PT90377B - Processo para a preparacao de derivados do acido piridonocarboxilico com actividade optica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 377

REQUERENTE: DAIICHI SEIYAKU CO. , japonesa, com sede em 14-10, Nihonbashi 3-chome, Chuo-ku, Tokyo , Japão.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DO ACIDO PIRIDONOCARBOXlLICO COM ACTIVI DADE OPTICA

INVENTORES: Isao Hayakawa e Youichi Kimura.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Japão, em 27 de Abril de 1988, sob o n⁹ . 104625/88 e em 24 de Novembro de 1988, sob o n⁹.296984/88.

INPt. MOO. 113 R f 16732

DAIICHI SEIYAXU CO., LTD.

\ -,

Ç,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ACIDO PIRIDONOCAREOXILICO COM ACTIVIDADE OPTICA

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a um composto antimicrobiano utilizável nas medicinas humana e veterinária, tratamentos de pescado, química de agricultura e antisepti cos.

Antecedentes da invenção

Os derivados de quinolona que comportam uma estrutura de ácido piridinocarboxílico conhecidos como agentes sintéticos antimicrobianos para proporcionarem compostos microbianos potentes através da substituição da posição 1 por um grupo ciclopropilo.

E ainda conhecido que os derivados de i-ciclopropiloquinolona com um átomo de flúor introduzido na posição 2 do grupo ciclopropilo, numa configuração cis, com um radical de ácido piridino carboxílico também exibem uma acti_ vidade antimicrobiana potente como se descrevem na patente de invenção Japonesa JP-A-87-12760 (resignação JP-A aqui utilizada significa pedido de patente de invenção Japonesa publicado nao examinado ), Pensa—se gue aqueles não possuem apenas actividade antiraicrobiana potente, mas melhor segurança. Representa-se em seguida um exemplo dos derivados de quinolona com o grupo cis-fluorociclopropíli_ co na posição 1

COOH

Os derivados de quinolona comportando um grupo cis-halogeno-ciclopropilico na posição 1, como se referiu ante riormente, possuem propriedades excelentes de actividade antimicrobiana e de segurança. Nestes compostos, ainda que estes tenham um substituinte isento de estereo-isomeria na posição 7 do radical ácido pirididonocarboxílico o seu anel halogénociclopropano, proporciona dois enantiómeros atribui^ dos no relacionamento estéreo entre o radical de ácidos piri donocarboxílico e o átomo de halogéneo relativamente ao núcleo de ciclopropano como se representa em seguida.

-3’

12 em que R , R , A, X e X têm significados aqui definidos posteriormente.

Estes derivados de quinolona são aplicáveis em medicina sempre que são racematos. Por outro lado, quando existe estereomeria no substituinte em posição 7 do radical ácido piridinocarboxílico, estes derivados de quinolo na contêm quatro diastereómeros diferentes. Com as misturas de diastereómeros, é difícil especificar as espécies excelentes e fornecê-las como medicamento.

Resumo da invenção

À luz da situação já mencionada os inventores rea lizaram esforços consideráveis para obter isómeros isolados de derivados de quinolona substituídos por l-(l,2-cis-2-fluorociclopropil)- a partir dos diastereômeros. Estes sucederam-se bem na obtenção de cada dos enantiómeros de uma cis-2-fluorociclopropiamina sob a forma de isómero puro. Com o resultado de investigações posteriores, também conseguiram a síntese de cada um dos enantiómeros de um derivaao ae aumoiona ao qual é atribuido apenas a configu ração estérica do núcleo de fluorociclooronano a vartir da amina anteriormente ciescrita.

u sucesso da obtenção dos derivados de quinolona enantioraéricos utilizáveis como compostos intermédios tornou possível a síntese de derivado de quinolona opticamente activos, contendo um tipo de diastereóraero, mediante re acção com um isómero da amina, na introdução de um grupo amino cíclico na posição 7.

Cada um destes diastereômeros evidenciou uma actividade antimicrobiana mais potente comparativamente com os correspondentes derivados de quinolona suostituídos apenas com o grupo ciclopropiio e, além disso, com segurança mais elevada e toxicidade selectiva melhorada de um modo acentuado.

A oresente invenção foi completada baseada nestes dados.

A presente invenção refere-se a derivados do ácido piridinocarboxilico N^-(l,2-cis-2-halogenociclopropil)-subs tituídos de fórmula geral (I):

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino facultativamente substituído, hidroxilo ou tiol ;

R₂ representa um grupo amino cíclico comportando um núcleo facultativamente, pelo menos, um he tero ãtomo escolhido entre um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre;

X e X , iguais ou diferentes, representam, cada 1 2 um, um átomo de haiogeneo;

A representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral c-X^, na qual representa um átomo de hidrogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de cartono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ciano ou trifluorometilo;

Com' a condição de se excluir os casos em que representa um átomo de hidrogeneo e R₂ um grupo piperazina ou 4-alquil-(substituído) piperazina ou um seu sal.

Especificamente implícito nos compostos representados pela formula geral (I) e sais estáo aqueles compostos em que R representam um grupo amino-cíclico que pode 2 ser facultativamente suostituido; aqueles em que R repre senta um grupo amino-ciciico com 4 a 6 membros,facultativamente substituído, tendo como substituinte uift gruDo hidroxilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou amino fa2 cultativamente substituído; aqueles em que R reoresenta um grupo pirrolidina, piperidina, niperazina, aiazaDicicio heptano, ou o resto de de diazabiciclooctano; aqueles em

I que R representa um grupo aminocíclico contendo um único 2 estereoisómero; aqueles em que R representa um grupo 32

-aminopirrolidinilo; aqueles em que R representa um grupo 7-amino-5-azaspiro/~ 2,4 _/-heptan-5-ilo; e aqueles em que X representa um átomo de flúor.

Mais especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção incluem: ácido 7~4T”3 - (S )-amino-i-pirroiidinil_7-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluorocicloorooil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico,ácido 7-/73-(S)-amino-1-pirroiidinii _7-8-cloro-6-fluoro-l-(1,2-cis-fluorociclooroOil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico_; áciao 7/77-amino-5-azasniro/2,4 _j7heDtan-5-ii j7-8-cloro-6-fluoro1-(1,2-cis-2-fiuorociciopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinoiino-3-carboxilico, ácido 5-amino-7-/f3 - (S) -amino-i-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-l-(1,2-cis-2-fIuorociciopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico, ácido 7-/74-(S)-amino-2-(S)-metil-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridino-3-carboxilico, ácido 7-/~3-(R)—/ 1 — (S)-aminoetil _j7-l-pirrolidinil/7-8-

-cloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorocicloprooil)-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-3-carboxilico, ácido 7-f*3-amino-4-metil-1-pirrolidinil £7-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluorocicloorooil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico,ácido 7-f 4-(S)-amino-2-(S)-metii-1-pirroiidinii_7-6-fiuoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropii)-8-meti1-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carooxilico, ácido 5-amino-7-/7*7-amino-5-azaspiro/2,4j7-heptan-5-ilJ-6,8-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carooxílico, e os seus sais.

Descrição detalhada da invenção

Na fórmula geral (1), quando X³ representa um áto1 3 mo de halogéneo, X e X representam de preferência cada um um átomo de flúor ou de cloro; e X representa de oreferência um átomo de flúor, R^{2 3-} representa um átomo de hidro génio ou um grupo amino quantitativamente substituído, um grupo hidroxilo,ou um grupo tiol, de preferência um grupo amino não substituído, ou grupo metilamino ou um átomo de hidrogénio.

R representa um grupo amino ciclico, de preferência com 4 a 7 membros, e mais preferivelmente com 5 ou 6 membros. 0 grupo amino cíclico pode conter também um átomo (s) de oxigénio, de enxofre e/ou de azoto como nos gruoos de oxazolidina, morfolina, tiazolidina, tiomorfolina, imidazolidina, oirazolídina e oioerazina. Destes grupos amino-ciclicos são Dreferidos os grupos de oirrolidina e

-8piperazina. 0 grupo amino-cíclico pode conter substituintes, tais como um grupo polar, p.ex., um grupo amino quan titativamente substituído, alquilamino quantitativamente substituido, ou 2-oxo-l,3-dioxol-4-ilmetilo-5-substituído, um grupo hidroxilo e de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo comportando ate 6 átomos de carbono.

Grupos polares preferidos são os grupos amino nãosubstituidos, aminometiio, aminoetilo, e um grupo hidroxilo. us grupos alquilo preferidos são os gruoos metilo, eti^ lo propilo, gem-dimetilo e gem-dietilo e ainda aqueles gru pos gem-alquiio que formam de -^referência um núcleo de ciclopropano ou ciclobutano, ligado através de uma união spiro à estrutura da amina ciclica. O grupo amino-ciclico também inclui um grupo bicíclico composto por grupos amino-ciciicos tetra o heptagonais em ligação cruzada.

São exemplos ilustrativos oestes grupos amino-cicli_ cos, contendo, particularmente, o segundo radical amino os que se representam a seguir.

-9em que

R , R„ , R_c e R, iguais ou diferentes reoresentam 3 4b o cada um, um átomo de hidrogénio ou um gruoo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

R , R e R , iguais ou diferentes, representam 7 8 9 cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, na condi_ tí ção de se excluírem os casos em que R , R e q

R representa cada um um átomo de hiarogénio g

e R representa um grupo alquilo com 1 a 6 áto mos Ce caroono;

R^_o e / iguais ou diferentes, representa cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando de 1 a 6 átomos de caroono;

^R12 ^{θ R}13' Í9^uais ou diferentes, reoresentam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcuilo com 1 a 6 átomos ae carbono ou organizados entre si para formar um núcleo tri ou hexagonal composto por cadeias de metileno; e o asterisco indica o centro assimétrico.

Exemplos destes grupos amino-ciclicos são: 3-aminopirroiidinilo, 3-metilaminopirroiidiniio, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 3-etilaminopirrolidinilo, 3-propilaminopirrolidinilo, 3-isopropiiaminopirrolidinilo, 3-amino-4-metilpirrolidiniio, 3-amino-5-metiloirrolidiniio, 3-amino-4,5-dimetiioirrolidinilo, 3-metilamino-4-metiloirroLidiniio, 3-metilamino-5-metiloirrolidinilo, 3-meti lamino-4,5-dimetilpirroiidinilo, 3-dimetiiamino-4-metiipirrolidinilo, 3-dimetilamino-5-metilpirroiidinilo, 3-dimeti1amino-4, 5-dimetilpirroliainilo, 3-metilpiperzinilo, 4-merilpiperazinilo, 3,4-diraetilpiperazinilo, 3,5-dimetilpiperazinilo, 3,4,5-trimetilpiperazinilo, 4-etil-3,5-dimetilpiperazinil, 4-isopropil-3,5-dimetilpiperazinilo, 3-aminometilpirrolidinilo, 3-metilaminometilpirrolidinilo, 3-(1-amino)etilpirrolidinilo, 3-(1-metilamino)etilpirrolidinil, 3-(1-etilamino)etilpirroii dinilo, 3-(l-amino)propilpirrolidinilo, 3-(1-metilamino)oropilpiperizinilo, 3-aminopirrolidinilo, 3-amino-4,4-dimetilpirrolidinilo, 7-amino-5-azaspiro/~2,4 jTheptan-5-ilo, 8-amino-ô-azaspiroZ”3,4 _7-octan-6-ilo, 3,4-diazabiciclo/~3,2,

1_7octan-3-il, 9-metil-3,9-diazabiciclo/^-3,2,1 J7octan-3-il, e 9-etil-3,9-diazabiciclo/3,2,1_7octan-3-il.

A estrutura do grupo amino-cíclico na posição 7 tem grande influência na actividade antimicrobiana, toxicidade, absorção oral, e propriedades físicas tais como a solubilida de na água.

Por exemplo, é conhecido que as quinolonas substitui, das por grupos 3-aminopirrolidinilo têm um asoecto antiraicro biano acentuado contra uma grande série de microorganismos, abrangendo as bactérias gram-positivas e gram-negativas. Alguns derivados de quinolona deste tipo, contudo, são suscepti veis de metabolismo ou de exibirem apenas fraca solubilidade na água.

Os grupos 3-aminopirrolidinilo que contêm um núcleo spiro no átomo de carbono adjacente ao seu grupo amino proporcionam derivados de quinolona que exibem uma taxa de absor ção oral melhorada e melhor estabilidade in vivo frente ao

11metabolismo mantendo uma actividade antimicrobiana potente.

Os compostos deste tipo, também se têm evidenciado como menores causadores de convulsão que é um efeito secundário conhecido dos agentes antimicrobianos sintéticos tipo quinolona.

Além disso, os grupos 3-amino-metilpirrolidinilo em que o grupo amino está ligado a um grupo pirrolidinilo atra vés de um átomo de carbono, proporcionam derivados de quino lona que exibem uma actividade antimicrobiana acentuada con tra bactérias gram-positivas. Em particular, as quinolonas deste tipo, em que o átomo de carbono que liga os grupos amino e pirrolidinilo é substituído com 1 ou 2 grupos alqui_ lo, exibirem uma taxa de absorção oral, segurança e solubilidade na água, melhoradas relativamente às quinolonas isentas desse substituinte(s).

Também são preferidos como grupos amino-ciclicos os radicais de piperazinas, tais como de alquilpiperazina e piperazina com o núcleo spiro.

Exemplos de núcleos amino-ciclicos comportando subs tituintes diferentes de grupo amino são: 3-hidroxipirrolidinilo, 3-mercaptopirrolidinilo, 3-hidroxi-4-metilpirrolidinilo, 3-mercapto-4-metilpirrolidinil, morfolino, tiomorfolino, 2-metiimorfolino, 2-metiitiomorfolino, 2,6-dimetilmorfolino,

2,6-dimetiitiomorfolino, 2,2-dimetilmorfolino, e 2,2-dimetiltiomorfolino.

grupo amino-ciclico está ligado à posição 7 da estrutura do ácido oiridinocarboxílico de preferência ao átomo de hidrogénio do grupo amino-ciclico. É evidente, que este pode estar ligado ao outro átomo.

