 유도체는 합성 항균제로서, 이의 1-위치가 사이클로프로필 그룹에 의해 치환되면 강력한 항균 화합물이 제공되는 것으로 공지되어 있다.
불소원자가 피리돈카복실산 잔기와 시스-배위로 사이클로프로필 그룹의 2-위치에 도입된 1-사이클로프론필-퀴놀론 유도체가 또한 강력한 항균활성을 지닌다는 것도 공지되어 있다[참조, JP-A-87-12760: 여기에서 사용된 JP-A란 미심사된 일본국 공개 특허원을 의미한다]. 이들은 항균활성이 강력할 뿐만 아니라 안전성도 향상되는 것으로 추측된다. 1-위치에 시스-플루오로사이클로프로필 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체의 한 예로는 하기 구조식의 화합물이 있다.
Figure kpo00001
상술한 바와 같이, 1-위치에 시스-플루오로사이클로프로필 그룹을 포함하는 시스-할로게노사이클로프로필 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체는 항균활성 및 안전성에 있어서 탁월한 특성을 지닌다. 이들 화합물에 있어서, 이들이 피리돈카복실산 잔기의 7-위치에서 입체-이성적이 아닌 치환체를 갖더라도, 그 자체의 할로게노사이 클로프로판 환은 하기에 도시된 바와 같이, 사이플로프로판 환에 대하여 피리돈카복실산 잔기와 할로겐 원자 사이의 입체 관계에 기여하는 두개의 에난티오머를 제공한다.
Figure kpo00002
및
Figure kpo00003
상기식의 R1, R2, A, X1및 X2는 하기에서 정의될 것이다 이들 퀴놀론 유도체가 라세메이트이면, 이들은 약제로서 사용할 수 있다. 한편, 피리돈카복실산 잔기의 7-위치 치환체가 입체이성적이면, 이러한 퀴놀론 유도체는 4종류의 부분입체 이성체를 함유할 수 있다. 부분입체이성체의 혼합물 상태라면, 우수한 종을 분별하고 이를 약제로서 사용하기가 어렵다.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 부분입체이성체내에서 1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-치환된 퀴놀론 유도체의 단일 이성체를 수득하기 위한 노력을 기울여 왔다. 그리하여, 시스-2-플루오로사이클로프로필아민의 에난티오머 각각을 순수한 이성체로서 수득하는데 성공했다. 더 많은 연구의 결과로, 본 발명자들은 상술한 아민으로부터 출발하여 플루오로사이클로프로판 환의 입체 배위에만 영향을 미치는 퀴놀론 유도체의 에난티오머 각각을 합성하는데 성공하였다.
중간 물질로서 유용한 에난티오머 퀴놀론 유도체를 수득하는데 성공함으로써, 사이클릭 아미노 그룹을 7-위치에 도입시킬 때 아민의 단일 이성체를 반응시킴으로써 한종류의 부분입체이성체를 함유하는 광학 활성 퀴놀론 유도체를 합성할 수 있게 되었다. 이들 부분입체이성체 각각은, 단지 사이클로프로필 그룹에 의해서만 치환된 상응하는 퀴놀론 유도체와 비교할때 더욱 강력한 항균 활성을 지니며, 또한 현저하게 향상된 선택적 독성을 지님으로써 안전성이 우수한 것으로 증명되었다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로 완성되었다.
본 발명은 일반식(I)의 N1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필)-치환된 피리돈카복실산 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 또는 수소 원자를 나타내고, R2는 질소 원자, 산소 원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 환 내에 함유할 수 있는, 치환되거나 비치환된 사이클릭 아미노 그룹을 나타내며, A는 C-X3또는 질소 원자를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자를 나타내며, X3는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실그룹, 시아노그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 또는 수소 원자를 나타내고, 단, R1이 수소 원자이고 R2가 피페라진 또는 4-알킬-치환된 피페라진 잔기인 경우는 제외된다.
특히 함축적인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 Ra가 치환될 수 있는 사이클릭 아미노 그룹인 화합물; R2가 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 4원 내지 7원 사이클릭 아미노 그룹인 화합물; R2가 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아자비사이클로헵탄 또는 디아자비사이클로옥탄 잔기인 화합물; R2가 단일 입체이성체를 함유하는 사이클릭 아미노 그룹인 화합물; R2가 3-아미노피롤리디닐 그룹인 화합물: R2가
Figure kpo00005
Figure kpo00006
일반식(I)에서, X2가 할로겐 원자를 나타내는 경우, X1및 X3는 각기 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내는 것이 바람직하고, X2는 바람직하게는 불소 원자이다. R1은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹 또는 수소 원자이며, 바람직하게는 비치환된 아미노그룹, 메틸아미노그룹, 또는 수소 원자를 나타낸다.
R2는 사이클릭 아미노 그룹, 바람직하게는 4- 내지 7-원, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 사이클릭아미노 그룹을 나타낸다. 사이클릭 아미노 그룹은 옥사졸리딘, 모르폴린, 티아졸리딘, 티아모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 및 피페라진 잔기에서와 같이, 산소 원자(들), 황 원자(들) 및/또는 질소 원자(들)를 추가로 함유할 수 있다. 이들 사이클릭 아미노 그룹중 피롤리딘 잔기 및 피페라진 잔기가 바람직하다. 사이클릭아미노 그룹은 극성 그룹(예: 치환되거나 비치환된 아미노 그룹, 치환되거나 비치환된 아미노-알킬 그룹, 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 하이드록실 그룹) 및 탄소수 6이하의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹과 같은 치환체를 지닐 수 있다 바람직한 극성 그룹은 비치환된 아미노 그룹, 아미노메틸 그룹, 1-아미노에틸 그룹, 및 하이드록실 그룹이다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, gem-디메틸 및 gem-디에틸 그룹이며, 바람직하게는 gem-알킬 그룹은 스피로-유니온(spiro-union)을 통해 사이클릭 아민 주쇄에 결합된 사이클로프로판 또는 사이클로부탄 환을 형성할 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹은 추가로 4- 내지 7-원 사이클릭아미노 그룹에 대한 가교결합으로 이루어진 비사이클릭 아미노 그룹을 포함한다.
특히 제2의 아미노 잔기를 함유하는 이들 사이클릭 아미노 그룹의 예로는 하기의 것들이 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, R3내지 R9은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, 단, R7내지 R9이 각각 수소 원자를 나타내는 경우와 R7및 R9이 과각 수소원자를 나타내고 R8이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내는 경우는 제외되며, R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, R12및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내거나, 이들이 서로 연결되어 메틸렌 쇄로 이루어진 3- 내지 6-원 환을 형성할 수 있으며, 별표(*)는 비대칭 중심을 나타낸다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
7-위치에 존재하는 사이클릭 아미노 그룹의 구조는 항균활성, 독성, 경구 흡수율, 및 수용성과 같은 물리적 특성에 상당한 영향을 끼친다. 예를들어, 3-아미노피롤리디닐 그룹에 의해 치환된 퀴놀린은 그람-양성균 내지 그람-음성균 모두에 해당하는 광범위한 미생물에 대하여 강력한 항균활성을 지닌다. 그러나, 이러한 종류의 퀴놀론 유도체 몇몇은 대사에 민감하거나 낮은 수용성을 나타낸다.
아민 그룹에 인접한 탄소원자에 스피로 환을 지닌 3-아미노피롤리디닐 그룹은, 강력한 항균활성을 보유하면서 향상된 경구 흡수율 및 대사에 대한 향상된 생체내 안정성을 나타내는 퀴놀론 유도체를 제공한다. 이러한 종류의 화합물은 또한 퀴놀론계 합성 항균제의 부작용으로서 공지된 경련을 거의 유발하지 않는 것으로 입증되었다.
또한, 아미노 그룹이 탄소원자를 통해 피롤리디닐 그룹에 결합된 3-아미노메틸피롤리디닐 그룹은 그람-양성 세균에 대하여 향상된 항균활성을 보이는 퀴놀론유도체를 제공한다. 특히, 아미노 그룹과 피롤리디닐 그룹을 연결하는 탄소 원자가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 유형의 퀴놀론은 이러한 치환체를 갖지 않는 것보다 더 향상된 경구 흡수율, 안전성, 및 수용성을 지니는 것으로 밝혀 졌다.
또한, 바람직한 사이클릭 아미노 그룹은 스피로 환을 갖는 알킬피페라진 잔기 및 피페라진 잔기와 같은 피페라진 잔기이다.
아미노 그룹 이외의 치환체를 갖는 사이클릭아미노 그룹의 예로는 3-하이드록시-피롤리디닐, 3-머캅토피롤리디닐, 3-하이드록시-4-메틸피롤리디닐, 3-머캅토-4-메틸피롤리디닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 2-메틸모폴리노, 2-메틸티오모폴리노, 2,6-디메틸모폴리노, 2,6-디메틸티오모폴리노, 2,2-디메틸모폴리노, 및 2,2-디메틸티오모폴리노 그룹이 있다.
사이클릭 아미노 그룹은 바람직하게는 사이클릭아미노 그룹의 질소 원자에서 피리돈카복실산 주쇄의 7-위치에 결합된다. 물론, 다른 원자에서 결합될 수도 있다.
7-위치에 있는 사이클릭 아민 잔기의 입체이성은 하기에서 기술된다. 사이클릭 아민이 이성체를 갖는 경우, 이를 이성체 혼합물의 형태로 1-(1,2-시스-할로게노사이클로프로필)퀴놀론 유도체와 반응시키면, 생성된 퀴놀론 유도체는, 1-위치에 있는 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹과의 입체 관계를 기준으로 한부분입체이성체의 혼합물이어야 한다. 그러므로, 이러한 경우에, 출발아민의 이성체중 한가지만이 반응해야 한다.
7-위치에서의 사이클릭 아미노 그룹의 작용 그룹(예: 아미노, 하이드록시 및 티올 그룹)은, 퀴놀론 주쇄에 의해 치환되기 전에 통상의 보호그룹에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹의 예로는 알륵시카보닐 그룹(예: 3급-부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예. 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등), 아실그룹(예: 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포밀 그룹, 벤조일 그룹 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급-부틸그룹, 벤질그룹, p-니트로벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등), 에테르(예: 메톡시메틸그룹, 3급-부톡시메틸그룹, 2,2,2-트리클로로 에톡시메틸 그룹, 테트라하이드로푸란립-일 그룹 등), 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴그룹, 이소프로필디메틸실릴그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹, 3급-부틸디페닐실릴그룹, 트리벤질실릴그룹 등)이 있다.
N1-위치에 존재하는 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹은 하기에 기술되어 있다, 할로겐 원자, 특히 불소 원자를 사이클로프로필 그룹에 도입시키면 분자 전체의 친지성을 감소시키는 효과가 유발된다. 약물은 이의 친지성이 증가할수록 중추신경계에 더 많은 효과를 끼치는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹의 도입은 상응하는 1-사이클로프로필-퀴놀론과 비교하여 독성이 감소되면서도 우수한 항균활성이 그대로 유지되는 퀴놀론을 제공한다. 도입되는 할로겐 원자로는 불소 및 염소 원자가 포함되며, 불소원자가 바람직하다.
할로겐 원자 및 피리돈카복실산 잔기가 사이클로프로판 환에 대해 시스인 것이 특히 바람직하다. 7-사이클릭 아미노그룹이 입체이성체를 갖는지의 여부와는 관계없이, 일반식(I)의 퀴놀론 유도체는 하기와 같이 1-위치에 존재하는 시스-2-할로게노사이클로프로필 잔기에 기인하는 에난티오머 쌍을 갖는다. 이들 에난티오머 모두에서 강력한 활성 및 높은 안전성이 관찰되었다.
Figure kpo00011
본 발명에 따른 피리돈카복실산 유도체에는 각각의 유리산, 이의 산부가염, 및 이의 카복실 그룹의 염이 포함된다. 산-부가염으로는 무기산 염 (예: 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 및 인산염) 및 유기산염(예: 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 및 락테이트)이 있다.
카복실 그룹의 염은 유기 또는 무기염일 수 있으며, 알칼리금속 염(예: 리튬 염, 나트륨 염, 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 염 및 칼숨 염), 암모늄염, 트리에틸아민 염, N-메틸글루카메이트, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염이 포함된다.
이들 유리산 및 염중 몇몇은 수화물 상태로 존재할 수 있다.
일반식(I)의 피리돈카복실산 유도체의 카복실산 잔기의 에스테르화는 합성중간물질 또는 프로-드러그(pro-drug)로서 유용한 화합물을 제공한다. 예를들어 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르는 합성 중간물질로서 유용하다. 체내에서 유리 카복실산으로 용이하게 분해되는 에스테르는 프로-드러그로서 유용하다. 이러한 에스테르의 예로는 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시 에스테르, 클로린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 및 옥소 알킬 에스테르(예: 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔겨-일-메틸 에스테르 및 3-아제톡시-2-옥소부틸 에스테르)가 있다.
일반식(I)의 피리돈카복실산 유도체의 합성 공정을 하기에 예시한다.
Figure kpo00012
상기식에서, A는 C-H이고, R1은 H이며, X1및 X2는 F이고, R3는 Et(에틸 그룹)이며, R4는 상기 정의한 바와 같은 R2와 동일한 의미를 지니거나, R2와 동일한 구조 갖으나 보호되지 않은 사이클릭 아미노 그룹이다.
광학 활성 1-(1,2-시스-2-플루오로사이 클로프로필)-6,7-디플루오로릴,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린끈-카복실산 에틸 에스테르(6a) 또는 (6b)는 산성 또는 알칼리성 조건하에서 가수분해되어 유리 카복실산 유도체(7a) 또는 (7b)를 제공한다. 유리산(7a) 또는 (7b)를 사이클릭 아민 R4-H(여기서, R4는 상술한 바와 같다)와 반응시켜 목적 화합물(IIIa) 또는 (IIIb)를 수득한다. 필요에 따라, 보호그룹에 따라 선택된 적절한 조건하에서 보호그룹을 생성 화합물로부터 제거하여 목적화합물(IVa) 또는 (IVb)를 수득한다.
사이클릭 아민과의 치환 반응은 용매(예: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴 및 3-메톡시부탄올)중에, 실온 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 120℃에서 0.5 내지 5시간, 통상적으로는 0.5 내지 2시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 화합물(6a) 또는 (6b)는 상술한 바와 동일한 조건하에서 사이클릭 아민과 반응시키고, 생성된 화합물(IIa) 또는 (lIb)는 산성 또는 알칼리성 조건하에서 가수분해시킨 후, 필요에 따라, 보호그룹을 제거하여 목적하는 화합물 (IIIa) 또는 (IIIb) 또는 (IVa) 또는 (IVb)를 수득한다.
광학 활성 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 하기와 같이 합성될 수 있다. 2-플루오로사이클로프로판카복실산을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민과 반응시켜 N-[1-(R)-페닐에틸]-1,2-시스-플루오로사이클로프로판카복사미드를 수득한다. 이 반응은 테트라하이드로푸란 중의 N,N-카보닐디이미다졸의 존재하에서 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 혼합된 무수물 공정에 따라 수행할 수도 있으며, 이때 카복실산은 비양자성 용매에 용해시키고, 염기 존재하의 저온에서 할로게노포름산 에스테르와 반응시킨 후, 벤질아민과 반응시켜 카복사미드를 수득할 수 있다. 생성된 카복사미드는 크로마토그래피 기술에 의해 각각의 이성체로 분리할 수 있다.
혼합 무수물 공정에 사용되는 비양자성 용매는 특별히 제한되지 않으며, 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌), 및 지방족 탄화수소(예: 펜탄, 헥산, 헵탄, 및 사이클로헥산)가 포함된다. 이들중 통상적으로 사용되는 것은 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름이다, 사용한 용매에 함유된 물은 통상적으로 사용전에 제거한다.
할로게노포름산 에스테르중의 할로겐 원자는 통상적으로 염소 원자이다. 할로노포름산 에스테르에는 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 페닐, p-니트로페닐 및 벤질 에스테르가 포함된다.
사용되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기 모두일 수 있다. 무기 염기에는 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 및 탄산수소(예: 수산화 리튬, 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨)가 포함된다. 유기 염기에는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민), 디알킬아닐린(예: 디에틸아닐린 및 디메틸아닐린), 및 헤테로사이클릭 화합물(예: N-메틸모르폴린, 이리딘, 및 N,N-디메틸아미노피리딘)이 포함된다.
카복사이미드를 광학 이성체로 분리하는 과정은 공지의 기술, 예를들어, 정압 또는 감압하에의 실리카겔 컬럼 크로마토그라피, 분취(perparative) 박층 크로마토그라피, 및 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC) 방법으로 수행할 수 있다. 광학 이성체로의 분리는 통상적으로 사용되는 다른 분리 방법(예: 재결정 또는 재침전)에 의해 수행될 수 있다.
이렇게 하여 분리된 광학 활성 카복사미드는 가수분해에 의해 광학 활성 시스-2-플루오로사이클로프로판카복실산으로 유도될 수 있다. 카복사미드를, 예를들어 농 염산에 용해시킨 다음, 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다 염산 대신 황산 또는 질산을 사용할 수 있다 아세트산 및 저급 알코올과 같은 용매를 사용 할 수도 있다.
생성된 카복실산은 3급-부탄올의 존재하에서 커티우스(Curtius) 반응을 통해 보호된 시스길-(3급-부톡시과보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판으로 한번에 전환시킬 수 있다. 이 반응은 페닐포스포릴아지드를 사용하여 통상적으로 수행할 수 있으나, 중간물질인 아지드 화합물의 합성은 여기에만 제한되지 않으며, 일반적인 합성방법이 적용될 수 있다.
생성된 광학 활성 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체는 단일 이성체로서 1-위치에 시스-플루오로사이클로프로필 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체를 수득하는데 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 퀴놀론 유도체는 상기 이성체를 상술한 바와 같이 사이클릭 아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 피리돈카복실산 유도체는 강력한 항균활성을 나타내므로 인체용 약제, 수의과응 약제, 어류용 약제, 농화학제 및 식품 방부제로서 사용될 수 있다.