A estereosomeria do radical amino-ciclico na posição 7 é explicada em seguida. Nos casos em que uma amina ciclica tem isómeros , se reage sob a forma de uma mistura isomérica com um derivado de 1-(1, 2-cis-halogenociclopropil) quinolona, o derivado de quinolona resultante deverá ser uma mistura de diastereómeros baseada na relação estérica com um grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropil na posição 1. Nestes casos, portanto, é necessário que apenas um dos isómeros amina inicial possa reagir.

u grupo funcional do grupo amino-ciclico na nosição 7, tal como os grupos amino, hidroxi e tiol pode ser nrotegi do por um grupo de protecção convencional antes da substitui^ ção com a estrutura de quinolona. Os exemplos destes grupos de protecção incluem os grupos alcoxicarbonilo, tais como, t-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e outros;

grupos araicoxicarbonilo, tais como benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo e outros grupos acilo, tais como, grupo acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivalolilo, formilo, benzoilo e outros; grupos alquilos ou aralalquilo, tais como t-butilo, benzilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, trifenilmetilo e outros; grupos êter, tais como metoximetilo, t-butoximetiLo,

2,2,2-tricloroetoximetilo, tetrahidrofurano-2-ilo, etc.; grupos sililo, tais como, trimetilsililo, isoprooildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildimetilsililo, tribenzil_ sililo e idênticos.

Em seguida descreve-se o grupo 1,2-cis-halogenociciopropilo na posição N & introdução de um átomo de halogéneo no grupo ciclooropilo, narticularraente um átomo de flúor, oroduz um efeito de redução dalipofilicidade da molécula total. Sabe-se que os fármacos se distribuem melhor no sistema nervoso central quando a sua lipof ilicida. de aumenta. Deste modo, a introdução de um grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo, proporciona quinolonas com toxicidade reduzida, ainda que retendo uma excelente actividade antimicrobiana comRarativamente com 1-ciclopropiiquinolonas correspondentes. Os átomos de cloro e de flúor incluem-se nos átomos de halogéneo a introduzir, sendo preferido o átomo de cloro.

E partieularmente preferido que o átomo de halogéneo e o radical do ácido piridinocarboxilico sejam cis relativamente ao núcleo de cício-oropano.

Independentemente do grupo 7 amino-ciclico ter estereoisòmeros ou não, os derivados de quinolona de fórmula geral (I) têm pares de enantiómeros atribuídos ao radical cis-2-halogenociclopropilo na posição 1, como se representa a seguir.

Nestes enantiómeros, observaram-se actividades potentes e segurança elevada

-14-^Χ

Os derivados do ácido piridinocarboxilico, de acordo com a presente invenção incluem os ácidos livres respectivos, os seus sais de adição de ácido e os sais do seu gru po carboxílico. Os sais de adição de ácido incluem os sais dos ácidos inorgânicos, p.ex., cloridratos, sulfatos, nitra tos, bromidratos, iodidratos e fosfatos;e os sais de ácidos orgânicos, p.ex., acetatos metano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, toiueno-sulfonatos, citratos maleatos, fumaratos e lactatos.

Os sais do grupo carboxilo podem ser orgânico ou inorgânicos, e incluem os sais de metais alcalinos, p.ex., sais de litio, sais de sódio e sais de potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, p.ex., sais de magnésio e sais de cálcio; os sais de amónio, sais de trietilamina, os N-metilglucamatos e sais de tris(hidroximetil)aminometano.

Alguns destes ácidos livres e sais podem existir sob a forma de hidrato.

A esterificação do radical do ácidocarboxilico dos derivados do ácido piridinocarboxilico de fórmula geral (I) fornece compostos utilizáveis como compostos intermédios de síntese ou profármacos. Por exemplo, são úteis como compostos intermédiários de síntese os ésteres alquílicos, ésteres benzílicos, ésteres alcoxi-alquílicos, esteres fenilicos e ésteres fenil-alquilicos. Os ésteres que são facilmente degradados no organismo para formarem ácidos carboxilicos livres, são utilizáveis como profármacos. Exemplos destes ésteres são os ésteres acetoximetilicos, ésteres pivaloiloximetilicos, ésteres etoxicarboniloxilicos, cloretos de ésteres, ésteres dimetilamino-etilicos, ésteres 5-indanílicos, ésteres ftalidinílicos e ésteres alquílicos, p.ex., ésteres 5-substituí dos-2-oxo-l , 3- dioxol-4-il-metílicos e ésteres-3-acetoxi-2-oxobutílicce.

Um processo para a síntese dos derivados do ácido piridino-carboxílico, de fórmula geral (I) está representado posteriormente, considerando, p.ex., um composto em que A representa o grupo C=H; representa um átomo de hidrogénio; representa X₂ que reoresenta, cada um, um átomo de flúor; e representa o grupo etilo.

ο

grupo de protecção em que tem o mesmo significado de R^ ou representa um gru po que possui a mesma estrutura de R^, mas estando protegido.

Um éster etilico do ácido l-(1, 2-cis-2-fluorociclopro pil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico ópticamente activo, (6a) ou (6b) é submetido a hidrólise sob condições ácidas ou sob condições alcalinas para fornecer um derivado 7a, ou 7b de ácido carboxilico livre. 0 ácido carbo xilico livre 7a ou 7b, reage com uma amina cíclica de fórmula geral R^-H para se obter um composto desejado, Illa ou Illb. Se apropriado, um grupo de protecção é eliminado do composto resultante, sob condições apropriadas escolhidas de acordo com o grupo de protecção, para se obter um composto desejado IVa ou IVb.

A reacção de substituição com amina cíclica pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal com o dimetil su^ fóxido, a piridina, a acetonitrilo e 3-metoxibutanol, a uma temperatura compreendida entre uma temperatura ambiente é 150°C, de preferência entre 40 e 120°C, durante 0,5 a 5 horas, usualmente entre 0,5 a 2 horas.

Alternativamente, o composto 6a ou 6b reage com uma amina cíclica sob as mesmas condições referidas anteriormen te e o composto resultante, ila ou Ilb produzido é em segui^ da hidrolisado sob condições alcalinas ou ácidas e, se necessário, remove-se um grupo de protecção para se obter um composto desejado, Illa ou Illb ou IVa ou IVb.

A amina cis-2-fluorociclopropil-amina, opticamente activa, pode ser sintetizada do seguinte modo: 0 ácido 2-fluorociclopropanocarboxílico reage com a (R)-(+)-^-metilbenzilamina para fornecer N-/f 1-(R)-feniletil_7-l,2-cis-fluorociclopropanocarboxamida. A reacção pode realizar-se em tetra-hidrofurano na presença de N,N-carbonildiimidazol.

A reacção também se pode efectuar de acordo com o processo de mistura anidra, em que o ácido carboxilico é dissolvido num dissolvente aprótico e reage com um éster halogenofórmi. co na presença de uma base,a baixas temperaturas e, em seguida, reage com a benzilamina ->ara se obter a carboxamida.

A carboxamida resultante pode separar-se em cada um dos isómeros por técnicas cromatograficas.

O dissolvente aprótico a utilizar na mistura anidra não é particularmente limitado e inclui éteres, p.ex., éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxa no, e 1,2-dimetoxietiano; hidrocarbonetos halogenados, p.ex., diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e 1,1,2,2-tetracloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, p.ex., benzeno, tolueno e xileno; e hidrocarbonetos alifáticos, o.ex., nenta no, hexano, heptano, e ciclo-hexano. O tetra-hidrofurano ou clorofórmio são, de entre estes, os mais correntemente utili z ados.

A água contida no dissolvente a utilizar é,normalmen te, eliminada antes de manipulação.

O átomo de halogéneo no éster halogenofôrmico é norma lmente um átomo de cloro.

O éster halogenofórmico pode ser o éster metilico, etílico, 2,2,2-tricloroetílico, fenilico, o-nitrofenilico e ésteres benzílicos.

A base a utilizar oode ser cualquer base orgânica ou inorgânica. As bases inorgânicas incluem os hidróxidos de metal alcalino, carbonatos e hidrogenocarbonatos, p.ex.,o hidroxido de lítio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de lítio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogenocarbonato de sódio e o hidro genocarbonato de potássio. A base orgânica inclui trialquilaminas, p.ex., trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N—diisoproDiletilamina; dialquiiaminas, p.ex., dietilan/ lina e dimetilanilina; e comoostos heterociclicos, n.ex., N-metilmor±olina, piridina e N,N-dimetilamino^iridina.

-19A seoaração da carboxamida nos seus isómeros ópticos pode efectuar—se por técnicas conhecidas, tais como a croma— tografia sobre coluna de gel de silica, sob pressão normal ou sob pressão, cromatografia em camada fina preparatória e cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). A separação nos isómeros ópticos também pode realizar-se por técnicas de seoaração diferentes, geralmente utilizadas, tais como a recristalização e reprecipitação.

A carboxamida activa facultativamente seoarada deste modo, pode ser transformada num ácido cis-2-fluorociclooroPanocarboxilico, opticamente activo, por hidrólise. A reacção pode realizar-se por dissolução da carboxamida, em, p.ex., ácido clorídrico concentrado seguido de aquecimento. O ácido clorídrico, pode ser substituído por ácido sulfúrico ou por ácido nítrico. Também se pode utilizar um dissolvente, como o ácido acético ou um álcool inferior.

ácido carboxilico resultante pode converter-se de imediato por uma reacção de Curtius na presença de um t-buta nol no cis-l-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano protegido. A reacção pode realizar-se oor um modo conveniente mediante utilização de disfenilfosforilazida, mas a sinte se do composto azida intermédio não ê limitada a este podendo utilizar-se métodos gerais de síntese.

Os derivados do ácido piridinocarboxilico de acordo com a presente invenção exibem uma actividade antimicrobiana potente e tanto podem ser utilizados como medicamentos para seres humanos como para veterinária, medicamentos para peixe, agentes químicos para agricultura e agentes conservantes alimentares.

A dose de derivados do ácido piridinocarboxílico para se utilizar em medicamentos de seres humanos varia entre 50 mg e 1 g, de preferência entre 100 mg e 300 mg por dia e por adulto. A dose para se utilizar como medicamentos para veterinária varia, geralmente de 1 mg a 200 mg, de preferência entre 5 e 100 mg por quilograma de oeso do corpo e por dia, variando,contudo, mais ou menos com a fi nalidade da administração, (uso terapêutico ou uso nreventivo, etc), aspectos e o tamanho do animal, a natureza dos organismos patogénicos e com os sintomas. A dose diária, referida anteriormente, pode ser dividida por 2 ou 4 doses por dia. Se necessário, a dose diária pode, alguma vez, ser diferente dos limites referidos anteriormente.

Os derivados do ácido piridinocarboxílico da presen te invenção são activos contra uma larga variedade de micro organismos que causam doenças infecciosas diversas e capazes de curarem ou aliviarem e/ou impedirem as doenças causadas por esses agentes patogénicos.

Exemplos ilustrativos de bactérias ou microrganismos idênticos a bactérias em que os derivados do ácido oiridinocarboxílico da presente invenção são eficazes, são: Staphylococcus sp., Streptococcus pyoqenes, Streptococcus Haemolyticus, enterococci, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus sp., Neisseria qonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruqinosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., e Chlamidiae.

Exemplos de doenças causadas por estes agentes nato génicos incluem a foliculitis, furúnculos, carbúnculo, erisipela, o fleimão, a linfagite/linfadenite, o panarísio, abcessos subcutâneos, espiradenite, acne conglubado, ateroma infeccioso, abcesso perianal, mastadenite, infeccões secundárias superficiais após trauma, queimaduras, trauma cirúrgico, faringolaringite, bronquite aguda, tonsilite, bron quite crónica, bronquiectasis, panbronquiolite difusa, infecções secundárias de doenças respiratórias crónicas, pneumonia, pielonefrite, cistite, prostatite, epididimite, uretrite gono cócica, uretrite não-gonocócica, colecistite, colangite, disenteria bacilar, entrite, adenexite, infecções intrauterinas, Bartholinite, blefarite, hordeolum, dacriocistite, tarsadenite, queratoelcosis, otite média ,sinusite, paradenite, pericoronite, circuncoronite, guathitis, peritcnite, eudocardite, septicemia, meningite e infecções de pele.

Exemplos de · microrganismos susceptíveis que causam doenças infecciosas em veterinária, incluem os das aves como a Escherichia sp., Salmonella sp,, Pasteure11a sp., Haemophilu sp. , Bordete11a sp., Staphylococcus sp., e Mycoplasmg sp. Exemplos específicos de doenças veterinárias causadas por estes microrganismos, incluem a colibacilose, a pularose, a Paratifose aviária, a cólera das aves, a coriza infecciosa, infecções estafilocócicas e doenças micoplásmicas; doenças dos suinos, como a colibacilose, malmonelose, nasteure1ose, infecções por haemophylus, rinite atrófica, epidermite exudativa, e doenças micoplásmicas, doenças do gado, como a colibacilose, salmonelose, septicémia hemorrágica, doenças mi-2 2-, coplásmicas, pleuropneumonia contagiosa nos bovinos, e mastite bovina; doenças dos cães, tais como a sepsis coliforme, salmonelose, septicémia hemorrágica, piometra e cistite; e doenças dos gatos, tais como a pleurite hemorrágica, cistite, rinite crónica, infecções por haemophylus, diarreia dos gatinhos e doenças micoplásmicas.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados, de acordo com métodos de preparação convencionais, em preparações microbianas numa forma de dose aorooriada de acordo com a via de administração escolhida. A forma de dose Para administração oral inclui os comprimidos, oós grânulos, cápsulas, soluções, xaropes elixires e suspensões oleosas ou aquosas. Os injectaveis podem conter, além do ingrediente acti vo, estabilizantes, agentes antisépticos e agentes solubilizantes. A solução que pôde conter aqpe les excipientes é introduzida num recipiente e. posteriormente, esta pode ser submetida a liofilização ou a meios idênticos para preparar composições sólidas que podem ser dissolvidas no momento da utilização. O recipiente pode conter uma única dose ou várias doses.

As formas de dose para administração externa incluem soluções, suspensões, emulsões, pomadas, geles, cremes loções e sorays.

Na preparação de composições sólidas, o ingrediente activo pode ser misturado com excipientes aceitáveis sob o oonto de vista farmacêutico escolhidos por um modo apropriado, tal como cargas, agentes expansores, agentes ligantes, agentes de desagregação, agentes acelaradores de dissolução, agentes molhantes e agentes lubrificantes.

-23As preoarações liquidas incluem soluções, susoensões e emulsões. Estas podem conter excipientes tais como agentes estabilizantes de susoensão e agentes emulsionantes.

O composto da presente invenção pode ser administrado por via oral, quer directa quer misturados com a ração, ou uma sua solução pode ser administrada directamente ou misturada na água ou com a ração.

O composto pode também ser administrado por via não oral, p.ex., por via injectável.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados sob a forma de composições para animais, tais como pós, grânulos finos, pós solubilizados, xaropes soluções e injectáveis, utilizando-se métodos de preparação correntes.

Exemplos de composições são fornecidos em seguida para fins ilustrativos apenas, mas não limitativos.