인체용 약제로 사용하기 위한 피리돈카복실산 유도체의 용량은 성인을 기준으로 1일에 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg이다. 수의학용 약제로서 사용하기 위한 용량은 일반적으로 1일에 체중 1kg 당 1mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 l00mg이고, 이 용량은 투여목적(치료용 또는 예방용 등), 동물의 종류 및 크기, 병원체의 종류 및 증상에 따라 더 많거나 적을 수 있다. 상기 언급된 일일 용량은 일일에 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다. 필요에 따라, 일일 용량은 이 범위를 벗어날 수도 있다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 각종 감염성 질병을 유발하는 다양한 미생물에 대해 활성이 있으며, 이러한 병원균에 의해 유발된 질병을 치유 또는 완화 및/또는 예방할 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
이러한 병원체에 의해 유발되는 질병의 예로는 모낭염, 절(furuncle), 종창, 단독, 결합조직염, 임파관염/임파선염, 표저, 피하농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 죽종, 주위성농양, 유선염, 외상, 화상 또는 수술후 표재성 2차 감염, 인두 후두염, 급성기관지염, 편도염, 만성기관지염, 기관지확장증, 확산다발성기관지초염, 만성호흡기질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전림선염, 부고환염, 임균성요도염, 비-임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성이질, 장염, 부속기염, 자궁내 감염증, 바르톨린선염, 안건염, 맥립종, 누낭염, 검선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주염, 치관주위염(pericoronitis circumcoronitis), 하악염, 복막염, 심뇌막염, 패혈증, 수막염, 및 피부감염증이 있다.
가축에 감염성 질환을 유발하는 미생물의 예로는 하기의 것이 포함된다: 에스케리키아 종(Eacherichia sp.), 살모넬라 종(Salmonella sp.), 파스퇴렐라 종(Pasteurlla sp.), 해모필루스 종(Haemophilus sp.), 보르데텔라 종(Bordetella sp.), 스타필로코커스 종(Staphylococcus sp.), 및 마이코플라스마 종(Mycoplasma sp.) 이들 미생물에 의해 유발되는 수의학적 질병에는 대장균증, 플로륨(pullorum)증, 조류 파라티푸스, 가축 콜레라, 감염성 비염, 스타필로코커스 감염, 및 마이코플라즘 감염증이 있다. 돼지에 유발되는 질병에는 콜리바실로시스(col ibacillosis), 말모넬로시스(malmonelosis), 파스퇴 렐로시스(pasteurelloris), 헤모필루스(haemophylus) 감염, 아트로픽 린티스(atrophic rhintis), 배출성 표피염, 및 마이코플라즘 질병이 있고, 소에 유발되는 질병에는콜리바실로시스, 살모넬라균감염증, 출혈성패혈증, 마이코플라즘 질병, 소의 접촉성 흥막폐염 및 소의 마스테시스(mastesis)가 있으며, 개에 유발되는 질병에는 대장균 패혈증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 자궁농증, 및 방광염이 있고, 고양이에 유발되는 질병에는 출혈성 흥막염, 방광염, 만성비염, 헤모필루스 감염증, 키텐 (kitten) 설사증 및 마이코플라즘 질병이 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 제조방법에서 선택된 투여경로에 따라 적절한 용량의 항균제로 제형하시킬 수 있다. 경구투여용 용량형에는 정제, 산제, 입제, 캅셀제, 액제, 시럽제, 엘릭서제 및 오일성 또는 수성 현탁제가 있다. 주사제에는 활성 성분 이외에, 안정화제, 방부제, 및 가용차제가 함유될 수 있다. 이러한 보조제를 함유할 수 있는 용액을 용기에 넣고, 용액을 동결 건조 또는 이외의 방법을 사용하여 사용시 용해될 수 있는 고체제제로 제조할 수 있다. 용기에는 단일 용량 또는 수회 용량이 함유될 수 있다.
외부 투여용 용량형에는 액제, 현탁제, 유제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제 및 스프레이제가 있다.
고체 제제의 제조시, 활성 성분을 적절하게 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제(예: 충전제, 증량제, 결합제, 붕해제, 용해 촉진제, 습윤제 및 윤활제)와 혼합시킬 수 있다.
액체 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 여기에는, 현탁 안정화제 및 유제와 같은 보조제가 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물에 직접 또는 사료에 혼합된 상태로 경구 투여될 수 있거나, 이의 용액을 직접 투여하거나 물 또는 사료에 혼합된 상태로 투여할 수 있다. 화합물은 비-경구 예를 들어, 주사 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 사용하는 제조 방법을 이용하여 동물에 투여하기 위한 제형, 예를 들면 산제, 미세 입제, 가용화된 산제, 시립제, 액제, 및 주사제로 제형화할 수 있다.
제형 실시예는 하기에 기술되어 있으며, 이로써 한정되지 않음을 인지하여야 한다.
[제형 실시예 1]
Figure kpo00015
[제형 실시예 2]
Figure kpo00016
[제형 실시예 3]
Figure kpo00017
본 발명은 이제 하기 실시예 및 참조 실시예를 통해 더욱 상세하게 기술되며, 이들로써 본 발명이 제한되지 않음을 인지하여야 한다. 참조 실시예에서는 광학 활성 시스-2-플루오로-사이클로프로판카복실산으로부터의 광학 활성 주쇄를 합성하는 과정을 설명한다.
실시예에서 제조된 광학 활성 화합물의 항균 활성은 공지의 표준방법[참조: Nippon Kagakuryoho gakkai 에서 제시]에 따라 평가하였고, 그 결과는 최소 억제농도(MIC: μg/m2)로서 표 1에 나타나 있다
[참조실시예 1]
N-[1-(R)-페닐에틸]-1,2-시스-2-플루오로사이클로프로판카복사이미(2a,2b) : 1-1, 카보닐디이미다졸 방법:
시스-2-플루오로사이클로프로판카복실산 1g을 테트라하이드로푸란(THF) 30ml중에 용해시키고, N,N'-카보닐디이미다졸 1.78g을 여기에 가한후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 용액에 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 1.45g을 가하고 2시간 동안 계속 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 10% 시트르산 수용액 및 물로 차례로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 점성 오일의 잔사 물질로부터, 하기의 조건하에서 HPLC를 수행하여 각각의 입체이성체를 분리한다. 각각의 이성체를 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(2a) 또는 (2b)를 수득한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[1-2. 혼합 무수물 방법]
THF 50ml 중에 2-플루오로사이클로프로판카복실산(시스-트랜스혼합물) 4.19g 및 트리에틸아민 4.07g을 용해시키고, 이 용액을 -10℃까지 냉각시킨다. 여기에 THF 20ml 중의 에틸 클로로포르메이트 4.73g의 용액을 가하고, 혼합물을 10분간 교반시킨다. 이 용액에 THF 30ml 중의 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 4,88g의 용액을 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 벤젠으로 추출한다. 추출물을 10% 시트르산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용꺽 및 물로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 담황색 오일 성분을, 용출제로서 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 표제 화합물(2a) 및 (2b) 각각을 수득한다.
[참조실시예 2]
(+)-시스-2-플루오로사이클로프로판카복실산(3a) :
농 염산 15ml 중에, 참조실시예 1에서 제조된 아미드 화합물(2a) 530mg을 용해시키고, 이 용액을 교반시키면서 100 내지 110℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 물 2ml를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 상기 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 추출물의 pH를 농 염산으로 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 제거하여 표제 화합물(3a)을 담황색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00022
[참조실시예 3]
(+)-시스-2-플루오로사이클로프로판카복실산(3b) :
참조실시예 1에서 제조된 아미드 화합물(2b) 1.65g을 농염산 30ml에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하면서 100 내지 110℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨을 사용하여 8 내지 9로 조정하고 클로로포름으로 세척한다. 수성층의 pH를 농염산을 사용하여 4로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 담황색 오일형태의 표제 화합물(3b)을 수득한다.
Figure kpo00023
[참조실시예 4]
(+)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4a):
참조실시예 2에서 수득한 카복실산(3a) 200mg, 디페닐포스포릴아지드 603mg 및 트리에틸아민 203mg을 3급-부탄올 5ml에 용해시키고, 생성된 용액을 4.5시간 동안 환류하에 가열한다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 10% 시트르산 수용액, 2% 수산화나트륨 수용액 및 물로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색결정의 표제 화합물(4a)을 수득한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[참조실시예 5]
(-)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4b):
참조실시예 3에서 수득한 카복실산(3b) 265mg, 디페닐포스포럴아지드 800mg 및 트리에틸아민 270mg을 3급-부탄올 6ml에 가한다. 생성된 용액을 참조실시예 4 에서와 동일한 방법으로 반응 및 후처리하여 표제 화합물(4b)을 수득한다.
Figure kpo00026
[참조실시예 6]
(-)-에틸-2-[(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로판-1-일)아미노메틸렌]-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로피오네이트(5a):
에틸 2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 234mg, 에틸 오르토포르메이트 2ml 및 아세트산 무수물 4ml를 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 10ml중에 용해시킨다.
참조실시예 4에서 수득한 화합물(4a) 167mg과 트리플루오로아세트산 5ml를 혼합하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한후 감압하에 농축, 건조시킨다(생성된 아민 트리플루오로아세테이트는 정제하지 않고 사용한다). 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 여기에 디클로로메탄 10ml 중 트리에틸아민 230mg의 용액을 적가한다. 이어서, 상기서 제조한 디클로로메탄 용액을 생성된 혼합물에 적가하고, 실온에서 철야 교반한다. 용매를 감압하에 증발, 건조시키고, 잔사를 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합용매(2:1 용적비)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 용매를 제거한후 용출물로 부터 황색 오일상 물질을 수득한다. 디이소프로필 에테르-n-헥산으로 재결정화시켜 무색 결정의 표제 화합물(5a)을 수득한다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
[참조실시예 7]
(+)-에틸-2-[(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로판-1-일)아미노메틸렌]-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로피오네이트(5b):
에틸 2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 337ing 에틸 오르토포르메이트 2ml 및 아세트산 무수물 4ml를 혼합하고, 이 혼합물을 교반하면서 110 내지 120 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨다.
참조실시예 5에서 수득한 화합물(4b) 240mg과 트리플루오로아세트산 5ml를 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한후, 감압하에 농축시킨다(생성된 아민트리플루오로아세테이트는 정제하지 않고 사용한다). 잔사를 디클로로에탄 10ml중에 용해시키고 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 여기에 디클로로메탄 10ml중 트리에틸아민 230mg의 용액을 적가하고, 또한 상기에서 제조한 디클로로메탄 용액을 생성된 혼합물에 가한후, 실온에서 철야 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합용매(2:1 용적비)를 사용여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 용매를 제거한후 응출물로부터 황색 오일상 물질을 수득한다. 디이소프로필에테르-n-헥산으로 재결정화시켜 무색결정의 표제 화합물(5b)을 수득한다.
Figure kpo00029
[참조실시예 8]
(+)-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(6a):
참조실시예 6에서 수득한 화합물(5a) 180mg과 60% 수소화나트륨 200mg을 무수 디옥산 15ml에 용해시키고, 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 가하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 전개용매로서 벤젠-에틸 아세테이트(1:2 용적비)를 사용하여 실리카겔 예비 TLC함으로서 정제하여 무색결정의 표제 화합물(6a)을 수득한다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[참조실시예 9]
(-)-에틸 6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(6b):
참조실시예 7에서 수득한 화합물(5b) 267mg을 무수 디옥산 15ml에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 200mg을 가한후, 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 가하여, 감압하에 농축시킨다 잔사를 클로로포름으로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 전개총매로서 벤젠-에틸 아세테이트(1:2 용적비)를 사용하여 실리카겔 예비 TLC함으로써 정제하여 무색 결정웨 표제 화합물(6b)을 수득한다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
[참조실시예 10]
(+)-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(7a):
참조실시예 8에서 수득한 에스테르(6a) 106mg을 농염산 15ml 중에 용해시키고 생성된 용액을 교반하면서 100 내지 110 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응혼합물에 물 15ml를 가하고, 침전물을 여과로 수집하여 무색 결정의 표제 화합물(7a)을 수득한다.
Figure kpo00034
[참조실시예 11]
(-)-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(7b):
참조실시예 9에서 수득한 에스테르(6b) 150mg을 농염산 10ml에 용해시키고, 생성된 을액을 교반하면서 110 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응혼합물에 물 20ml를 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에탄올로 재결정화시켜 무색결정의 표제화합물(7b)을 수득한다.
Figure kpo00035
[실시예 1]
7-[3-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(8a):
참조실시예 10에서 수득한 카복실산(7a) 70mg, (S)-3-37--부톡시카보닐아미노)피롤리딘 150mg, 트리에틸아민 200mg, 및 아세토니트릴 20ml를 혼합하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 10% 시트르산 수용액을 가한후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 황색 결정의 표제 화합물(8a)을 수득한다.
Figure kpo00036
[실시예 2]
7-[3-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(8b):
참조실시예 11에서 수득한 카복실산(7b) 112mg, (5)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 200mg, 트리에틸아민 220mg 및 아세토니트릴 15mℓ를 혼합하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 10% 시트르산 수용액을 가한후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화시 황색 결정의 표제 화합물 (8b)을 수득한다.
Figure kpo00037
[실시예 3]
7-[3-(S)-3급-아미노-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(9a):
실시예 1에서 수득한 카복실산(8a) 80mg을 트리플루오로아세트산 10ml에 용해시킨다. 20분간 교반한후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 물 5ml를 가하고, 또한 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 잔사를 용해시킨다. 수성층의 pH를 1N 염산을 사용하여 7.5로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에탄올로 재결정화시켜 무색 결정의 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00038
[실시예 4]
7-[3-(S)-3급-아미노-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(9b):
실시예 2에서 수득한 카복실산(8b) 80mg을 트리플루오로아세트산 10ml에 가한다. 20분간 교반한후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 물 5ml를 가하고 또한 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 잔사를 용해시킨다. 수성층의 pH를 1H 염산을 사용하여 7.5로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에탄올로 재결정화시켜 무색결정의 표제 화합물 (9b)을 수득한다.
Figure kpo00039
[참조실시예 12]
(-)-에틸 2-[[(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐)프로피오네이트(10a):
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 1.5g, 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 아세트산 무수물 10ml를 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 5ml 중에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 7ml를 얼음으로 냉각시키고, 여기에 (+)-시스-1-(3급-부톡시 카보닐아띠노)-2-플루오로사이클로프로판(4a) 480mg을 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 20분간 교반하고 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 10ml 중에 현탁시키고 빙냉하에 트리에틸아민 3ml를 가한다. 20분간 교반한후, 여기에 상기에서 접속한 디클로로메탄 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 벤젠과 에틸아세테이트의 혼합 용매(5:1 용적비)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디이소프로필에테르로 세척하여 표제 화합물(10a) 620mg을 수득한다.
Figure kpo00040
[참조실시예 13]
(+)-에틸 2-[[(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐)프로피오네이트(10b):
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 1.5g, 에틸 오르토포르메이트 6ml, 아세트산 무수물 10ml를 혼합하고, 이 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키고, 여기에 (-)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4b) 1.12g을 용해시킨다. 실온에서 20분간 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 2.0g을 빙냉시키면서 현탁액에 가한다. 여기에 상기에서 제조한 디클로로메탄용액을 가한후 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 용출제로서 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합용매(4:1 용적비)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 디이소프로필 에테르-n-헥산으로 세척하여 결정형태의 표제 화합물(l0b) 1.74g을 수득한다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[참조실시예 14]
(+)-에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(11a):
참조실시예 12에서 제조한 화합물(10a) 620mg을 무수 디옥산 7ml에 용해시키고, 이 용액에 60% 수소화나트륨 80mg을 가한후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속하여 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헥산으로 세척하여 무색결정의 표제 화합물(11a) 551mg을 수득한다.
Figure kpo00043
[참조실시예 15]
(-)-에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(11b):
무수 n-헥산으로 2회 세척한 60% 수소화나트륨 560mg을 무수 디옥산 10ml 중에 현탁시킨다. 현탁액을, 무수 디옥산 20ml 중 화합물(l0b) 1.70g의 용액에 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 0.1N 염산을 잔사에 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 물 및 디에틸에테르로 계속해서 세척한후, 감압하에 건조시켜 무색결정의 표제 화합물(11b) 1.44g을 수득한다.
Figure kpo00044
[참조실시예 16]
(+)-8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이트로퀴놀린-3-카복실산(12a):
에스테르(11a) 540mg, 농염산 5ml 및 아세트산 5ml를 혼합하고 이 혼합물을 교반하면서 120 내지 130℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 물 및 디에틸 에테르로 계속해서 세척하고 감압하에 건조시켜 무색결정의 표제 화합물(12a) 420mg을 수득한다.
Figure kpo00045
[참조실시예 17]
(-)-8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이트로퀴놀린-3-카복실산(12b):
에스테르(11b) 1.40g 및 농염산 10ml를 혼합하고 혼합물을 교반하면서 110℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 무색 결정의 표제 화합물(12b) 1.16g을 수득한다.
Figure kpo00046
[실시예 5]
(+)-7-[3-(S)-아미노-1-피롤리디닐]-8-클로로-6-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이트로퀴놀린-3-카복실산(13a):
트리플루오로아세트산 5ml를 빙냉시키고 여기에 3-(S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 230mg을 용해시킨후, 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔사를 아세토니트릴 15ml 중에 용해시킨다. 생성된 용액에 카복실산(12a) 170mg 및 트리에틸아민 400mg을 가하고, 6.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시키고 잔사에 1N 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수성층의 pH를 1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 12로 조정하고 클로로포름으로 세척한다. 수성층의 pH를 염산을 사용하여 7.6으로 재조정한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로 재결정화시켜 무색 결정의 표제 화합물(13a) 138mg을 수득한다.
Figure kpo00047
[실시예 6]
(-)-7-[3-(S)-아미노-1-피롤리디닐]-8-클로로-6-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이트로퀴놀린-3-카복실산(13b):
트리플루오로아세트산 5ml를 빙냉시키고, 여기에 3-(S)-3급-부톡시카보닐-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 230mg을 용해시킨후, 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 아세-토니트릴 15ml 중에 용해시킨다. 생성된 용액에 카복실산(12b) 170mg과 트리에틸아민 400mg을 가하고, 혼합물을 환류하에 6.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 1N염산을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조정하고, 수성층의 PH를 염산을 사용하여 7.6으로 조정한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다 잔사를 수성 암모니아-에탄올로 재결정화시켜 무색 결정의 표제 화합물(13b) 158mg을 수득한다.