Composição do exemplo 1

Cápsulas:

Composto do exemplo 8	100.0	mg
Amido de milho	23.0	mg
Carboximetil celulose de cálcio	22.5	mg
Hidroximetilpropil celulose	3.0	mg
Estearato de magnésio	1.5	mg
total:	150.0	mg

Composição do exemplo 2

Solução:

Composto do exemplo 7 1 a 10 g

Ácido acético ou hidróxido de sódio 0.5 a 2 g

Para-hidroxibenzoato de etilo 0.1 g

Água purificada 88.9 a 98.4 q total: 100 g

Formulação do exemplo 3

P: para mistura com a ração

Composto do exemplo 6	1 a 10	g
Amido de milho	98.5 a 98.5	g
Ácido salicílico anidro leve	0.5	g

total: 100 g

A presente invenção é agora descrita com maior pormenor através dos exemplos que se seguem e exemolos de refe rência, mas deve entender-se que a presente invenção não se considera limitada por estes. Os exemplos de referência de^ crevem as síntese de estruturasópticamente activas de um ácido cis-2-fluoro-ciclopropanocarboxílico ópticamente activo

-25A actividade antimicrobiana dos compostos opticamen te activos preparados nos exemplos, foi avaliada de acordo com o método padrão especificado por Nippon Kagakuryoho gakkai e os resultados obtidos são representados no quadro 1 a seguir em termos de concentrações inibidores mínimas (MIC : yag/m² ) .

Exemplo 1 de referência

N-/f 1-(R)-Feniletil-7-1,2-cis-2-fluorociclopropano-carboxamida (2a, 2b);

1—1, Método de carbonildiimidazol

Dissolveu-se um grama de ácido cis-2-fluorocicloproPanocarboxílico em 30 ml de tetra-hidrofurano (THF), e adicionaram-se 1,78 g de N,Ν'-carbonildiimidazol em seguida agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se à solução 1,45 g de (R)-( + )-£é-metilbenzilamina e agitou-se por mais duas horas. O dissolvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo extraído com cloro fórmio. 0 extracto foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa de ácido citrico a 10% e água e seco com sulfato de sódio anidro. O dissolvente foi eliminado sob pressão reduzi, da. A partir da substância oleosa viscosa residual, isolou-se cada um dos estereoisómeros, por HPLC sob as condições referidas em seguida. Cada isómero foi recristalizado com éter diisopropílico para fornecer o composto em titulo, 2a ou

2b !/

-2^=.

Condições de HPLC:

Coluna: Nucleosil 50-5 (20 mm ID x 250 mm L) (senshu Pack SSC Silica, 782-IN, produzida por Senshu Kagaku).

Dissolvente: acetato de etilo-THF (9:1 em volume)

Débito: 9,0 ml/minuto.

Tempo de retenção: 11 minutos, para o composto 2a 13 minutos, para o composto 2b.

Composto 2a:

Ponto de fusão: 108°C

Análise elementar para Cj^H^FNO:

Calcd. (%) : C 69.55; H 6.81; N 6.76

Determ. (%) : C 69.31; H 7.01; N 6.65

Z^CZ_D: +61.96° (c=0.965, clorofórmio) ¹H-NMR (CDC1 ) & ppm:

0.92-1.34 (2H, ra), 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.501.96 (1H, m), 4.68 (1H, dm, J=64Hz), 5.14 (1H,

m), 7.40 (5H, s)

Propriedades fisicoquimicas do composto (2b):

Ponto de fusão: 102°C

Análise elementare para C^H^FNO:

Calcd. (%): C 69.55; H 6.81; N 6.76

Determ. (%) : C 69.45; H 6.87; N 6.70

·. +143.61° (c=O.83O, clorofórmio) ^H-NrtR (CDC1-, ) δ ppm:

0.98=1.34 (2H, m) , 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.641.96 (IH, m), 4.58 (IH, dm, J = 66Hz), 5.24 (IH,

m), 7.40 (5H, m)

1-2. Método de anidrido misto

Dissolveram-se 4,19 g do ácido 2-fluorociclopropanocarboxílico (mistura cis-trans) e 4,07 g de trietilamina em 50 ml de THF e arrefeceu-se a solução para -10°C. a esta adicionou-se uma solução de 4,73 g de cloroformato de etilo em 20 ml de THF e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se à solução gota a gota uma solução de 4,88 g de (R)-(+ ) -^C-metilbenzilamina em 30 ml de THF àquela temperatura e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 dissolvente foi eliminado sob pressão redu zida e o resíduo extraído com benzeno. 0 extracto foi lavado sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, so lução de hidróxido de sódio aquoso a IN e água e seco com sul. fato de sódio anidro. 0 dissolvente foi eliminado sob pressão reduzida e a substância oleosa amarela pálida resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando-se um dissolvente misto de benzeno e acetato de etilo como eluente, para cada composto em título, 2a e 2b.

Acido (+)-cis-2-fluorociclopropanocarboxilico (3a):

Exemplo de referência 2

Em 15 ml de ácido clorídrico concentrado dissolveram-se 530 mg do composto de amida (2a) preparado no exemplo de referência 1 e aqueceu-se a solução a uma temperatu ra entre 100 e 110°C durante 5 horas, sob agitação. A esta mistura reaccional adicionaram-se 20 ml de água e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. O extracto foi em seguida extraído com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e este extracto aquoso foi lavado com acetato de etilo. O extracto aquoso foi ajustado para um pH de 5 com ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco com sulfato de sódio anidro e o dis, solvente eliminado sob pressão reduzida, Para fornecer o composto em título (3a) sob a forma de um óleo amarelo pálido.

/C*C/_D: -23-13° (c = 1.020, clorofórmio) ¹H-NMR (CDCl ) b ppm:

1.0-1.42 (1H, m), 1.60-2.10 (2H, m), 4.82 (1H, dm, J=65Hz), 12.0 (1H, s)

Exemplo de referência 3

Ácido (+)-cis-2-fluorociclopropanocarboxllico (3b):

Dissolveu-se em 30 ml de ácido clorídrico concentra do 1,65 g de um composto de amida (2b) preparado no exemplo de referência 1 e aqueceu-se a solução a uma temperatura en tre 100 e 110°C durante 5 horas sob agitação. Ajustou-se o pH da mistura reaccional para um valor entre 8 e 9 com hidro genocarbonato de sódio e em seguida lavou-se com clorofórmio. Corrigiu-se o pH da fase aquosa para 4 com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se com acetato de etilo. u extracto foi seco com sulfato de sódio anidro e o dissolvente foi el_i minado sob pressão reduzida para fornecer o composto em titu lo, 3b, sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Zí</_D: +21.56° (c=1.113, clorofórmio) ¹H-NMR (CDC1₃) S ppm:

I. 0-1.42 (1H, m), 1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (1H, dm, J=66Hz),

II. 32 (1H, s)

Exemplo de referência 4 ( + )-cis-l-(t-butoxicarbonilami no)-2-fluorociclopropano (4a):

Dissolveu-se 200 mg do ácido carboxílico 3a, obtido no exemplo de referência 2, em 5 ml de t-butanol, 603 mg de difenilfosforilazida e 203 mg de trietilamida e aoueceu-se a solução sob refluxo durante 4,5 horas. Após eliminação do dissolvente, sob pressão reduzida, extraiu-se o residuo com clorofórmio. 0 extracto foi lavado sucessivamente com solução aquosa de ácido citrico a 10%, solução aquosa de hidróxido de sódio a 2%, e água e secou-se com sulfato de sódio anidro. O dissolvente foi eliminado sob pressão reduzida e o residuo foi submetido a uma cromatografia em co luna de gel de sílica, utilizando-se como eluente clorofór mio para se obter o composto em titulo (4a) sob a forma de cristais incolores.

Ponto de Fusão: 73°C +65.57° (c=0.610, clorofórmio) ^H-NMR (CDC1₃) b ppm:

0.6-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H, m), 4.62 (1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, largo)

Exemplo de referência 5 (-)-cis-l-(t-butoxicarbonilamino )-2-fluorociclopropano (4b):

Em 6 ml de t-butanol adicionaram-se 265 mg de ácido carboxílico, 3b, como se obteve no exemplo de referência 3, 800 mg de difenilfosforilazida e 270 mg de trietilamina. Deixou-se a solução reagir e tratou-se pelo mesmo modo como no exemplo de referência 4, para se obter o composto em titulo (4b).

-31Ponto de Fusão: 63°C /X/_D: -60.27 (c=0.740, clorofórmio)

S-I-NMR (CDC1₃) ppm:

0.66-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H, m), 4.58 (1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, largo)

Exemplo de referência 6 ( -) -Eti 1-2-./( 1,2-cis-2-f luorociclopropan-i-il) amjnome tileno7-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propionato (5a) :

Misturaram-se 2,4,5-trifluorobenzoilacetato de etilo (234 mg), 2 ml de ortoformato de etilo e 4 ml de anidrido acético e aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 110 e 120°C durante duas horas sob agitação. O dissolvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em 10 ml de diclorometano.

Misturou-se 167 mg do composto 4a, como obtido no exemplo de referencia 4, e 5 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida, utilizando-se o trifluoroacetato de amina resultante sem ou tra purificação. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e arrefecido à temperatura de -10°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de 230 mg de trietilamina em 10

ί ' ml de diclorometano. Em seguida, a solução de diclorometano preparado anteriormente foi adicionada gota a gota a uma mis tura seguida de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O dissolvente evaporou-se até à secura, sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando-se um dissolvente misto de benzeno e acetato de etilo a 2:1 em volume. Obteve-se uma substância, oleosa amarela, do eluente após eliminação do dissolvente. Recristalizou-se o produto em éter diisopropíli^ co-n-hexano para se obter o composto em titulo sob a forma de cristais incolores (5a).

P.F.: 69-7O°C

-10.29° (c=l,088, clorofórmio)

Exemplo de referência 7 ( + )-Etil-2-/71,2-cis-2-fluorociclopropano-l-il)ami no-me tile ncTl

-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propionato (5b):

Misturaram-se 337 mg de 2,4,5-trifluorobenzoilacetato de etilo, 2 ml de ortoformato de etilo e 4 ml de anidrido acético e aqueceu-se esta mistura à temperatura entre os 110 θ 120°C, durante duas horas sob agitação. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano.

Misturou-se 240 mg do composto (4b) obtido de acordo com a descrição do exemplo de referência 5 e 5 ml de ácido /

X trifluoroacético e agitou-se esta mistura à temneratura ambiente durante uma hora, seguida de concentração sob pres são reduzida (utilizou-se o trifluoroacetato de amina sem outra purificação).

Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de dicloroetano e arrefeceu-se a solução para -10°C. Adicionou-se gota a gota a solução de 230 mg de trietilamina em 10 ml de diclorometa no e a solução de diclorometano preparada anteriormente foi depois adicionada à mistura, seguida de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se uma mistura de dissol_ ventes, benzeno e acetato de etilo a 2:1 em volume. A substância oleosa amarela, obtida a partir do eluente após remo ção do dissolvente, foi recristalizada com éter diisopropíli_ co-n-hexano para se obter o composto em título sob a forma de cristais incolores.

P.F.: 69-7O°C zTo/JZp: +12.09 (c=0 645, clorofórmio)

Exemplo de referência 8 (+)-6,7-difluòro-l-(1,2-cis-2-fluorociclor>ronil)-4-oxo-1,4-dihidroguinolina-3-carboxilato (6g):

Dissolveu-se em 15 ml de composto 5a obtido no exemplo de dioxano anidro ISO mç do referência 6 e adicionaram-se 200 mg de hidreto de sódio a 60% à solução, agitando-se a solução à temperatura ambiente durante dois dias. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seguida de concentração sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com clorofórmio e secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparatória, utilizando-se como dissolvente benzeno-acetato de etilo a 1:2 em volume, oara se obter o composto em título sob a forma de cristais incolores (6a).

P.F.: 231-232°C +27.20° (c=0,610, clorofórmio) ¹H-N11R (CDC1₃) S ppm:

1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9 (2H, m) , 3.28-3.56 (1H, m), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (1H, dm,

J=63Hz), 7.60 (1H, dd, J=llHz & 7Hz), 8.28 (1H, dd, J=10Hz & 11Hz), 8.58 (1H, s)

Exemplo de referência 9

6,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluorociclooropll)-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de (-)-etilo (6b):

Dissolveram-se. em 15 ml de dioxano anidro, 267 mg do composto 5b, obtido no exemplo de referência 7 e adicionaram-se em seguida 200 mg de diodeto de sódio a 60%, agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante dois dias. Adicionou-se a mistura reaecional a uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% seguida de concentração sob pressão reduzida. Extraiu-se o residuo com clorofórmio e secou-se com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob ores são reduzida θ purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparatória em gel de silica utilizando como um progressor benzeno-acetato de etilo a 1:2 em volume, pa ra se obter o composto em título sob a forma de cristais in colores (6b) .

P.F.: 226-227°C /CX7_d: -31.36° (c=0 610, clorofórmio) ¹H-NMR (CDC1₃) k ppm:

1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 3.26-3.52 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (1H, dm,

J=63Hz), 7.58 (1H, dd, J=llHz & 7Hz), 8.26 (1H, dd, J=10Hz & 11Hz), 8.55 (1H, s)

Exemplo de referência 10

Acido ( + )-6,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-dihidropuinolino-3-carboxllico (7a):

Dissolveu-se em 15 ml de ácido clorídrico concentrado 106 mg do éster (6a) obtido no exemplo de referência 8 e aqueceu-se a solução a uma temperatura entre 100 e 110°C du rante duas horas sob agitação. Adicionou-se à mistura reaccional 15 ml de água e recolheu-se o precipitado por filtra ção para se obter o composto tais incolores (7a).

P.F.: 265-27O°C em título sob a forma de cris

ZcS7d: +3.66°	(c=0	383 ,
H-NMR (CDC13)	S ppm:
1.75-1.95 (2H	, m) ,	3.58
J=64Hz), 7.82	(1H,	dd, ,
dd, J=18Hz &	8Hz) ,	8.94

ácido acético) (1H, m) , 5.18 (1H, dm, J=12Hz, & 7Hz), 8.37 (1H, (1H, s)

Exemplo de referência 11

Ácido (-)-6,7-difluoro-l-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroouinolino-3-carboxílico (7b):

Dissolveram-se em lOml de ácido clorídrico concentrado 150 mg do éster 6b obtido no exemplo de referência 9, e aqueceu-se a solução à temperatura de 110°C durante duas horas sob agitação. Adicionou-se à mistura reaccional 20 ml de água e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissol_ vente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o residuo com etanol para se obter o composto em título sob a forma de cris tais incolores (7b).