Figure kpo00048
Figure kpo00049
[참조실시예 18]
(-)-에틸 2-[[(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-니트로페닐)프로피오네이트(14a):
에틸 2,3,4,5-테트라플루오로-6-니트로벤조일아세테이트 1.5g, 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 아세트산 무수물 10ml를 혼합하고, 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키고, 여기에 (+)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4a) 1.1g을 용해시킨다. 용액을 실온에서 20분간 교반한후, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20ml 중에 현탁시키고, 빙냉시키면서 트리에틸아민 2.Og을 가한후 20분간 교반한다. 여기에 상기에서 제조한 디클로로메탄 용액을 가하고, 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 벤젠을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 화합물(14a)의 분획들을 합하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헥산으로 세척하여 결정형태의 표제 화합물(14a) 1.57g을 수득한다.
Figure kpo00050
[참조실시예 19]
(+)-에틸 2-[[(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-니트로페닐)프로피오네이트(14b):
에틸 2,3,4,5-테트라플루오로-2-니트로벤조일아세테이트 1.5g, 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 아세트산 무수물 10ml를 혼합하고, 이 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키고, 여기에 (-)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4b) 1.10g을 용해시킨후, 실온에서 20분간 교반한다 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 20ml중에 현탁시킨다. 빙냉시키면서 현탁액에 트리에틸아민 1.8g을 가하고 20분간 교반한다. 혼합물에 상기에서 제조한 디클로로메탄 용액을 가하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 벤젠을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물(14b)의 분획들을 합하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헥산으로 세척하여 결정형태의 표제 화합물(14b) 1.50g을 수득한다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[참조실시예 20]
(+)-에틸 6,7,8-트리플루오로릴-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-5-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(15a):
n-헥산으로 2회 세척한 60% 수소화나트륨 580mg을 무수 디옥산 20ml 중에 현탁시킨다. 현탁액을 무수 디옥산 20ml 중 화합물(14a) 1.90g의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이로부터 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 0.1N 염산을 가한다. 이렇게 형성된 결정을 여과하여 수집한 후, 물 및 디에틸에테르로 계속해서 세척하고, 감압하에 건조시켜 무색 결정의 표제 화합물(15a) 1.65g을 수득한다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[참조실시예 21]
(-)-에틸 6,7,8-트리플루오로릴-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-5-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(15b):
n-헥산으로 2회 세척한 60% 수소화나트륨 440mg을 무수 디옥산 10ml 중에 현탁시킨다. 현탁액을, 무수 디옥산 20ml 중 화합물(14b) 1.45g의 용액에 가한후, 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에 제거한다. 잔사에 0.1N 염산을 가한후, 형성된 결정을 여과 수집하고 물과 디에틸에테르로 계속해서 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 무색 결정의 표제 화합물(15b) 1.18g을 수득한다.
Figure kpo00055
Figure kpo00056
[참조실시예 22]
(+)-에틸 5-아미노-6,7,8-트리 플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이 클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(16a):
니트로 화합물(15a) 1.60g, 라니 니켈 6ml 및 에탄올 200ml를 혼합하고, 혼합물을 수소대기하에 2.5시간 동안 진탕한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물(16a)의 분획들을 합하고 용매를 감압하에 제거한후, 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 담황색 결정의 표제 화합물(16a) 770mg을 수득한다.
Figure kpo00057
[참조실시예 23]
(-)-에틸 5-아미노-6,7,8-트리 플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이 클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(16b):
니트로 화합물(15b) 1.60g, 라니 니켈 3ml 및 에탄올 120ml를 혼합하고, 혼합물을 수소대기하에 4.5시간 동안 진탕한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물(16b)의 분획들을 합하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 담황색 결정의 표제 화합물(16b) 620mg을 수득한다.
Figure kpo00058
[참조실시예 24]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(17a):
에스테르(16a) 750mg과 농염산 10ml를 혼합하고 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색결정의 표제 화합물(17a) 610mg을 수득한다.
Figure kpo00059
[참조실시예 25]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(17b):
에스테르(16b) 588mg과 농염산 10ml를 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 100 내지 110℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색결정의 표제 화합물(17b) 514mg을 수득한다.
Figure kpo00060
[실시예 7]
(-)-5-아미노-7-[3-(S)-아미노-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(18a):
트리플루오로아세트산 5ml를 빙냉시키고, 여기에 3-(S)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 230mg을 용해시킨후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴 25ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 카복실산(17a) 160mg과 트리에틸아민 400mg을 가하고, 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사에 1N 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척한후, 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조정하고, 클로로포름으로 세척한다. 이어서 수성층의 pH를 염산을 사용하여 7.6으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로 재결정화시켜 무색결정의 표제 화합물 (18a) 128mg을 수득한다.
Figure kpo00061
[실시예 8]
(+)-5-아미노-7-[3-(S)-아미노-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(18b):
트리플루오로아세트산 5ml를 빙냉시키고, 여기에 3-(5)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 230mg을 용해시킨후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴 25ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 카복실산(17b) 160mg과 트리에틸아민 400mg을 가하고, 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사에 1N 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척하고, 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조정한후, 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 염산을 사용하여 pH 7.6으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로 재결정화시켜 무색결정의 표제 화합물(18b) 68mg을 수득한다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[참조실시예 26]
광학 활성 7-아미노-5-아자스피로-(2,4)-헵탄의 합성:
1) 5-[(1R)-페닐에틸]-4,7-디옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄(19):
에틸 아세토아세테이트 10.4g에 1,2-디브로모에탄 15g, 탄산칼륨 23g 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 150ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 감압하에 증발건조시킨다. 잔사에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 강압하에 제거한다. 생성된 담황색 오일상 물질을 감압하에 증류시켜 비점이 70 내지 71℃/2 내지 3mmHg인 에틸 1-아세틸-1-사이 클로프로판카복실레이트 7.5g을 수득한다.
Figure kpo00064
상기에서 수득된 화합물 35.7g을 에탄올 200ml에 용해시키고, 생성된 용액에 브롬 40g을 실온에서 교반하면서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한후, 과량의 브롬 및 용매를 감압하에 제거하여 에틸 1-브로모아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트를 수득한 다음, 이를 더 정제하지 않고 에탄올 200ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 빙냉하에서 교반하면서 R-(+)-1-페닐에틸아민 33g 및 트리에틸아민 27g을 1시간에 걸쳐 동시에 적가한다. 첨가후에, 반응온도를 실온으로 상승시키고 실온에서 2일동안 교반을 계속한다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액으로부터 감압하에 에탄올을 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 300ml에 용해시키고, 생성된 용액을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 연속하여 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 0 내지 2% 메탄올성 클로로포름으로 용출시키는 200g의 실리카겔 컬럼에 적용시켜 무색결정 형태의 표제 화합물(19)을 수득한다.
융점: 98 내지 103℃
Figure kpo00065
Figure kpo00066
2) 5-[(1R)-페닐에틸]-7-하이드록시이미노-4-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄(20):
화합물(19) 3.35g에 하이드록실아민 염산염 1.6g, 트리에틸아민 2.3g 및 에탄올 80ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한다. 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 결정형태의 표제 화합물(20) 3.5g을 수득한다.
Figure kpo00067
3) 7-아미노-4-옥소-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄(21a,21b):
메탄올 150ml에 화합물(20) 3.5g 및 라니 니켈 7.5ml를 가하고, 실온에서 12 시간 동안 촉매적 환원반응을 수행한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 5% 메탄올/클로로포름의 혼합 용매로 용출시키는 100g의 실리카겔 컬럼에 적용시키고 초기 분획으로부터 표제 화합물(21b) 1.0g 및 후기 분획으로부터 표제 화합물(21a) 0.8g을 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure kpo00068
4) 7-아미노-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄(22a,22b):
무수 테트라하이드로푸란 50ml에 화합물(21b) 1.0g 및 리튬 알루미늄 하이드 라이드 500mg을 가하고, 이 혼합물을 17시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물에 물 0.5ml, 15% 수산화나트륨 수용액 0.5ml 및 물 1.5ml를 순서대로 연속적으로 가하고, 이어서 실온에서 30분동안 잘 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 분리시켜 테트라하이드로푸란으로 철저히 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 담황색 오일상 물질로서의 표제 화합물(22b) 940mg을 수득한다. 동일한 방법으로, 화합물(21a) 800mg으로부터 표제 화합물(22a) 755mg을 수득한다.