P.F.: 261-264°C

-4.08° (c=0 343 , ácido acético) 'H-NMR (CDCly) ó ppm:

1.75-1.95 (2H,	m) ,	3.58 (1H, m),	5.13	(1H,	dm,
J=64Hz), 7.82	( 1H,	dd, J=12Hz &	7Hz) ,	8.37	( 1H,
dd, J=12Hz & 8	Hz)	, 8.94 (1H s)

Exemplo 1

Acido 7-/5-(S)-t-butoxicarbonilamino-1-pirrolidinil7-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-dihidro-quinolino-3-carboxilico (8a):

Misturaram-se setenta miligramas do ácido carboxili_ co, 7a, obtido no exemplo de referência 10, 150 mg de (S)-3-(t-butoxicarbonilamino) pirrolidina, 20C mg de trietilamina e 2C ml de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante quatro horas. O dissolvente foi eliminado sob pressão reduzida e adicionado o resíduo com solução aquo sa de ácido cítrico a 10% seguida de extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com acetato de etilo para se obter o composto em titulo (8a) sob a forma de um cristal amarelo.

P.F.: 236-239°C +1-0° (c=0 200, clorofórmio)

Sí-NMR (CDCI-j) ppm:

1.2-1.7 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.36 (1H, m) , 3.3-4.0 (5H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.06 (1H, dm, J=68Hz), 6.68 (1H, d, J=7Hz), 7.84 (1H, d, J=14Hz), 8.46 (1H, s)

Exemplo 2

Acido 7-/3-(S)-t-butoxicarbonilamino-l-pirrolidiniV’-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorocicloorooil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico (8b):

Misturaram-se 112 mg do ácido carboxílico obtido no exemplo de referência 11, (7b), 200 mg de (S)-3-(t-butoxicar boxilamino) pirroiidina, 220 mg de trietilamina e 15 ml de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante qua. tro horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% seguida de extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com acetato de etilo para se obter o composto em título, 8b, sob a forma de um cristal amarelo.

P.F,: 242-243°C

2^c7_d: -4.0° (c=C 448, clorofórmio) ¹H-NMR (CDClj) S ppm:

1.0-1.7 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m) ,

1.9-2.1 (1H, τη), 3.3-3.9 (5H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 5.00 (1H, dm, J=68Hz), 6.58 (1H, d, J=7Hz),

7.72 (1H, d, J=14Hz), 8.32 (1H, s)

Exemplo 3

Acido 7-/¾-(S)-amino-l-oirrolidinily⁷-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluoroci cloprooi1)-4-oxo-1,4-dih idropuinolino-3-carboxilico (9a) :

Dissolveram-se em 10 ml de ácido trifluoroacético 80 mg do ácido carboxilico, 8a, obtido no exemplo 1. Após agitação durante 20 minutos, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura. Adicionaram-se ao resíduo 5 ml de água e em seguida uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, para dissolver o resíduo. Ajustou-se o oH da fase aquosa para 7,5 com ácido clorídrico IN e em seguida procedeu-sé à extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolven te sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo com etanol forneceu o composto em título sob a forma de um cristal incolor.

-4 0

P.F,: 24 8-2 5 2 °C ///-. -31.35° (c=0 370, IN solução não aquosa de NaOH) ¹H-NMR (CDClg) b ppm:

1.52-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m),

3.45-3.65 (3H, m), 5.12 (1H, dm, J=65Hz), 6.58 (1H, d, J=7Hz), 7.58 (1H, d, J=14Hz), 8.29 (1H, s)

Exemplo 4

Acido 7-/¾-(S)-amino-1-pirrolidiniL7-6-fluoro-1-(1,2-CÍS-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (9a) :

Adicionaram-se a 10 ml de ácido trifluoroacético 80 mg do ácido carboxílico 8b, obtido no exemplo 2. Após agitação durante 20 minutos, a mistura reaccional evaporou-se até secura sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao residuo 5 ml de água e em seguida uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN para dissolver o residuo. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 7,5 com ácido clorídrico IN, seguido da ex tracção com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzi da. Recristalizou-se o resíduo com etanol para se obter o composto em título 9b sob a forma de um cristal.

P.F.: 236-24O°C (c=O,413, IN solução não aquosa de NaOH)

Sl-NMR (CDCl_n) ò ppm:

1.55-1.69 (2H, m) , (1H, m) , 3.15-3.22 3.52-3.58 (2H, m), dm, J=65Hz), 6.62 J=14Hz), 8.30 (1H,

1.69-1.77 (1H, m), (1H, m), 3.37-3.47 3.58-3.66 (1H, m), 1H, d, J=7Hz), 7.61

s)

2.07-2.15 (2H, m), 5.13 (1H, (1H, d,

Exemplo de referência 12 (-)-etilo 2-flI l,2-cis-2-fluoro-l-ciclooropil)LaminQ7metilenQ7-3-oxo-3-(3-cloro-2,4,5-trif1uorofenil)prooionato (10a):

Misturaram-se 1,5 g de 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato de etilo, 6 ml de ortoformato de etilo e 10 ml de ácido acético anidro e aqueceu-se a mistura a uma temne ratura entre 110 e 120°C durante uma 1 h. e 30 minutos sob agitação. Concentrou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o residuo em 5 ml de diclorometano.

Arrefeceram-se sete mililitros de ácido trifluoroacético com gelo e dissolveram-se neste 480 mg de (+)-cis-l-(t-butoxicarbonilamina)-2-fluorociclopropano (4a). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos

seguida de evaporação sob pressão reduzida até à secura. Susoendeu-se o residuo em IC ml de diclorometano e adicionaram-se 3 ml de trietilamina sob arrefecimento com gelo. Após agitação durante 20 minutos a solução de diclorometano anteriormente preparada foi adicionada e a mistura agitada durante uma hora. A mistura reaccional lavou-se com água e secou-se com sulfato de sódio. Elimi. nou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna rápida, utilizando-se uma mistura de dissolventes benzeno e acetato de etilo, a 5:1 em volume, como eluente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com éter isopropílico para se obterem 620 mg do composto em título

10a.

P.E: 98-100°C

-6.66° (c=O,998, clorofórmio)

Análise elementar para C1F^NO :

Calcd. (%) : C 49.26; H 3.31; N 3.83

Determ. (%): C 49.39; H 3.22; N 3.86

Ή-NMR (CDClg) ô ppm:

0.95, 1.08 (3H, 1:2.5 cada t, J=7Hz), 1.0-1.5 (2H, m), 2.8-3.15 (1H

m), 4.03, 4.07 (2H

1:2.5, cada q, J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz)

7.13 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, 6. 9.5Hz), 8.20, 8.25 (1H, 1:2.5, cada d, J=14Hz)

-4 3

Exemplo de referência 13 (-)-)-2- f~Çl , 2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil'-amino/metileno7-3-oxo-3-(3-cloro-2,4,5-trifluorofeni1)propionato (lob)

Misturaram-se 1,5 g de 3-c1oro-2,4,5-trifluorobenzoilacetato de etilo, 6 ml de ortoformato de etilo e 10 ml de ácido acético anidro e aqueceu-se a mistura a uma temoe ratura entre 110° e 120°C durante 1 h 30 minutos sob agita ção. Concentrou-se até à secura, a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano.

Arrefeceram-se 10 ml de ácido trifluoroacético em gelo e dissolveram-se 1,12 g de (-)-cis-1-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano (4b). Após agitação à tempe ratura ambiente durante 20 minutos, evaporou-se a mistura à secura sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano e adicionaram-se 2,0 g de trietilami. na à suspensão, sob arrefecimento com gelo. A solução de diclorometano anteriormente oreparada foi em seguida adicionada àquela seguida de agitação durante uma hora. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a una cromatografia em coluna rápida e eluíu-se com um dissolvente misto de benzeno e aceta to de etilo a 4:1 em volume. O dissolvente do eluente foi eliminado sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter diisoprooílico-n-hexano Para se obter 1,74 g de cristais do composto em título, 10b.

-44P.F.: 99-100°C +6.70° (c=O,395, clorofórmio)

Análise elementar oara Cij-H^CIF^NO^ : Calcd. (%): C 49.26; H 3.31; N 3.83

Determ. (%): C 49.41; H 3.60; N 4.06

H-NMR (CDCl-j) ò Ppm:
0.95, 1.03 (3H, 1:2..5,	cada t, J=7Hz)
(2H, m), 2.8-3.15 (1H,	m) , 4.03, 4.07
1:2.5, cada q, J=7Hz),	4.78 (1H, dm,
7.13 (1H, ddd, J=5.9,	8.6, & 9.5Hz),
(1H, 1:2.5, cada d, J=	14Hz )

, 1.0-1.5 ( 2H,

J=65Hz),

3.20, 8.25

Exemplo de referência 14 (+)-8-cloro-6,7-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclooropil)

-4-oxo-1,4-dihidroouinolino-3-carboxilato de etilo (Ila):

Dissolveram-se em 7 ml de dioxano anidro 620 mg do composto 10a, preparado no exemplo de referência 12 e adicionaram-se 80 mg de hidreto de sódio a 60% à solução, seguida de agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo e lavou-se a mistura sucessivamente com solução acuosa de ácido cítrico a 10% e água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob nressào re duzida. Lavou-se o residuo com n-hexano para se obter 551 /

mg do composto em título, 11a, sob a forma de um cristal incolor.

?.F.: 131-184°C +45.1° (c=l,18, clorofórmio)

Análise elementar para ^ci5^Hi2^C1F4^°3^:

Calcd. (%) : C 52.12; H 3.21; N 4.05

Determ. (%): C 52.09; H 3.33; N 4.01 (CDCip 8 ppm:

1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (1H, m) , 4.39 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, dm, J=65Hz),

8.24 (1H, dd, J = 10 11 Hz)

Exemplo de referência 15 (-)-3-cloro-6,7-difluoro-l-(1,2-cis-2-fluoro-l-cic1opropi1)-4-oxo-l, 4-dihidrocfuinolino-3-carboxilato de etilo (11b):

Suspenderam-se 560 mg de hidreto de sódio a 60% lavado com n-hexano anidro por duas vezes em 10 ml de dioxano anidro. Adicionou-se a suspensão a uma solução de 1,7C g do composto 10b, em 20 ml de dioxano anidro, e agitou-se à tem peratura ambiente durante duas horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se ácido clorídrico 0,IN ao resíduo. Recolheram-se os cristai^ precipitados por filtração e lavaram-se sucessivamente com água, éter dietílico e secaram-se sob pressão reduzida para se obter 1,44 g

C-4hX do composto em título 11b, sob a forma de ura cristal incolor .

P.F.: 174°C /X/ : -45.3° (c=l,O5, clorofórmio)

Análise elementar para C ^H^^ClF₄NOg:

Calcd. (%): C 52.12; H 3.21; N 4.05 Deterra. (%): C 51.80; H 3.45; N 4.15 ¹H-NMR (CDClg) k ppm:

1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (IH, m) , 4.39 (2H, q, J = 7Hz), 4.90 (IH, dm, J=65Hz),

8.24 (IH, dd, J=10 & 11 Hz)

IRÍKBr);^ cm'¹: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614,

ΓΠΗΧ

1470, 1317

Exemplo de referência 16

Acido (+)-S-cloro-6,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-cicloorooi1)-4-oxo-1,4-dihidrocuinolino-3-carboxílico (12a):

Misturaram-se 540 mg do éster 11a, 5 ml de ácido clorídrico concentrado e 5 ml de ácido acético e aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 120 e 130°C durante 2 horas sob agitação. Adicionaram-se 50 ml de água à mistura reaccional e recolheram-se os cristais precipitados por filtração que se lavaram sucessivamente com água e éter dietílico e secaram-se sob pressão reduzida nara se obterem 420 mg do composto em título, 12a, sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 17O-171°C +30.4° (c=0 54, clorofórmio)

Análise elementar para C^gHgClF^NO^:

Calcd. (%): C 49.16; H 2.22; N 4.41

Determ. (%) : C 49.21; H 2.49; N 4.27 (CDC1₃) ppm:

1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 & 8Hz), 8.87,

8.89 (1H, cada s, solit 1:1)

Exemolo de referência 17

Acido (-)-8-cloro-6,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (12b):

Misturaram-se 1,40 g do éster 11b, e 10 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura à tempera tura de 110°C durante 2 horas e 3U minutos sob agitação. Adicionaram-se 50 ml de água à mistura reaccional e recolheram-se os cristais nrecinitados por filtração, lavaramse com água e éter dietilico e secaram-se sob pressão redu zida para se obter 1,16 g do comoosto em titulo 12b, sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 177-182°C

Z^7_d: -26.8° (c=0,9U, clorofórmio)

Análise elementar para C _1;,H₇C1F₃ NO^ :

Calcd. (%): C 49.16; H 2.22; N 4.41

Determ. (%) : C 49.28; H 2.40; N 4.66 ¹H-NMR (CDCl-j) ppm:

1.3-2.0 (2H, m) , 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8 A 8Hz), 8.87, 8.89 (1H, cada s, split 1:1)

Exemplo 5

Acido (+) -7-/3-(S) -amino-l-pirrolidinil7-8-cloro-6-fluoro-1 -(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroCTUÍnolino-3-carboxilico (13a):

Arrefeceram-se sobre gelo 5 ml de ácido trifluoroacético e dissolveram-se neste 230 mg de 3-(S)-1-t-butoxicarboni1-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Evaoorou-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 15 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se a esta solução 170 mg de ácido carboxílico (12a) e 400 mg de trietilamina e submeteu-se a refluxo durante 6 h. 30 minutos. A mistura reaccional evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico IN. Lavou-se a mistura com clorofórmio. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 12 com hidróxido de sódio em solução aquosa IN e lavou-se com clorofórmio. Reajustou-se o pH da fase aquosa para 7,6 com ácido clorídrico e extraiu-se o clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente. Recristalizou-se o re síduo com etanol-amónia aquoso para se obter 138 mg do composto em título (13a) sob a forma de um cristal incolor.

P.E: 214-217°C (com decomposição) +120.8° (c=O,475, solução aquosa de OHNa O,In)

Análise elementar para C^^H^gClF^N^O^.1/2H₂O:

Calcd. (%): C 51.98; H 4.36; N 10.70

Deterra. (%) : C 52.07; H 4.71; N 10.72 S-I-NMR (NaOD) S ppm:

1.28	(1H,	dm, J=27Hz)	, 1.69-1.78	(2H, m) , 3.39-
3.42	(1H,	m), 3.51-3.	61 (3H, m),	3.69-3.72 (1H, m),
4.13	-4.17	(1H, m), 4.	99 (1H, dm,	J=70Hz),
7.72	(1H,	d, J=14Hz),	8.44, 8.45	(1H, cada s,

split, 1:1)

Exemplo 6

Acido (-)-7//-(S)-amino-l-pirrolidinil7-8-cloro-6-fluoro-l(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (13a):

Arrefeceram-se sobre gelo 5 ml de ácido trifluoroacético e dissolveram-se neste 230 mg de 3-(S)-t-butoxicar

bonil-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional à secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o residuo em 15 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se a esta solução 170 mg do ácido carboxílico (12b) e 400 mg de trietilamina e aqueceu-se a mistura sob refluxo duran te 6 horas e 30 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional à secura, sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídr_i co IN ao resíduo e lavou-se a mistura com clorofórmio. A j u s. tou-se o pH da fase aquosa para 12 com solução aquosa de hi_ dróxido de sódio IN e ajustou-se o pH da fase aquosa para

7,6 com ácido clorídrico e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e evanorou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo com amónio-etanol aquosos para fornecer 150 mg do composto em. título (13b) sob a forma de cristais incolores.

P.F,: 247-252°C (com decomposição)

-94.7° (c=O,37S, solução aquosa de ríaOH O,1N)

Análise elementar para ^C]_7^Hi6^C1F2^N3°3 *^H2°^:

Calcd. (%) : C 50.82; H 4.52; N 10.46

Determ. (%): C 50.97; H 5.14; N 10.42

H-NMR (N_aOD) ò ppm:

1.32 (IH, dm, J=27Hz), 1.73-1.80

2.19 (IH, m) , 3.19-3.22 (IH, m)

m), 3.58-3.62 (IH, m), 3.85-3.83 (2H, m), 2.153.45-3.50 (IH (2H, m), 4.164.20 (IH, m), 4.99 (IH, dm, J=63Hz), 7.76 (IH d, J-14Hz), 8.54, 8.44 (IH, cada s snlit

1:1)

Exemplo de referência 18

2-/ZÍ 1,2-cis-2-flúoro-l-ciclopronil) aminQ7metileno7-3-ox o-3-(2,3,4,5 -tetraf luoro-6-nitrof enil borooi onato de (-)-etilo (14a):

Misturaram-se 1,5 g de 2,3,4,5-tetrafluoro-ó-nitro benzoilacetato de etilo, 6 ml de ortoformato de etilo e IC ml de anidrido acético e aqueceu-se a mistura à temperatura de 120°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional à secura e dissolveu-se o residuo em 10 ml de diclorometano.

Arrefeceram-se 10 ml de ácido trifluoroacético com gelo e dissolveram-se 1,1 g de (+)-cis-l-(t-butoxicarbonilamina)-2-fluorociclopropano (4a). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos, e evanorou-se até à secura sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano, adicionaram-se 2,0 g de trietilami_ na com arrefecimento em gelo e agitou-se durante 20 minutos. A solução de diclorometano preparado anteriormente foi adicionada agitando-se durante 30 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna rápida, utilizando-se como eluente benzeno. Reuniram-se as fracções do composto 14a e eliminou-se o dissolvente sob pressão re duzida. lavou-se o resíduo com n-hexano pare se obterem 1,57 g de cristais do composto em título, 14a.

^S27

P.F: 99	-1CO°C -10.3°	(c=l.25,	clorofórmio)
Análise	elementar para	C15H11F5N2C5
C alcd.	(%) : C	45.70; H	2.81; N 7.10
Eeterm.	(%) : C	45.SC; H	3.Cl; U 7.0
l k i «A Λ Λ \	(CDC13)	t S oom:

1.10 (3H, t, J=74z), 1,2-1.55 (24, m), 2.88-3.16

(1.4, m) ,	4.09	(2H, q,	J=7Hz), 4
J=63Hz),	8.29	(14, d,	J=14Hz)
IR(KEr):	b	-1 cm :	3454 1734
	max
			1482

Exemplo de referência 19

2-//( 1,2-cis-2-fluoro-1-cicloorooil)amino_ZZmetileno7-3-oxo-3-( 2,3,4,5-tetraf luoro-6-nitrofenil )-oropionato de ( + )etilo (14b):

Misturaram-se 1,5 g de 2,3,4,5-tetrafluoro-5-nitrobenzoilacetato de etilo, 6 ml de ortoformato de etilo e IC ml de anidrido acético e submeteu-se a mistura a acuecimen to até uma temperatura entre 110 e 120°C durante uma hora sob agitação. Concentrou-se a mistura reaccional até à secu ra e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano.

Arrefeceram-se dez mililitros de ácido trifluoroacé tico em gelo e dissolveram-se neste 1,10 g de (-)-cis-l-(t-

-butoxicarbonil-amino)-2-fluorociclooropano (4b) açitando-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e suspendeu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano. Adicionou-se à suspensão, 1,8 g de trietilamina com arrefecimento sobre gelo e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura a solução de diclorometano preparada anteriormen te, seguida de agitação durante 2 horas. Lavou-se a mistura reaccional com água, secou-se com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob oressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna ráoida utilizando-se benzeno como eluente. Reuniram-se as fracções do produto 14b e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Lavou-se o residuo com n-hexano para se obter 1,5C g de cristais do composto em título, 14b.

P.F.: 98-100°C

-10.1° (c=2,O9

Análise elementar para clorofórmio)

2.81; N 7.10

Calcd. (%): C 45.70; H

Determ. (%): C 45.77; H 3.38; N 7.18

1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (2H, m), 2.88-3.12 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (1H, dm

J=63Hz), 8.30 (1H, d, J=14Hz) max cm

3454 1695, 1638, 1554, 1515

Exemolo de referência 20

6,7,8-trifluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-cicÍooropil)-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidroouinolino-3-carboxi1ato de (+)-etilo (15a) :

Suspenderam-se 580 mg de hidreto de sódio a 60% anteriormente lavado duas vezes com n-hexano, em 20 ml de dioxano anidro. Adicionou-se a suspensão a uma solução de 1,90 g do composto 14a, em 20 ml de dioxano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se o dissolvente da mistura reaccional sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico 0,1 N. Os cristais obtidos deste modo foram recolhidos por fil_ tracção,lavados sucessivamente com água e éter e secos sob pressão reduzida para se obter 1,65 g do composto em título 15a sob a forma de cristais incolores.

P.F.: 172-176°C : +10.7° (c = l 12, clorofórmio)

Análise elementar nara C

Calcd. (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49

Determ. (%): C 48.29; H 2.78;

N 7.20

1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.92 (2H, m), 3.80-4.08 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz),

4.99 (1H, dm

J=63Hz), 8.55 (1H, s)

IR(KBr) cm^-1: 3454 1734, 1626, 1566, 1521 1482

Exemplo de referência 21

6,7,8-trifluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclooroail)-5-nltro-4-oxo-1,4-dihidroouinolino-3-carboxilato de (-)-etilo (15b):

Susoenderam-se em 10 ml de dioxano anidro 440 mg de hidreto de sódio a 60% que tinha sido lavado duas vezes com n-hexano. Adicionou-se à suspensão uma solução de 1,45 g do composto 14b em 20 ml de dioxano anidro, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente da mistura reaccional sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico O,1N e os cristais formados recolheram-se por filtração, lavaram-se sucessivamente com água e éter dietílico e secaram-se sob pressão reduzida para se obter 1,18 g do composto em título, 15b, sob a forma de cristais incolores.

P.F.:171-175°C

-11.1° (c=O,27, clorofórmio)

Análise elementar para C_1CH F N O lb IO 4 2 b

Calcd. (%): C 48.14; H 2.69; N 7.49 Determ. (%): C 48.44; H 3.17; N 7.48 '‘H-NMR (CDClg)^ppm:

1.36 (3H, t, J = 7Hz), 1.4-1.92 ( 2H, m) , 3.74-4.02 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.94 (1H, dm,

J=62Hz), 8.54 (1H, s)

AIR(KBr) max cm

1731, 1626, 1566, 1485, 1323,

1275

Exemplo de referência 22

Acido (+)-eti1-5-amino-6,7,8-trifluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-1-cicloprooi1)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (16a):

Misturaram-se 1,60 g do composto nitro 15a, 6 ml de niquel de Raney e 200 ml de etanol e agitou-se a mistura du rante duas horas e meia sob atmosfera de hidrogénio. Retirou-se o agente catalisador por filtração, através de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de si. lica utilizando-se clorofórmio como eluente. Reuniram-se as fracções do produto 16a e eliminou-se o dissolvente sob pres são reduzida. Recristalizou-se o resíduo com etanol para se obter 770 mg do composto em título 16a, sob a forma de cristais amarelo-pálido.

P.F.: 19O-191°C : +26.0° (c=0.76, clorofórmio)

Análise

Calcd.

Determ.

elementar para ^C2.5^Hq_2^F4^N2°3 (%): C 52.33; H 3.51; N 8.14 (%): C 52,13; H 3.95; N 3.13

-5Ί-

1H-NMR (CDCl-j) ô ppm:
1.39 (3H,	t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3	. 60-3	.88
(1H, m) ,	4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H,	dm,
J = 63Hz) ,	6.8-7.1 (2H, m) , 8.37 (1H, s)
IR(KBr):	A cm-1: 3436, 1683 , 1653 , max	1557,	1461,

1284

Exemplo de referência 23

5-amino-6,7,8-trifluoro-l-( 1,2-c is-2-fluoro-l -c ic looro-) i 1) -4-oxo-1,4-dihidrocruinolino-3-c arboxi lato de (-)-etilo (16b):

Misturaram-se 1,60 g do composto nitro 15b, 3 ml de níquel de Raney e 120 ml de etanol e agitou-se a mistura du rante quatro horas e meia sob atmosfera de hidrogénio. Eliminou-se o catalisador por filtração, através de celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando-se clorofórmio como eluente. Reuniram-se as fraç ções do composto 16b e o dissolvente eliminou-se sob oressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com etanol, cara se obter 620 mg do composto em titulo 16b, sob a forma de cristais amarelos-pálidos.

P.F.: 191-193°C

ZpÇ/r, : -25.9° (c=O,65, clorofórmio)

Análise elementar para ~]_5^Hj_2^?4^N2°3

Calcd. (%) : C 52.33; rí 3.51; N 3.14

Determ. (%) : C 52.16; H 3.54; N 8.08 ¹H-N14R (CDCl-j) S ppm:

1.39 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.60-3.88 (IH, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (IH, dm,

J=63Hz), 6.8-7.1 (2H, m) , 8.38 (IH, s)

IR(K2r) :*i) cm¹; 3436, 1683 , 1653 , 1593 , 1464 , max

1284

Exemplo de referência 24

Ácido 5-amino-6,7,8-trifluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (17a):

Misturaram-se 750 mg do éster 16a e 10 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura à temneratura de 100°C durante 2 horas com agitação. Adicionou-se à mistu ra reaccional 20 ml de água e os cristais precioitados recolheram-se por filtração para se obter 610 mg do comoosto em título, 17a, sob a forma de cristais incolores.

R.F.: 29.7-300 °C

Análise elementar para ^Ci_3^Hg^F4^2°3

Calcd. (%): C 49.38; H 2.55; N 3.86

Determ. (/.) : C 49.43; H 2.91; 3.84

	(DMS0-dc) Ò 6	ppm:
1.4-2.1	(2H, m) , 3	.9-4.2 (1H, m)	, 5.03	( 1H,	dm,
J=65Hz)	, 7.72 (1H,	s), 8.62 (1H,	s)
IR(KBr)	-i ' θ max Cm	: 3448, 3334,	1725,	1656	, 1596,
		1566, 1518

Exemplo de referência 25

Acido 5-amino-6,7,8-trifluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-l,4-dihidroauinolino-3-carboxilico (17b):

Misturaram-se 588 mg do éster 16b e 10 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura à temperatura entre 100 e 11C°C, durante 2 horas, com agitação. Adicionaram-se 20 ml de água à mistura reaccional e os cristais precipitados recolheram-se por filtração cara se obter 514 mg do composto em título, 17b, sob a forma de cristais incolores.

^ϋ .F.: 29 5-3 00°C

Análise elementar para C^HgF^^O^

Calcd. '(%): C 49.38; H 2.55; N 8.86 Determ. (%): C 49.41; H 2.81; N 8.88 (CDCl ) Ϊ) opm:

1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 5.08 (1H, dm, J=65Hz), 7.72 (1K, s), 8.62 ( 1H, s)

-6C

max cm

3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518

Exemplo 7

Acido (-)-5-amino-7-/3-(S)-amino-1-nirrolidini 17-6,8-difluoro-l-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-l,4-dihidrocuinolino-3-carboxilico (13a):

Arrefeceram-se com gelo 5 ml de ácido trifluoroacético e dissolveram-se neste 230 mg de 3-(5)-1-t-butoxicarbonil-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina agitando-se á temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 25 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se à solução 160 mg de ácido carboxilico 17a e 400 mg de trietilamina e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, duran te 12 horas. Evaporou-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida e adicionou-se ácido clorídrico IN ao resíduo. Após lavagem da mistura com clorofórmio, ajustou-se o pH da fase aquosa para 12 com solução aquosa de hidróxido de sódio IN e lavou-se com clorofórmio. Em seguida ajustou-se o pH da fase aquosa para 7,6 com ácido clorídrico, e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 resíduo reeristalizado com solução aquosa de amónio-etanol, permitiu a obtenção de 128 mg do comnosto em título, 18a, sob a forma de um cristal incolor.

^Vd^: -4,72 (c=C 388, solução aquosa de NaCH 0,HJ)

224-230 C . ο

Análise elementar para

Calcd. (%): C 53.40; H 4.48; N 14.65

Determ (%): C 53.28; H 4.08; N 14.54

Ή-NMR (NaOD) 0 PPm:

1.47-	-1.58 (1H, m),	, 1.67-1.	78 (2H	, m) ,	2.	07-2.11
(1H,	m) , 3.28-3.44	(1H, m),	3 .48-3	.52 (	1H,	m) ,
3.60-	-3.66 (1H, m) ,	3.71-3.78	(2H,	m) , 4	.92
(1H,	dm, J=72Hz),	8.18 (1H,	s)
IR: t	) cm 1; 34 max	00, 1728,	1635,	1605,	15	18,
	14	33, 1350,	1308
		Exemplo 8

Ácido (+)-5-amlno-7-/^-(s)-amino-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidrocuinolino-3-carboxilico (18b):

Arrefeceram-se 5 mililitros de ácido trifluoroacético com gelo e dissolveram-se neste 230 mg de 3-(S)-l-t-butoxicarboni1-3 -(t-butoxicarbonilamino)oirrolidina aci tando-se à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Evano rou-se a mistura reaccional até a secura, sob pressão redu zida, e dissolveu-se o resíduo em 25 ml de acetonitrilo.