Figure kpo00069
5) 7-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄(23a,23b):
무수 테트라하이드로푸란 20ml에 화합물(22b) 764mg 및 Boc-ON[Boc-ON; 2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (CH3)3COCOON=C
Figure kpo00070
1.3g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 물로 1회 세척하고, 이어서 10% 시트르산 수용액으로 추출한다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 수성층에 냉각하에서 15% 수산화나트륨 수용액을 가하여 수성층을 알카리성으로 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔: 20g; 용출제:클로로포름 : 메탄올 = 20:1, 10:1)시켜 표제 화합물(23b) 690mg을 수득한다. 수득된 화합물을 정지시켜 결정화시키고, 이어서 n-헥산으로 세척한다. 표제 화합물(23a)는 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00071
Figure kpo00072
6) 7-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-아자스피로[2,4]헵탄(24a,24b):
에탄올 30ml에 화합물(23b) 650mg 및 50% 수화 탄소상 팔라듐 500mg을 가하고 4.2 기압의 압력에서 가열하에 촉매적 환원반응을 수행한다. 6시간 후에, 여과하여 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 제거한다. 오일상 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이어서 10% 시트르산 수용액으로 2회 추출한다. 수성 추출물을 15% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물로서의 표제 화합물(24b) 440mg을 수득한다. 표제 화합물(24a)는 상기한 방법과 동일한 방법으로 수득한다. 화합물(24b)와 (24a)의 NMR 스펙트럼은 서로 완전히 일치한다.
Figure kpo00073
[실시예 9]
7-(7-3급-부톡시하카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-1,4-다이하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(25bb) :
아세토니트릴 0.6ml에 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-2-사이클로프로필)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(12b) 160mg, 아민 화합물(24b) 150mg 및 트리에틸아민 0.5ml를 용해시키고, 생성된 용액을 환류하에서 5시간동안 가열한다. 냉각시킨후, 침전된 무색 결정을 여과하여 수집한다. 감압하에 모액의 용매를 제거하고, 잔사를 클로로포름-메탄올(용적비 5:1)의 전개 용매를 사용하는 실리카겔 예비 TLC에 의해 정제한다. 정제된 생성물과 상기에서 수득된 결정을 합하여 표제 화합물(25bb) 255mg을 수득한다.
Figure kpo00074
[실시예 10]
(-)-7-(7-아미 노튼-아자스피로(2,4)헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(26bb):
실시예 9에서 수득된 Boc-화합물(25bb) 255mg에 빙냉하에서 아니솔 0.5ml 및 트리플루오로아세트산 10ml를 가한다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 30분동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사에 IN 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 11 내지 12로 조정한다. 생성된 알카리성 수용액을 클로로포름으로 2회 세척한다. 수성층의 pH를 농 염산 및 10% 시트르산 수용액으로 약 7로 조정하고 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 고체를 에탄올-농 수성 암모니아로부터 재결정화시켜 무색 결정형태의 표제 화합물(26bb) 142mg을 수득한다.
Figure kpo00075
[실시예 11]
[화합물(26ab)의 합성]
실시예 9 및 10에 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물(12a) 및 화합물(24b)로부터 화합물(26ab)를 수득한다.
Figure kpo00076
[실시예 12]
[화합물(26a)의 합성]
실시예 9 및 10에 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물(12b) 및 화합물(24a)로부터 화합물(26a)를 합성한다.
Figure kpo00077
[실시예 13]
[화합물(26aa)의 합성]
실시예 9 및 10에 기술된 방법과 동일한 방법으로 화합물(12a) 및 화합물(24a)로부터 화합물(26aa)를 합성한다.
Figure kpo00078
[참조실시예 27]
(-)-에틸 8-클로로-2-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트(29a)
에틸 2,6-디클로로튼-플루오로-니코티노일아세테이트(27) 1g, 에틸 오르토포르메이트 3ml 및 무수 아세트산 6ml의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔사를 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키고, 여기에 (+)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4a) 750mg을 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20ml에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에서 트리에틸아민 2.0g을 가한다. 생성된 현탁액에 추가로 상기에서 제조된 디클로로메탄 용액을 가하고, 실온에서 30분동안 교반한다.
반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 용출제로 클로로포름을 사용하고 실리카겔 50g을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 무색오일로서 에틸 1.29g을 수득한다.
Figure kpo00079
무수 디옥산 25ml에 화합물(28a) 1.29g을 용해시키고, 생성된 용액에 60% 수소화나트륨 300g을 가한 다음, 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사에 0.1N 염산을 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 물 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척하여 무색 결정형태의 표제 화합물(29a) 860mg을 수득한다.
Figure kpo00080
[참조실시예 28]
(+)-에틸 8-클로로-2-플루오로-1-(1,2-시스립-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나트티리딘-3-카복실레이트(29b):
에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일아세테이트(27) 1.0g, 에틸 오르토포르메이트 3ml 및 무수 아세트산 6ml의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키고, 여기에 (-)-시스-1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로사이클로프로판(4b) 750mg을 응해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 30ml 중에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에서 트리에틸아민 2.0g을 가한다. 생성된 현탁액에 추가로 상기에서 제조된 디클로로메탄 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다.
반응혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 50g 및 용출제로서 클로로포름을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색오일로서 에틸 2-(2,6-디클로로튼-플루오로니코티노일)-3-( ),2-시스-2-플루오로-1-사이 클로프로필)-아크릴레 이트(28b) 1.29g을 수득한다.
화합물(28b)(1.29g)을 화합물(28a)의 경우와 동일한 방법으로 반응시켜 무색결정 형태로 표제 화합물 (29b) 936mg을 수득한다.
Figure kpo00081
Figure kpo00082
[참조실시예 29]
(-)-8-클로로-2-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산(30a):
화합물(29a) 800mg과 농염산 15ml의 혼합물을 교반하면서 100℃에서 1.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색 결정 형태의 표제 화합물(30a) 610mg을 수득한다.
Figure kpo00083
[참조실시예 30]
(+)-8-클로로-2-플루오로-2-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산(30b):
화합물(29b) 870mg과 농 염산 20ml의 혼합물을 교반하면서 100℃에서 2시간 동안동안 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색 결정 형태의 표제 화합물(30b) 715mg을 수득한다.
Figure kpo00084
[실시예 14]
7-[4-(S)-아미노-2-(S)-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산(31a):
트리플루오로아세트산 15ml에 4-(5)-아미노-1-3급-부톡시 카보닐-2-(5)-메틸피롤리딘(32)[참조: Terry Ronson, et at., J. Med. Chem. Vol. 31, p 1598 (1988)] 300mg을 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 아세토니트릴 20ml에 용해시키고, 생성된 용액에 화합물(30a) 150mg 및 트리에틸아민 2ml를 가한 다음, 30분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔사에 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 수산화나트륨으로 pH 13으로 조정하고 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 pH 7,5로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 항산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 무색 결정형태의 표제 화합물(31a) 150mg을 수득한다.
Figure kpo00085
[실시예 15]
(-)-7-[3-(R)-[1-(S)-아미노에틸]-1-피롤리디닐]-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(34b):
(-)-8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(12b) 159mg, 3-(R)-[1-(5)-3급-부톡시 카보닐아미노에틸]피롤리딘(참조. 일본국 특허원 제61-311992호) 160mg, 트리에틸아민 400mg 및 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름에 용해시킨다 생성된 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 (-)-7-[3-(R)-[ 1-(S)-3급-부톡시카보닐아미노에틸]-1-피롤리디닐] -8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(33b) 220mg을 수득한다.
Figure kpo00086
트리플루오로아세트산 10ml 중에 화합물(33b) 200mg을 용해시키고, 생성된 용액을 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액에 응해시켜 클로로포름으로 세척한다. 수 층을 염산으로 pH 7.4로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 무색 결정 형태의 표제 화합물(34b) 140mg을 수득한다.
Figure kpo00087
Figure kpo00088
[참조실시예 31]
에틸 2(3-아세톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필) 아크릴레이트(36b):
에틸 3-아세톡시-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트(35)(참조: 일본국 특허원 제 87-175485호) 1.0g, 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 무수 아세트산 6ml의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시킨다.
트리플루오로아세트산 5ml에 (-)-시스-1-3급-부톡시카보닐아미노-2-플루오로 사이클로프로판(4b) 467mg을 용해시키고, 생성된 용액을 20분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20ml에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에서 트리에틸아민 500mg을 함유하는 디클로로메탄 용액 5ml를 적가한 다음, 10분 동안 교반한다. 생성된 용액에 상기 에서 제조된 디클로로메탄 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(36b) 1.25g을 수득한다.
[참조실시예 32]
(-)-에틸 6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(37b):
디옥산 40ml에 화합물(36b) 1.25g을 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 440mg 및 물 10ml를 가한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산으로 중화시키고 감압하에 농축시켜, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 무수 디옥산 40ml에 용해시키고, 여기에 60% 수소화나트륨 300mg 및 에틸 요오다이드 1ml를 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름으로 추출한 다음 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 무색 결정 형태의 표제 화합물(37b) 235mg을 수득한다.
Figure kpo00089
Figure kpo00090
[참조실시예 33-1]
(±)-시스-4-아미노-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘(45):
에틸 1-벤질-3-메틸-2-옥소-3-피롤리딘카복실레이트(42, 참조: 일본국 특허원 제 62-4284호) 5.13g, 50% 에탄올 40ml 및 수산화나트륨 2g의 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 100n1를 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색결정 형태의 (±)-1-벤질-2-옥소-3-피롤리딘카복실산(43) 3.40g을 수득한다.