Adicionaram-se à solução 160 mg do ácido carboxílico 17b e 400 mg de trietiiamina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 12 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico IN. Após lavagem da mistura com clorofórmio, ajustou-se o pH da fase aquosa para 12 com solução aquosa de hidróxido de sódio IN e lavou-se com clorofórmio. Em seguida ajustou-se o pH da fase aquosa para 7,6 com ácido clorídrico, seguido de extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob oressão reduzida. O re síduo, recristaiizado com solução aquosa de amónia-etanol, forneceu 68 mg do composto em título, 18b, sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 214-217°C +31.3° (c=0.268, solução aquosa de NaOH O,1N) Análise elementar para ^17^17^3 ^4θ3 *

Calcd. (%): C 52.18; H 4.64; N 14.32 Determ. (%) : C 52.22; H 4.93; N 14.23 '•H-NMR (NaOD) ò ppm:

1.48-1.58 (1H, m), , 1.66-1.79 (2H, m), 2.06-2.12 (1H, m) , 3.29-3.32 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.92 (1H, dm, J=72Hz), 8.19 (1H, s)

IR: U cm¹: 3490, 1716, 1635, 1521, 1437, max

1356, 1305

Exenrolo de referência 26

Síntese de 7-amino-5-azaspiro-/2,<7-heptano opticamente activo:

1) 5-/(IR)-feniletiL7-4.7-dioxo-5-azaspiro/2, 4_7-heotano (19) :

Adicionaram-se a 10,4 g de acetoacetato de etilo g de 1,2-dibromoetano, 23 g de carbonato de potássio e 150 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Eliminou-se o material insolúvel por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura com clorofórmio. 0 extracto clorofôrmico, seco sobis sulfato de sódio anidro, foi subme tido à evaporação do dissolvente sob pressão reduzida. A substância oleosa amarela pálida resultante foi submetida a destilação sob pressão reduzida para se obterem 7,5 g de 1-acetil-l-ciclopropanocarboxilato de etilo com o ponto de fusão de 70-71°C/2 a 3 mmHg.

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (4H, s), 2.49 (3H, s)

4.24 (2H, q, J=7Hz)

64Dissolveram-se 35,7 g do composto obtido anteriormente, em 200 ml de etanol e adicionaram-se gota-a-gota 40 g de bromo à solução,à temperatura ambiente,com agitação. Após a continuação da agitação à temperatura ambiente duran te 2 horas, eliminou-se o excesso de bromo e o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 1-bromoacetil-l-ciclopro panocarboxilato de etilo que em seguida, sem mais purificação, se dissolveu em 200 ml de etanol. Adicionaram-se à solução simultaneamente gota-a-gota 33 g de R-(+)-1-feniletilamina e 27 g de trietilamina durante o período de 1 hora com agitação e arrefecimento com gelo. Após a adição a temperatura da reacção aumentou para a temperatura ambiente e continuou-se a essa temperatura a agitação por mais dois dias. Eliminou-se qualquer material insolúvel oor filtração e retirou-se o etanol do filtrado sob pressão reduzida. Dis solveu-se o resíduo em 300 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, nesta ordem. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o dissolvente eliminado sob pressão reduzida. 0 resíduo submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, eluída com clorofórmio metanólico a 2%,, forneceu o com posto em título (19) sob a forma de um cristal incolor.

xh-m-;r (CDClg) ô	(1H, d, J=18Hz), 3.9
1.62	(3H, d, J=7.2Hz),	3.5
(1H,	d, J=18Hz), 5.82	(1H,	q, J=7.2Hz), 7.36
(5H,	s)

2) 5-/( IR)-fenileti17-7-hidroxiimino-4-oxo-5-azasoiro/2,4j7heptano (20):

Adicionaram-se a 3,35 g do composto 19, 1,6 g de cloridrato de hidroxilamina, 2,3 g de trietilamina e 80 ml de etanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo clorofórmio. Lavou-se a mistura sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 3,5 g do composto em titulo (20) sob a forma de um cristal incolor.

P.E.: 138-194°C ^H-NMR (CDClg) S ppm:

1.2-1.4 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=7.2Hz £ 2H, m) ,

3.8 (IM, d, J=18Hz), 4.16 (1H, d, J=18Hz), 5.63 (1H, q, J=7.2Hz), 7.32 (5H, s) — OO 3) 7-Amino-4-oxo-5-Z? IR)-f e nile t i lT-5-az aso iro/2,4J7heptano (21a, 21b):

Adicionaram-se 3,5 g do composto (20) em 150 ml de metanol e 7,5 ml de niquel de Raney e realizou-se a redução catalítica à temperatura ambiente durante 2 horas. Aoós estas, eliminou-se o catalisador por filtração e retirou-se o dissolvente do filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica de 100 g que se eluiu com uma mistura de dissolvente de metanol a 5%/clorofórmio que forneceu 1,0 g do composto em título, 21b, da fracção mais rápida e 0,8 g do composto em título, 21a, da fracção mais lenta cada um dos quais sob a forma de uma subs tância oleosa incolor.

Composto 21b:

¹H-NMR (CDC1₃) S ppm:

0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 2.87 (1H, dd, J=1C, & 3Hz), 3.3-3.9 (2H, m), 4.27 (2H, br. s), 5.42 (1H, q, J=7Hz), 7.29 (5H, s)

C omp o s t o (21a) :

¹H-M-1R (CDCl-,) S ?pm:

.J

C.6-1.3 (4H, m), 1.40 (2H, s), 1.53 (3H, d,

J=7.2Hz), 2.99 (1H, dd, J=12.S, R 7.2Hz),

3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2Hz), 7.30 (5H, s)

-674) 7-Amino-5-/( IR)-f e njleti l7-5aspiro/2,4_7heptano (22a, 22b):

Adicionou-se 1,0 g do composto 21b a 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e 500 mg de hidreto de alumínio e submeteu-se a mistura a refluxo durante 17 horas. Após arrefecimento, adicionou-se sucessivamente C,5 ml de água, 0,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% e 1,5 ml de água, a esta mistura reaccional e nesta ordem, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se por filtração as substâncias insolúveis e lavou-se cuidadosamente com tetra-hidrofurano. Reuniram-se o filtra, do e águas de lavagem e secaram-se. Eliminou-se o dissolven te sob pressão reduzida para se obterem 940 mg do composto intitulado 22b, sob a forma de uma substância oleosa, amare la pálida. Do mesmo modo, obtiveram-se 75 mg do composto intitulado 22a, a partir de 800 mg do composto 21a.

Composto (21b):

¹H-IC’R (CDC1₃) ppm:

0.2-0.8 (4H, m), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.6-2.0 (2H, br. m), 2.2-3.1 (4%, m), 3.24 (1H, q,

J=6.6Kz), 3.5-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br. s)

Composto (22a):

(CDC1 ) k ppm:

O.3-C.9	(4H,	m) ,	1.36	(3H, d, J=6.7Hz), 1.8-2.2
(2H, m) ,	2.2	-3.2	(4H,	m) , 3.24 (Irí, q, J=ó.7Hz)
3.6-3.9	(1H,	m) ,	7.28	(5H, br. s)

-635) 7-(t-Butoxicarbonilamino)-5-/( IR)-feniletil7-5azasoiro/2_z47heptano (23a, 23b):

Adicionaram-se a 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, 764 mg do comoosto 22b e 1,3 g de Boc-CM /Soc-CN; 2-(t-butoxicarboniloxiimino7-2-fenilacetonitrilo

CN (CH„)_COCOON=C J7, e agitou-se a mistura à terape° ³ ratura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo e lavou-se a mistura duas vezes numa solução aquosa de hidróxido de sódio IN e em seguida uma vez com água, extraindo-se com uma solução com ácido cítrico a 10%. Lavou-se o extracto aquoso com aceta to de etilo e adicionou-se uma solução aquosa de hidroxido de sódio a 15% à fase aquosa, com arrefecimento, para a torcear alcalina. Extraíu-se a mistura 3 vezes com cloro fórmio e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se em seguida. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica, 20 g, eluente: clorofórmio: metanol a 20:1, 10:1) para se obter 690 mg do composto intitulado 23b. Este composto foi deixado em repouso para cristalizar e lavou-se em seguida com n-hexano. C comoosto intitulado, 23a, foi obtido de modo idêntico.

Composto (23b) (cristal incolor):

P.F,: 1O3-1O5°C /P<7_d: -15.2° (c=1.475, clorofórmio) ^H-NMR (CDCip ppm:

0.4-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.44 (9H, s), 2.42 (2H, AB q, J=10.2 Hz), 2.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.24 (IH, q, J=7.2Hz), 3.6-4.0 (IH, m), 4.6-5.1 (IH, br. d), 7.28 (5H, s)

Análise elementar oara ^Ci9^H28^N2°2^:

Calcd. (%): C 72.12; H 8.92; N 8.85

Determ. (%): C 71.63; H 9.07; N 8.64

Composto (23a) (cristal incolor):

P.F.: 94-97°C /C\7d^: +47.6° (c=0.89, clorofórmio) ¹H-NMR (CDC1₃) ppm:

0.4-0.9 (4H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 1.40 (9H, s), 2.29 (IH, d, J=9Hz), 2.44 (IH, dd,

J=10.8 &. 3.6Hz), 2.77 (IH, d, J=9Hz), 2.88 (IH, dd, J=10.8 & 5.3Hz), 3.22 (IH, q, J=6.6Hz), 3.63.9 (IH, m), 4.7-5.2 (IH, br. d), 7.27 (5H, s)

Análise elementar oara ^C19^H28^N2°2^:

Calcd. (%) : C 72.12; H 8.92; N 8.85

Determ. (%): C 71.86; H 9.36; N 8.68

-7Q

6)

7-t-Butoxicarbonilamino-5-azaspiro/2,4 7heptano (24a, 24b)

Adicionaram-sé a 30 ml de etanol 650 mg do compos to 23b e 500 mg de paládio sobre carvão tratado a 50% e efectuou-se a redução catalítica com aquecimento a uma pressão de 4,2 atmosferas. Apõs 6 horas, retirou-se o catalisador oor filtração e eliminou-se o dissolvente sob oressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo oleoso acetato de etilo seguido de extracção por duas vezes com solução aquosa de ácido cítrico a 10%. Tornou-se o extracto aquoso alcalino com solução de hidróxido de sódio aquosa a 15%, extraíu-se em seguida 3 vezes com clorofórmio. Lavou-se a fase aquosa com água e secou-se. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida Para se obter 440 mg do composto em título 24b sob a forma de um produto impuro, 0 composto em titulo 24a obteve-se do mesmo modo, como se referiu anteriormente. Os aspectos de NMR dos compostos 24b e 24a apresentaram-se em acordo total com cada um destes.

Composto (24) ¹H-NMR (CDC1₃) ppm:

0.4-1.0 (4H, m) , 1,42 (9H, s), 2.71 (1H, d,

J=10.2Hz), 2.92 (1H, dd, J=10.8 & 3.6 Hz), 3.01 (1H, d, J=10.2Hz), 3.33 (1H, dd, J = 10.8 δ. 5.4

Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 5.0-5.4 (1H, br, d)

Exemplo 9

Ácido 7-(7-t-butoxicarboni1amino-5-gzaspiro/2,4_/hept ano

-5-il)-8-cloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclo-)ropil)-1,4-dihidro-4-oxocuinolino-3-carboxilico (25bb):

Dissolveram-se em 0,6 de acetonitrilo 160 mg de ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, 12b,

150 mg de um composto de amina, 24b, e 0,5 ml de trietilamina e submeteu-se a solução a aquecimento sob refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, recolheu-se por fil. tração o precipitado em cristais incolores. Retirou-se o dissolvente do líquido mãe sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina oreoara tória de gel de sílica com um progressor de clorofórmio-metanol a 5:1 em volume. Reuniram-se os cristais obtidos anteriormente e o produto purificado para se obter 225 mg do composto em titulo 25bb.

?.F._: 213-218°C

H-NMR (CDC1₃) ô PPm:

0.6-1.0 (6H, m), 1,45 (9H, s), 7.99 (1H, d,

J=13.1Hz), 8.74, 8.78 (cada 0.5H, s)

Exemplo 10

Acido (-)-7-(7-amino-5-az_aspiro/2,47heptano-5-il)-8-cloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (26bb):

Tal como se obtiveram no exemolo 9, a 225 mg do composto Boc 25bb foram adicionados de 0,5 ml de anisol e 10 ml de ácido trifluoroacético com arrefecimento em gelo. Após retomar a temperatura ambiente agitou-se a mistura durante 30 min. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida θ adicionou-se ao resíduo para correcção do pH para 11 a 12, solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Lavou-se a solução aquosa alcalina duas vezes com clorofórmio. Corrigiu-se o pH da fase aquosa para cerca de 7 com ácido clorídrico concentrado e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraíu-se três vezes com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e o composto sólido resultante recristalizou-se com amónia aquosa concentrada-etanol oara se obter 142 g do composto em título 26bb sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 127-140°C (com decomposição)

-199.2° (c=0.24, IN NaOH)

Análise elementar para ^cgg^Hgg^N3^C3^F2^C^ '

Calcd. (%) : C 55.08; H 4.5C; N 10.14 Determ. (%): C 54.86; H 4.80; N 10.03

Exemplo 11

Sintese do composto 26ab

Obteve-se o composto 26ab a partir do composto 12a e do composto 24b do mesmo modo como se descreveu nos exemplos 9 e 10.

P.F.: 123-128°C (com decomposição) /Õ<7_d: +21.5° (c=0.195, IN NaOH)

Analise elementar para C H^N^O^Cl. 1/2H₂O :

Calcd. (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03 Determ. (%): C 54.33; H 4.73; N 9.81

Exemplo 12

Sintese do composto 26a

Sintetizou-se o composto 26a a partir do composto 12b e do composto 24a, do mesmo modo como nos exemplos 9 e 10.

'-74p.F,: 121-127°C (com decomposição) /X7_d: -21.1° (c =0.2-75, IN NaOH)

Analise elementar para ^cj.9^Hi8^N3°3^F2^{C 1} * ^1//2H2°^:

Calcd. (%): C 54.49; H 4.57; N 10.03

Deterra. (%): C 54.77; H 4.43; N 9.86

Exemplo 13

Síntese do composto 26aa

Sintetizou-se o composto 26aa a partir do composto 12a e do composto 24a do mesmo modo como nos exemolos 9 e

10.

P.F,: 126-145°C (com decomposição) /p<7 : +136.6° (c=0.228, IN NaOH)

Analise elementar para C^gH^gN^CgF^Cl·3/4Η₂Ο:

Calcd. (%): C 53.91; H 4.64; N 9.93

Determ. (%) : C 53.80; H 4.47; K 9.82

Exemplo de referência 27

8-cloro-7-fluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-ciclooro->il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de (-)-etilo (29a)

Aqueceram-se à temperatura de 120°C durante uma hora com agitação uma mistura de 1 g de 2,õ-dicloro-5-rluoro-nicotinoilacetato de etilo (27), 3 ml de ortoformato de etilo e ô ml de anidrido acético. Evaporou-se a mistura reaccional à secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano.

Arrefeceram-se com gelo 10 ml de ácido trifluoroacético e dissolveram-se nestes 750 mg de (+)-cis-1-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano (4a). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos se guida de evaporação à secura sob pressão reduzida. Susmendeu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano e adicionaram-se 2 g de trietilamina com arrefecimento sobre gelo. Adicionou -se a esta suspensão posteriormente a solução de diclorometano anteriormente preparada e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se com sulfato de sódio anidro.

Eliminou-.se o dissolvente sob pressão reduzida. Sub meteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna, utilizando-se 50 g de gel de sílica e clorofórmio com o eluente para se obter 1,29 g de 2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)-3-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropil)scrilato de etilo (23a) sob a forma de um óleo incolor.

1.06 (3	(CDC13) ô ppm:	( 2H, m	) , 2	.36-3.13
H, t, J=7Hz),	l.l-l.ó
(1H, m)	, 4.05 ( 2.1, ς,	J = 7’:Z ) ,	4,73	(1H,	dm,
	»7 m / <*·· f / « -j O \ - i f f	u = Z , ,	3.31	( IH,	O f — JL

Hz)

Sm 25 ml de dioxano anidro dissolveram-se 1,29 g do composto 23a e adicionaram-se à solução hidreto de só dio a 60%. seguido de agitação durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico C,1M. Os cristais precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se sucessivamente com água e éter dietílico para se obter 860 mg do composto em título, 29a, sob a forma de um cristal i ncolor.

?.F.: 184-185°C : -1.26° (c=0.793, clorofórmio)

Análise elementar para C₁4^Hii^f2^N2°3

Calcd. (%): C 51.16; H 3.37; N 8.52

Determ. (%): C 51.12; H 3.26; N 8.52

Sí-NMR (CDCl-j) ò ppm:

1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.84 (2H, m) m), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 5.02 (1H, dm 8.43 (1H, d, J=7Hz), 8.66 (1H, s)

3.50 (1H, J=65Hz),

Exemplo de referência 28 (·»)- S-cloro-7-f luoro-l-( 1,2-cis-2-fluoro-l-c icloprooil) -4-oxo-1,4-dihidro-1,S-naftiridino-3-carboxilato re etilo (29b):

C durante lhe

Aqueceu-se à temperatura de 12C C durante lhe 3C min. sob agitação uma mistura de 1 g de 2,6-dicloro-5-fluoronicctinoilacetato de etilo (27), 3 ml de ortoformato de etilo e 6 ml de anidrido acético. Evaporou-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida e dis_ solveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano. Arrefeceu-se com gelo IC ml de ácido trifluoroacético e dissolveram-se neste 750 mg de (-)-cis-l-(t-butoxicarbonilamino)-2-fluorociclopropano (4b)'. Agitou-se a solução à temperatu ra ambiente durante 20 minutos, e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em 30 ml de diclorometano e adicionaram-se a este 2,0 g de trietilamina com arrefecimento em gelo. Adicionou-se à solução poste riormente uma solução de diclorometano Preparada antes e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos .

Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo oor cromatografia em coluna, utilizando-se 50 g de gel de sílica e com o eluente clorofórmio, Para se obterem 1,29 g de 2-(2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil'i-3-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-acrilato de etilo (23b) sob a forma de um óleo incolor 1,29 g do composto 28b, reagiu do mesmo modo gue o composto 28a, oara fornecer °36 mg do comoosto em titulo 29b, sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 183-185°C + 1.12° ,(c = l. 07, clorofórmio)

Análise elementar para ^c14^hj_2^N2°3

Calcd. (%): C 51.16; H 3.37; N 8.52 Determ. (%): C 51.39; H 3.24; N 8.49

Exemplo de referência 29

Acido (-)-8-cloro-7-fluoro-1-(1,2-cis-?-fluoro-1-cicloprooil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilico (30a):

Aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 1 h e 30 min. com agitação uma mistura de 800 mg do composto 29a e 15 ml de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se à mistura reaccional água e recolheram-se por filtração os cristais orecipitados para se obter 610 mg do composto em título 30a sob a forma de um cristal incolor.

Ponto de fusão: 215-219°C

-20,65° (c=0,9l0, clorofórmio)

Exemplo de referência 30

Acido (+)-8-cloro-7-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclonrooil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilico (30b):

Aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 2 horas, com agitação,uma mistura de 870 mg do composto 29b e 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se água à mistu ra reaccional e recolheram-se os cristais precipitados oor filtração para se obter 715 mg do comoosto em título 3 0b sob a forma de um cristal incolor

Ponto de fusão: 218-22O°C +22,34° (c=O,555, clorofórmio)

Exemplo 14

Acido 7-/4-(S)-amino-2-(S)-meti1-1-pirrolidinil/-6-fluoro-l-( 1,2-cis-2-fluoro-1-ciclopropi1)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilico (31a):

Dissolveram-se em 15 ml de ácido trifluoroacêtico 300 mg de 4-(Ξ)-amino-1-t-butoxicarbonil-2-(S)-metil-pirrolidina (32) /cf. Terry Ronson, et al., J. Med. Chem., Vol. 31, p.1598 (1988)/7, θ agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos, evaporando-se até à secura, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 150 mg do composto 30a e 2 ml de trietilamina à solução, seguida de refluxo durante 30 minutos. A mistura reaccional evaporou-se à secura sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico. Lavou-se a mistura com clorofórmio. Ajustou-se o oH da fase aquosa para 13 com hidróxido de sódio e Lavou-se com

clorofórmio. Ajustou-se o pK da fase aquosa para 7,5 e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo com amónia aquosa-etanol forneceu 150 mg do composto em titulo, 31a, sob a forma de um cristal incolor.

Análise elementar para C^H^gF N 0^ . 1/4H₂O :

Calcd. (%): 0 55.36; H 5.06; N 15.19 Determ. (%): 0 55.09; H 5.40; N 15.04

Exemplo 15

Acido ( - )-7-/3-(R)-/1-(5)-aninoetiL/-l-oirrolidinil7-S-clor0-6-fluoro-l-(l,2-cis-2-fluorocicloorogil)-4-oxo-l,4-dihidrocuinolino-3-carboxilico (34b):

Aqueceu-se, sob refluxo, durante 12 horas uma mistura de 159 mg de ácido (-)-3-cloro-ó,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4 -dihidroquir.olino-3 -carboxilico (12b), 160 mg de 3-(R)-/1 -(5)-t-butoxicarboni laminoetil/pirrolidina (cf. J.?.-À-ól-311992), 4CC mg de trietilamina e 20 ml de acetonitrilo. Concentrou-se a mistura reaccional sob mressão reduzida e dissolveu-se o resí duo em clorofórmio. Lavou-se a solução orgânica sucessivamente com solução aquosa de acido cítrico a !<>/- θ agua e

-81secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente e recristalizou-se o resíduo com éter etil acetato isopropílico, para se obterem 220 mg de ácido (-)-7-/3-(R)-/í-(S)-t-butoxicarbonilaminoetil/-l-pirrolidinil7-8-cloro-6-fluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-l-ciclopropil)-4-oxo-1,4dihidroouinolino-3-carboxilico (33b).

189-193°C

ΖΟς/ : -205^o (c=C,985, clorofórmio)

Análise elementar para C₂4^H28^C2^N3°5

Calcd. (%): C 56.31; H 5.51; N 8.21 Determ. (%)’ C 56.16; H 5.48; N 8.21

Dissolveram-se em 10 ml de ácido trifluoroacético 200 mg do composto 33b e agitou-se a solução durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em solução aquosa de hidróxido de sódio IN e lavou-se com clorofórmio. Ajustou-se o pH da fase aquosa oara 7,4 com ácido clorídrico e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e evaoorou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo com amónia aquosa-etanol para se obter 140 mg do composto em título, 34b, sob a forma de um cristal incolor.

P.F.: 2C4-2C7°C /X7_d: -160.0 ( c = 0 . cOo , 0,1 LjaCií)

Análise elementar para ^c2''3 ^H2° ^:

Calcd. <%) : C 53.09; h o.ciS; L 9./7 Cecerm. (> =) : u 5 j . z.C; γϊ 3,17; *.< S , co

Exemplo de referência 31

2-(3-acetoxi-2,4,5-trifluorobenzoi1)-3 -(1,2-cÍ5-2-fluoro-1-cic1omromi1)acri1ato de etilo (36b):

Aqueceu-se à temperatura de 12O°C durante 3 horas com agitação uma mistura de 1,0 g de 3-acetoxi-2,4,5-trifluorobenzoilacetato de etilo (35) (cf. Patente de invenção Japonesa J.P.-A-87-175485}, 6 ml de ortoformato de eti lo e 6 ml de anidrido acético. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em 10 ml de diclorometano.

Dissolveram-se em 5 ml de ácido trifluoroacético 467 mg de (-)-cis-1-t-butoxicarboni1amino-2-fluorociclomro pano (4b) e agitou-se a solução durante 20 -minutos evaoorando-se até à secura 30b pressão reduzida. Susoendeu-se o resíduo em 20 ml de diclorometano e adicionou-se gota a cota 5 ml de uma solução de diclorometano contendo 500 mg de trietilamina arrefecida em gelo seguida de agitação curante 10 minutos. Adicionou-se à solução a solução de diclorometa no oreoarada antes e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se a mistura reaecional sucessivamente com uma solução acu csa de ácico cítrico a 10% /

e agua.

Secou-se a fase orgânica com o sulfato de sódio anidro, evaporando-se sob pressão reduzida para se obter 1,25 g do composto em título, 35b.

Exemolo de referência 32 (-J-ó^-difluoro-l-tl^-cis^-fluoro-l-ciclooroniO-B-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroCTuinolino-3-carboxilato de etilo (37b):

Dissolveram-se em 40 ml de dioxano 1,25 g do composto 36b e 44C mg de carbonato de potássio e adicionaram-se a este 10 ml de água, agitando-se à temperatura ambien te durante 19 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado sob nressão reduzida e extrãíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente, sob nressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em 40 ml de dioxano anidro e adicionaram-se a este 300 mg de hidreto de sódio a 60% e 1 ml de hiodeto de etilo agitando-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com clorofórmio, lavou-se com água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo com éter isopropílico para se obter 235 mg do comoosto em títu lo 37b, sob a forma de um cristal incolor.

Ponto de fusão: 163-164°C /δζ/⁷ : -22.9° (c=C.49O, clorofórmio).

^H-MI-ÍR (CDC1₃) ppm:

1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.8 (2H, m), 3.7-4.0 (IH, m) , 4.10 (3H, d, J=2Hz), 4.38 (2H, q,

J=7Hz), 4.85 (IH, dm, J=63Hz), 8.02 (IH, dd, J=9Hz, & 8.5Hz), 8.55 (IH, s)

Análise elementar para ^ci6^Hi4^F3^N04

Calcd. (%) : C 56.31? H 4.13; N 4.10

Determ. (%): C 56.62; H 4.18; N 4.11

Exemolo de referência 33-1 (±)-cis-4-Amino-1-benzil-3-meti1-2-oxopirrolidina (45):

Agitou-se à temperatura ambiente durante 42 horas uma mistura de 5,13 g de 1-benzil-3-metil-2-oxo-3-pirroli_ dinocarboxilato de etilo (42, consultar a patente de inven ção Japonesa JP-A-62-4284), 40 ml de etanol a 50% e 2 g de hidroxido de sódio. Adicionaram-se a esta mistura reaccional 100 ml de água e lavou-se a mistura com clorofórmio. Neutralizou-se a fase aquosa com ácido clorídrico e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente oara se obter

3,40 g de ácido (+)-1-benzi1-2-oxo-3-nirrolidinocarboxílico (43) sob a forma de um cristal incolor.

Misturaram-se 3,40 g do composto 43, 4,45 g de difenilfosforilazida, 1,9 g de trietilamina e 50 ml de álcool

t-butílico e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão re duzida e dissolveu-se o residuo com clorofórmio. Lavou-se a solução sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 % e água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Eva porou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando-se como eluente clorofórmio-metanol a 97,5:2,5 em volume para se obterem 1,76 g de (+)-cis-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-metil-4-oxopirrolidina (44) sob a forma de um óleo incolor.

Dissolveram-se em 15 ml de ácido trifluoroacético

1,76 mg do composto 44. Após 1 hora concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Adicionaram-se 100 ml de água ao resíduo e lavou-se a mistura com benzeno. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 12, com hidróxido de sódio e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente para se obter o composto em título, 45, sob a forma de um óleo incolor.

(CDCl ) ô ppm:

1.25 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (2H, s), 2.16 (1H, dt, J=7Hz), 2.83 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz) , 3.14 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J=6.7Hz, & 8Hz), 4.48 (2H, s), 7.28 (5H, s)

Exemolo de referência 33-2

Resolução óptica de cis-4-amino-1-benzi1-3-metil-2-oxopirrolidina (45):

Dissolveram-se em 40 ml de diclorometano 4,17 g do composto 45 e 3,3 ml de piridina e adicionou-se gota a gota uma solução de 7,7 g de cloreto de (3)-N-p-tolueno -sulfonilprolil em 50 ml de diclorometano, agitando-se durante 4 horas. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de silica utilizando-se como eluente acetato de etilo para se isolarem os isómeros. Re cristalizou-se cada um dos isómeros com acetato de etilo para se obter 3,3 g e 3,6 g de cis-l-benzil-3-metil-4-/[ S)-N-p-tolueno-sulfonilproli1amino7-2-oxopirrolidina (46a) e (46b) respectivamente.

Composto (46a):

Rf (TLC em gel de sílica; acetato de etilo): 0.69 ?. F.: 162°C : -S7.3° (c=0.735, clorofórmio)

Composto (46b):

Rf (TLC em gel de sílica; acetato de etilo): C.61 P.F.: 175-177°C /Tj<7 _; -148.6° (c=0.665, clorofórmio)

D

Exemplo de referência 33-3 (+ ) -cis-l-Eenzil-3-t-butoxicarbonilamino-4-metilpirrolit3ir.o (47a):

Submeteu-se a aquecimento sob refluxo durante 5 horas, concentrando-se sob pressão reduzida, uma mistura de 3,23 g do composto 46a, e 5C ml de ácido cloridrico concentrado. Adicionou-se ao resíduo uma solução de hidróxido de sódio IN e extraiu-se a solução com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente para se obter 1,48 g do compos to 45a sob a forma de um óleo incolor.

Dissolveram-se o composto em 10 ml de tetra-hidro furano e adicionou-se a solução gota-a-gota a uma suspensão de 2 gramas de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo cu rante 24 horas. Adicionou-se à mistura reaccional gota-a gota, 10 ml de água arrefecida em gelo e após agitação du rante 30 minutos retirou-se por filtração a substância in solúvel. Adicionaram-se ao filtrado 1,92 g de Eoc-Cl·’, aci

88tando-se durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e extraíu-se o resíduo com clorofórmio.