화합물(43) 3.40g, 디페닐포스포릴아지드 4.45g, 트리에틸아민 1.9g 및 3급-부틸알콜 50ml를 혼합하고 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합 물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름중에 용해시킨다. 생성된 용액을 10% 시트르산 수용액, 2% 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올(용적비 97.5:2.5)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 (±)-시스-1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-4-옥소피롤리딘(44) 1.76g을 수득한다.
트리플루오로아세트산 15ml에 화합물(44) 1.76g을 용해시킨다. 1시간 후에, 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 물 100ml를 가하고, 혼합물을 벤젠으로 세척한다. 수성층을 수산화나트름으로 pH 12로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색오일로서 표제 화합물(45)을 수득한다.
Figure kpo00091
[참조실시예 33-2]
시스-4-아미노-1-벤질-3-메틸-2-옥소피롤리딘(45)의 광학적 분할
디클로로메탄 40ml 중에 화합물(45) 4.17g 및 피리딘 3.3ml를 용해시키고, 여기에 디클로로메탄 50ml 중의 (5)-N-p-톨루엔설포닐프롤릴 클로라이드 7.7g의 용액을 적가한 다음, 4시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 이성체를 분리시킨다. 각각의 이성체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 시스-1-벤질-3-메틸-4-[(S)-N-p-톨루엔설포닐프롤릴아미노]-2-옥소피롤리딘(46a) 및 (46b)를 각각 3.3g 및 3.6g 수득한다.
Figure kpo00092
Figure kpo00093
[참조실시예 33-3]
(+)-시스-1-벤질-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-피롤리딘(47a):
화합물(46a) 3.23g 및 농 염산 50ml의 혼합물을 환류하에서 5시간동안 가열한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사에 1N수산화나트륨 수용액을 가하고, 용액을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색 오일로서 화합물(45a) 1.48g을 수득한다.
생성물을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 50ml 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.Og의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 물 10ml를 적가하고, 30분 동안 교반한 후에, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액에 BOC-ON 1.92g을 가하고, 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 5% 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 촹산나트륨상에서 건조시킨다. 그후, 용매를 증발시킨다.
잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올(용적비 1:0 내지 9:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 결정 1.76g을 수득한다. 이 생성물에 n-헥산을 가하고, 혼합물을 교반함으로써 이 화합물을 침전시킨다. 결정을 여과로 수집하고, 여액을 농축시킨다. 이 과정을 2회 반복한다. 여과 케이크로부터 d1 화합물 100mg을 수득하고 모액으로부터 표제 광학 활성 화합물(47a) 1.61g을 수득한다.
Figure kpo00094
[참조실시예 33-4]
(-)-시스-1-벤질-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-피롤리딘(47b):
화합물(46b) 3.52g을 출발물질로 함을 제외하고는, 화합물(47a)의 합성방법과 동일한 방법으로, 표제 화합물(47b) 1.72g을 수득한다.
Figure kpo00095
Figure kpo00096
[참조실시예 33-5]
시스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(39a),(39b):
화합물(47a) 1.61g, 5% 탄소상 팔라듐 1.5g 및 에탄올 80ml를 혼합하고, 혼합물을 4기압의 압력하에 수소대기중에서 적외선 램프로 준사하면서 촉매적 환원반응을 5시간 동안 수행한다. 반응이 끝나면, 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 무색오일로서 조 생성물 1.09g을 수득한다. 정치시괴면 생성물은 탄산염으로 고화되며, 이는 정제하지 않고 사용한다.
화합물(39a)의 합성방법과 동일한 방법으로, 화합물(47b) 1.70g으로부터 무색 오일로서의 화합물(39b) 1.1g을 수득한다.
[참조실시예 34]
에틸 22(2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)아크릴레이트(50b):
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일아세테이트[2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산(48)으로부터 제조; 참조 일본국 특허원 제62-215572호] 710mg, 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 무수 아세트산 6nl의 혼합물을 교반하면서 120 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시킨다.
(-)-시스-1-3급-부톡시 카보닐아미노-2-플루오로사이 클로프로판(4b) 580mg을 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시키고, 생성된 용액을 30분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20ml에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에서 트리에틸아민 700mg을 가한다. 10분동안 교반한 후, 여기에 상기에서 제조된 디클로로메탄 용액을 가하여, 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 n-헥산으로부터 결정화시켜 담황색 결정으로서의 표제 화합물(50b) 787mg을 수득한다.
[참조실시예 35]
(-)-에틸 6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(51b)
무수 디옥산 20ml 중에 화합물(50b) 600mg을 용해시키고, 생성된 용액에 소량의 무수 디옥산중의, n-헥산으로 세척한 60% 수소화나트륨 100mg의 현탁액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 여기에 10% 시트르산 수용액 10ml를 가한 다음, 감압하에 농축시킨다. 여과하여 칭전된 결정을 수집하고, 물, 소량의 에탄올 및 디에틸에테르로 연속해서 세척하여 무색 결정 형태의 표제 화합물(51b) 480mg을 수득한다.
Figure kpo00097
[참조실시예 36]
(-)-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-8-메틸기-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(52b):
에스테르 화합물(51b) 480mg과 농 염산 10ml의 혼합물을 교반하면서 120 ℃에서 75분 동안 가열한다. 냉각시킨후, 침전된 결정을 여파로 수집하고 물 및 에탄올로 세척하여 무색 결정 형태의 표제 화합물 (52b) 380mg을 수득한다.
Figure kpo00098
Figure kpo00099
[실시예 16]
(-)-6-[3-(R)-(1-(5)-아미노에틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 염산염(54b):
화합물(52b) 198mg, 3-(R)-[1-(5)-3급-부톡시 카보닐아미노에틸]피롤리딘 350mg, 디메틸 설폭사이드 5ml 및 트리에틸아민 1.5g의 혼합물을 교반하면서 110 내지 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시켜 생성된 용액을 10% 시트르산 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨다.
잔사를 클로로포름-메탄올(용적비 95:5)의 혼합 용매로 전개시키는 예비 TLC에 적용시켜 담황색 분말로서 7-[3-(R)-[1-(S)-3급-부톡시카보닐아미노에틸]피롤리디닐]-6,7-디플루오로-8-메틸-4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(53b)110mg을 수득한다.
Figure kpo00100
화합물(53b) 110mg에 농 염산 5ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다 잔사를 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 황색 결정 형태의 표제 화합물(54b) 62mg을 수득한다.
Figure kpo00101
[실시예 17]
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로-[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(56b):
(-)-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(17b) 100ng, 7-3급-부톡시 카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(24b) 100mg, 트리에틸아민 300mg 및 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 환류하에서 23시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 클로로포름 100ml 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 10%시트르산수용액 및 물로 연속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 침상 결정형태의 120mg을 수득한다.
Figure kpo00102
트리플루오로아세트산 5ml 중에 화합물(55bb) 120mg을 용해시키고, 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 염산에 용해시키고 생성된 용액을 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 pH 7.4로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정 형태의 표제 화합물(56bb) 65mg을 수득한다.
Figure kpo00103
[실시예 18]
7-[4-(S)-아미노-2-(S)-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산(31b):
트리플루오로아세트산 15ml 중에 4-(S)-아미노-1-3급-부톡시카보닐-2-(S)-메틸피롤리딘(32) 300mg을 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 무수 아세토니트릴 20ml 중에 용해시키고, 생성된 용액에 화합물(30b) 150mg 및 트리에틸아민 2ml를 가한 다음, 15분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사에 1N 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 1N수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 만들고 클로로포름으로 세척한다. 수성층을 pH 7로 조정하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(31b) 130mg을 수득한다.
Figure kpo00104
[실시예 19]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-7-피페라지닐-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(57b):
아세토니트릴 5ml 중의 화합물(17b) 75mg 및 무수 피페라진 45mg의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정 형태의 표제 화합물 (57b) 72mg을 수득한다.
Figure kpo00105
[참조실시예 37]
6,7-디플루오로릴-(1,2-시스-2-플루오로-1-사이클로프로필)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 BF2-킬레이트(38b):
에스테르 화합물(37b) 230mg과 42% 불화붕소산 5ml의 혼합물을 교반하면서 110 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물의 무색 결정 210mg을 수득한다.
Figure kpo00106
시스-3-3급-부톡시 카보닐아미노-4-메틸피롤리딘(39a)과 킬레이트 화합물(38b)의 반응에 의해, 7-(시스-3-아미노-4-메틸피롤디리닐)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(40ba)을 수득한다. 또한, 아민 화합물(24b)과 킬레이트 화합물(38b)의 반응에 의해, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(41bb)을 수득한다.
Figure kpo00107
래트, 원숭이 및 마우스에 대한 본 발명의 화합물 26bb의 급성 독성시험 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00108
본 발명은 이의 특정 양태와 관련하여 상세하게 기술하였으나, 이의 목적 및 범위를 벗어나지 않는한 변화 및 변형시킬 수 있음은 본 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00114

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 N1(-1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체, 또는 이의 염 또는 에스테르.
    Figure kpo00115
    상기식에서, R1는 아미노 그룹 또는 수소 원자를 나타내고; R2
    Figure kpo00116
    의 사이클릭 아미노 그룹을 나타내고 (여기에서, R3,R4,,R5,R6,R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 수소 원자를 나타내고; R12및 R13은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 수소 원자를 나타내거나, 이들이 서로 연결되어 탄소수 2 내지 5의 폴리메틸렌 쇄를 형성하고, R14는 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹을 나타내고; 별표(*)은 비대칭 중심을 나타낸다); X1은 할로겐을 나타내고; X2는 할로겐을 나타내며; A-C-X3(여기에서, X3는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 또는 수소 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 단일 입체 이성체를 포함하는 사이클릭 아민으로부터 유도된 사이클릭 아미노 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R2가 3-아미노피롤리디닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, X2가 불소 원자인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00117
    Figure kpo00118
    Figure kpo00119
  7. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식(I)의 N1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체 또는 이의 염을 하나 이상 포함하는 항균 조성물.
  8. 일반식(II)의 7-할로게노-1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필)-피리돈카복실산 또는 그의 에스테르를 통상적인 보호그룹에 의해 보호될 수 있는 R2-H의 사이클릭아민 화합물과 반응시키고 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 N1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체 제조하는 방법.
    Figure kpo00120
    상기식에서, R1, R2, A, X1및 X2는 제1항에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  9. 제6항에 있어서, 단일 입체이성체인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, 7-할로게노-1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필)-피리돈카복실산 또는 그의 에스테르를 통상적인 보호그룹에 의해 보호될 수 있는 R2-H의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 방법.
KR1019890005539A 1988-04-27 1989-04-27 광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0184614B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP104625/88 1988-04-27
JP10462588 1988-04-27
JP63-296984 1988-11-24
JP63-104625 1988-11-24
JP29698488 1988-11-24
JP296984/88 1988-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900016205A KR900016205A (ko) 1990-11-12
KR0184614B1 true KR0184614B1 (ko) 1999-05-01

Family

ID=26445063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890005539A KR0184614B1 (ko) 1988-04-27 1989-04-27 광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5587386A (ko)
EP (1) EP0341493B1 (ko)
JP (5) JP2714597B2 (ko)
KR (1) KR0184614B1 (ko)
CN (1) CN1033751C (ko)
AT (1) ATE182145T1 (ko)
AU (1) AU625414B2 (ko)
BG (1) BG61122B2 (ko)
CA (1) CA1340801C (ko)
DE (1) DE68929030T2 (ko)
DK (1) DK175467B1 (ko)
ES (1) ES2135372T3 (ko)
FI (1) FI96947C (ko)
GR (1) GR3031365T3 (ko)
HK (1) HK1002108A1 (ko)
HU (1) HU211136A9 (ko)
IL (1) IL90062A (ko)
LV (1) LV10092B (ko)
MY (1) MY105136A (ko)
NO (1) NO175939C (ko)
NZ (1) NZ228893A (ko)
PT (1) PT90377B (ko)
RU (1) RU2075475C1 (ko)
SG (1) SG48036A1 (ko)
UA (1) UA29378C2 (ko)
YU (1) YU48432B (ko)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
CA2036516A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-20 Yoshikazu Asahina Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
US5696132A (en) * 1991-05-28 1997-12-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0678335B2 (ja) * 1991-06-19 1994-10-05 ファイザー・インコーポレーテッド アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物
KR960011370B1 (ko) * 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
RU2140919C1 (ru) * 1994-07-18 1999-11-10 Убе Индастриз Лтд. Производные 8-трифторметилхинолинкарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вируса иммунодефицита
DE69627985T2 (de) * 1995-02-02 2004-02-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterozyklische verbindungen
ES2199278T3 (es) 1995-02-07 2004-02-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de espiro heterociclicos.
JPH09124556A (ja) 1995-08-30 1997-05-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法
US6121285A (en) * 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
ATE317393T1 (de) * 1995-11-22 2006-02-15 Daiichi Seiyaku Co Substituierte aminocycloalkylpyrrolidinderivate
HU228567B1 (en) * 1996-02-09 2013-04-29 Toyama Chemical Co Ltd Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
ID16655A (id) * 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
US6573260B1 (en) * 1998-11-24 2003-06-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
DE60011264T2 (de) 1999-03-10 2005-07-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidin-derivate mit aromatischen substituenten
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
ATE407121T1 (de) 2000-02-09 2008-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Gegen säurebeständige bakterien wirksame antibakterielle mittel die pyridincarbonsäuren als aktiven wirkstoff enthalten
EP1298131A4 (en) 2000-03-31 2004-09-08 Daiichi Seiyaku Co QUINOLONE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE
ES2305065T3 (es) 2000-04-24 2008-11-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparacion liquida estable que contiene sitafloxacina.
EP1308160A4 (en) * 2000-08-08 2005-01-19 Daiichi Seiyaku Co STRONG ABSORBABLE SOLID PREPARATION
WO2003097634A1 (fr) * 2002-05-17 2003-11-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone
WO2004060851A1 (ja) * 2003-01-07 2004-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 還元的脱ハロゲン化方法
US7085154B2 (en) * 2003-06-03 2006-08-01 Samsung Electronics Co., Ltd. Device and method for pulse width control in a phase change memory device
JP4820290B2 (ja) 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
JP5063032B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-31 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5017101B2 (ja) 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
TWI386401B (zh) * 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co 醫藥用水合物
EP2097400B1 (en) 2007-01-05 2013-07-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
EP2311974B1 (en) 2008-07-11 2012-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing (1s,2r)-2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid
FR2961207B1 (fr) * 2010-06-09 2013-01-18 Oreal Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes
CN103467448B (zh) * 2013-09-18 2015-04-15 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CN105330590B (zh) * 2015-10-15 2018-09-25 广州市朗启医药科技有限责任公司 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN109912504B (zh) * 2019-04-04 2020-11-10 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
HUT40639A (en) * 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4657913A (en) 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4735949A (en) 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
EP1298131A4 (en) 2000-03-31 2004-09-08 Daiichi Seiyaku Co QUINOLONE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE
JP4820290B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BG61122B2 (bg) 1996-11-29
KR900016205A (ko) 1990-11-12
MY105136A (en) 1994-08-30
RU2075475C1 (ru) 1997-03-20
PT90377A (pt) 1989-11-10
UA29378C2 (uk) 2000-11-15
JPH11124367A (ja) 1999-05-11
NO175939C (no) 1995-01-04
DK205789D0 (da) 1989-04-27
PT90377B (pt) 1994-09-30
FI96947C (fi) 1996-09-25
USRE41149E1 (en) 2010-02-23
JP2714597B2 (ja) 1998-02-16
US5587386A (en) 1996-12-24
DE68929030D1 (de) 1999-08-19
ATE182145T1 (de) 1999-07-15
JPH11124380A (ja) 1999-05-11
NO175939B (no) 1994-09-26
JP2903292B2 (ja) 1999-06-07
US5767127A (en) 1998-06-16
FI96947B (fi) 1996-06-14
DK205789A (da) 1989-10-28
YU87589A (en) 1990-12-31
CA1340801C (en) 1999-10-26
HU211136A9 (en) 1995-10-30
NO891698D0 (no) 1989-04-25
EP0341493B1 (en) 1999-07-14
JP2917010B2 (ja) 1999-07-12
NZ228893A (en) 1990-06-26
EP0341493A3 (en) 1990-12-19
ES2135372T3 (es) 1999-11-01
GR3031365T3 (en) 2000-01-31
DK175467B1 (da) 2004-11-01
YU48432B (sh) 1998-07-10
CN1033751C (zh) 1997-01-08
IL90062A0 (en) 1989-12-15
AU3370289A (en) 1989-11-02
LV10092B (en) 1995-02-20
IL90062A (en) 1994-10-07
AU625414B2 (en) 1992-07-09
SG48036A1 (en) 1998-04-17
NO891698L (no) 1989-10-30
FI891980A (fi) 1989-10-28
JPH1067779A (ja) 1998-03-10
JPH02231475A (ja) 1990-09-13
HK1002108A1 (en) 1998-07-31
US6031102A (en) 2000-02-29
CN1037507A (zh) 1989-11-29
EP0341493A2 (en) 1989-11-15
DE68929030T2 (de) 2000-03-23
FI891980A0 (fi) 1989-04-26
JPH07300416A (ja) 1995-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0184614B1 (ko) 광학 활성 피리돈카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN107573332B (zh) 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
EP0807630B1 (en) Heterocyclic compounds
JPH0791288B2 (ja) 抗菌剤−▲ｉｉ▼
FR2614620A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant
KR100232937B1 (ko) 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제
JP4040091B2 (ja) 置換アミノシクロアルキルピロリジン誘導体
KR960015002B1 (ko) 광학 활성 8-메톡시 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 중간체
US6184388B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
JP3745433B2 (ja) 複素環式化合物
JP3833738B2 (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
US6656952B2 (en) Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative
AU1186200A (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
US4481212A (en) Thiolactic acid derivative with bronchosecretogogue activity
JP3771620B2 (ja) ヘテロ環式スピロ誘導体
EP0488227B1 (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
JPH0794452B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
EP0816355A1 (en) Heterocyclic spiro derivatives
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
B90T Transfer of trial file for re-examination
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19990325

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term