Lavou-se o extracto sucessivamente com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5% e água e secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se em seguida o dissolvente.

Purificou-se o resíduo por cromatografia em colu na de gel de sílica, utilizando-se com o eluente clorofórmio-metanol a 1:0 a 9:1 por volume, para se obterem

1,76 g de um cristal. Adicionou-se ao composto n-hexano e agitou-se a mistura, que entretanto orecioitou sob a forma de um composto dl. Recolheu-se os cristais por fil. tração e concentrou-se o filtrado. Repetiu-se este proces so duas vezes.

Da massa filtrada obtiveram-se 100 mg do composto dl e 1,61 g do composto em título ópticamente activo (47a) a partir do líquido mae.

P.F.: 4S-52°C +27.2° (c = 2.33, clorofórmio) ¹H-NMR (CDC1 ) k ppm:

1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s), 1.78-2.02 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=5Hz), 2.84-3.10 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.5-3.8 ( 11-1, m) , 4.3-5.2 (IH, largo), 7.23 (5H, s) /

Exemplo de referência 33-4 ( -) -ci5-l-Penzil-3-t-butoxicarbonilamino-4-metilpirrolidino (47b):

De ura modo idêntico à sintese descrita para o composto 47a, mas partindo-se de 3,52 g do composto 46b, obtiveram-se 1,72g do composto em titulo (47b)

57-51°C /C$/_D: -31,21°

Exemolo de referência 33-5 cis-3-t-butoxicarbonilamino-4-metilpirrolidina 39a, 39b:

Misturaram-se 1,61 g do composto 47a, 1,5 g de paládio sobre carvão a 5% e SC ml de etanol e realizou-se a redução catalitica durante 5 horas sob irradiação de luz infravermelha numa atmosfera de hidrogénio e com uma pressão de 4 atmosferas. Petirou-se por filtração o c-t-lizador aoós reacção e concentrcu-se o filtrado para se obter 1,9C g de um produto imouro sob a forma de um óleo incolor. C produto solidificou sob a forma de um carbonato por repouso, o qual foi utilizado sem posterior purificação .

Do mesmo modo, como para a síntese do composto

39a, obtiveram-se 1,1 ç do composto 39b, sob a forma de um óleo incolor a partir de 1,7C g do composto 47b,

Zxemolo de referência 34

2-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)-3 -(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclomrooi1)acrilato de etilo (50b):

Uma mistura de 6 ml de ortoformato de etilo, ó ml de ácido acético anidro e 710 mg de 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoilacetato de etilo, preparado a partir de ácido 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico (48) (consultar a patente de invenção Japonesa JP-A-62-215572), foi aquecida à temperatura de 120° durante 2 horas com agitação. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 10 ml de diclorometano.

Dissolveram-se em 5 ml de ácido trifluoroacético 580 mg de (-)-cis-l-t-butoxicarbonilamino-2-fluorociclopropano (4b) e agitou-se a solução durante 3C minutos evaporando-se até à secura sob pressão reduzida. Susoendeu-se o residuo em 20 ml de diclorometano e adicionaram-se neste 700 mg de trietilamina com arrefecimento com gelo. Após agitação durante 10 minutos adicionou-se a solução de diclorometano preparada antes e deixou-se em segui, da em repouso durante a noite. Lavou-se a mistura reaccio nal com água, secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o. dissolvente e cristalizou-se o resíduo com n-hexano, obtendo-se 787 mg do composto em título, 5Cb, sob a forma de um cristal amarelo pálido.

Exemolo de referência 35 (-)-6,7-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-i-cicloorooil) -8-meti1-4-oxo-1,4-dihidrocuinolina-3-carboxilato de etilo (51b):

Dissolveram-se em 20 ml de dioxano anidro 600 mg do comoosto 50b e adicionou-se uma suspensão de 60 mg de hidreto de sódio que tinha sido lavado com hexano numa pequena quantidade de dioxano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se nesta 10 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% concentrando-se sob pressão reduzida. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se sucessivamente com águ=> e pequenas quantidades de etanol e éter dietílico, para se obter 480 mg do comoosto em título 51b sob a forma de um cristal incolor.

P.E: 23O-231°C

-80.0° (c=O.35O, clorofórmio) ¹H-NMR (CDClg) k PPm:

1.40 (3H, t, J=7Kz), 1.1-1.7 (2H, m), 2.71 (3H, d, J=3.3Hz), 3.77-3.98 (IH, m) , 4.38 (2H, q,

J=7Hz), 4.85 (2H, dm, J=64Hz), 8.12 (IH, dd,

J=10Hz), 3.54 (IH, d, J=3Hz)

Εxemplo de referência 36

Acido (-)-6,7-difluoro-l-(1,2-cis-2-fluoro-l-cicloprooil)-3-meti1-4-oxo-1,4-dihidroouinolino-3-carboxilico (52b):

Uma mistura de 480 mg do composto éster 51b, e 10 ml de ácido clorídrico concentrado foi aquecido à temperatura de 120°C durante 75 minutos sob agitação. após arrefecimento recolheram-se os cristais precipitados por filtração e lavaram-se com água e etanol, para se obter 380 mg do composto em título 52b, sob a forma de um cristal incolor.

P.F,: 204 °C

-60.0° (c=0.100, clorofórmio) (CDC1₃) & ppm:

1.3-1.9 (2H, m), 2.80 (3H, d, J=5.8Hz), 4.1-4.4 (1H, m), 4.15 (1H, dm, J=64Hz), 8.17 (1H, dd, J=16Hz), 8.82 (1H, d, J=4Hz), 14.2 (1H, s)

Exemplo 16

Cloridrato do ácido (-)-6-/3-(R)-(l-(S)-aminoetil)-l·-pirrolidini17-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluoro-1-cicloorooil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (54b):

durante 5 horas o o

Aqueceu-se entre 11C e 120 0, sob agitação uma mistura de 193 mg do composto 52b, 350 mg de 3-(R)-/ί-(3)-t-butoxicarbonilaminoetil/pirrolidina 50 ml de dimetil sulfóxido e 1,5 g de trietilamina. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se a solução com uma solução de ácido cítrico a 10% aquosa e em seguida com água θ secou-se com sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente.

Submeteu-se o residuo a uma cromatografia em camada fina preparatória que desenvolveu com uma mistura de dissolvente constituída por clorofórmio-metanol, a 95:5 em volume para se obter 110 mg do ácido 7-/3-(R)-/1-(S)-t-butoxicarbonilaminoetil7pi_rroiidini17-6,7-difluoro-S-metil-4-dihidroquinolina-3-carboxilico (53b) sob a forma de um pó amarelo pálido.

¹H-:0iR (CDCl-j) i ppm:

1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 1.2-1.9 (2H, m) , 2.52 (3H, s) , 1.9-2.7 (3.H, m) , 3.2-4.2 (6H, m), 4.73 (IH, d, J=3Hz), 4.9S (IH, dm, J=65Hz),

7.77 (IH, d, J=13Hz), 3.70 (IH, d, J=3.5Hz)

Adicionaram-se 5 ml de ácido clorídrico concentrado a 110 mg do composto 93b e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, evaporanco-se até à secura sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com etanol-éter dietílico para se obter 62 mg do composto em título (54b) sob a forma de um cristal amare1o.

94Ponto de fusão: 149-153°C -34,4° (c=C,168, 1 :i)

Exemplo 17

Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,^/heptan-o-il)-6,8-άΐί3_υθΓθ-1-(1,2-οίΞ-2-ί luoro-1 -cicl oor opil) -4 -oxo-1,4-dihidroguinolino-3-carboxilico (56b):

Aqueceu-se sob refluxo durante 23 h. uma mistura constituída por 100 mg de ácido (-)-5-amino-5,7,8-trifluoro-1-(1,2—cis-2-fluoro-1-ciclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico (17b), 16 mg de 7-t-buto:<icarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptano (24b), 300 mg de tritilamina e 20 ml de acetonitrilo.

Evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em lOOml de clorofórmio. Lavou-se a solução sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10?í e água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente. 0 resíduo recristalizou com acetonitrilo obtendo-se um cristal semelhante a uma agulha amarela com 120 mg de ácido 5-amino-7-/*7-t-butoxicarboniIamino-5-azaspiro/2,^/heptan-5-il/-5,8-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclooropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilico (55bb).

'-9 50.3-l.C (2H, m) , 1.45 (9n, s),

3.2-3.4 (1H, m), 3.6-3.9 (3H,

m) , 4.35 (1H , dm, -J = 63Hz), 4.Ίο. 51 (1H, s)

25C-253°C ^LH-.'7.’R (CDCI-j) è

0.6-C.3 (2H, m) , 1.3-I.S (2B, m), m), 3.9-4.3 (2H,

5.0 (1H, largo), oom:

Dissolveram-se 120 mg do composto 55bb em 5 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução durante 30 minutos evaporando-se até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico e lavou-se a solução com clorofórmio. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 7,4 e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto- com sulfato de sódio anidro e evaoorou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com amónia aquosa-etanol para se obter 65 mg do composto em título (56bb) sob a forma de um cristal amare lo.

?. F.: 213-217°C

ZX7-,: -9 6.7° (c=C.12O, DMF) kJ

Exemplo IS

Acido 7-/4-(3)-amino-2-(E)-meti 1-1-pirrolidinllT-ó-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluoro-l-ciclo oronil)-4-oxo-1,4-dihidro-1, o-tcaf tiridino-u-carboxílico (31b) :

Dissolveram-se em 15 ml de ácido trifluoroacético 3CC mc de 4 - ( 3 )-aT.ino-1-t-butoxicarboni 1-2-( 5 )-me til -pirroiidina (32) e açitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2C minutos eva?crando-se até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram-se 150 mg do composto 3Cb e 2 ml de trietilamina à solução submetendo-se a refluxo durante 15 minutos. A mistura reaccional evamorou-se até à secura e sob oressão reduzida e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico 1IT. Lavou-se a mistura com clorofórmio. A fase aquosa foi alcalinizada com solução de hidróxido de sódio aquosa IN e lavou-se com clorofórmio. Ajustou-se o pK da fase aquosa para 7 e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e eva?orou-se c dissolvente. Recristalizou-se o resíduo com amónia aquosa-etanol para se obter 130 mg do composto em titulo 31b.

P. 247-255 C (com decomposição) +120° (c = G.95C, ID N_aCH)

Análise elementar cara C.-H,” C,,1/4H O 17 18 2 4 j 2

Calco. (%): C 55.36; H 5,06; N 15.19

Determ.

55.50; H 5.25

N 14.97 ί

Exemplo 19

Acido 5-amino-5, 3-cifluoro-1-(1,2-cis-2-fluoro-1-ciclooronil)-7-oioerz ini1-4-oxo-cuinol1no-3-c a rboxilic o (57b)

Aqueceu-se, sob refluxo, durante 2 horas uma mistura de 75 mg do conraosto 17b, 45 mg de pioerazina anidra em 5 ml de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida θ recristalizou-se o residuo com etanol para se obter 72 mg do composto em título, 57b, sob a forma de um cristal amarelo

?. 23O-239°C /?S/_D: +8.00° (c=0.225, IN ÍT_aOH)

Sxemolo de referência 37

Acido 3,7-difluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-1-ciclonromil)-?-metoxi-4-oxo-1,4-dihidrocuinolino-3-carboxilico, Quelato

BFq_(33b) ;

Aoueceu-se à temperatura de 110°C sob agitação durante 2 horas uma mistura de 23C mç do composto éter

37b, e 3 ml de ácido borofluoridrico a 42%. Aoós arrefecimento, recolheram-se os cristais orecipitados por filtração e lavaram-se com água para se obter 21C mg de um cristal incolor do comoosto em título.

2S1-271°C ^r-98ⁿor reacção de cis-3-butoxicarboni1amino-4-metiloirrolidina (38a) e o comoosto aob a forma de quelato (38b), obteve-se o ácido 7-(cis-3-amino-4-metilpirrolidinilo)-3-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (40ba). E ainda, por reacção do composto de amina, 24b, e do composto quelato, 38b, obteve-se o ácido 7-(7-amino-5-azaspiro/2 , 'ÇTheptan-5-il)-6-fIuoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico, 4lbb.

Quadro Actividade antimicrobiana (Μ I C, |ig/ml)

CO <3 to CM	CT V	4 O V	CT CT	cn co o	0,10	—4 4 o V	CT CM 4 CT	CT CO CT
								CT
	*4	—4	«—4		—4	•4	•^4	CM
«O		·%	·»		*»	4	4	·%
to	CT	CT	O	CT	CT	CT	CT	CT
CM	V	V	V	V	V	V	V
								CT
	—4	—4	—«	—4	—4	*4	—4	—4
J3
CO	ct	CT	CT	CT	CT	CT	CT	CT
^-4	V	V	V	V	V	V	V
								CT
	—4	-4	—4	—4	—4	4—4	—4	CM
<O
CO	O	CT	CT	O	CT	CT	CT	CT
	V	V	V	V	V	V	V
								CT
	—4	-—1	—4	—-«	4—4	—4	4-4	CM
-£□
CO	CT	CT	CT	CT	CT	O	CT	O
	V	V	V	V	V	V	V
								CT
	wH	_4	^4	*4	«4	44	44	CM
<O
CO	CT	CT	O	CT	CT	O	CT	CT
	V	V	V	V	V	V	V
			CT	CT			CT	CT
	—4		—4	—4	.—4	—4	CO	C-*
J3	*				*	—	4	4
t31	CT	CT	CT	CT	CT	CT	CT	CT
	V	V			V	V
	CT		CT	en	CT	o	CT	c—
	—4	—4	CM	co	—4	—4	CO	1X3
CO		*	«<	4k		4k	4	4
CT	CT	CT	CT	CT	O	O	CT
		V
								CO
0								co
+)			CT					CT
ω			CT	•ΤΓ	—4		CT	—4
Q			—4	CT	CM		O
α			CT	_4	—4		iX3	CJ
	CT	«—4	CM	CM		to	CJ
£		to		CO	CO		m	ç—
0		CT	•			ex.		<
u		CT	CO	-	•		•
*O		cz	CO	«o	CT	tn	•
z		•	<u	(Si	CZ1	CT	• —4	cn
·—1	C/J	o	O	o	CM	”3	.
sz	»—»	tS)	c	c		•—4	·—*
co			cj	·—*	• —4	•	ε	co
		CO	CJ	CO	so	tn	L.	CJ
L.	•	BC	u.	3	3	3	CJ	CJ
*O	e—«		co	L_	L.	CJ	Ό	co
4—1		ZJ	ε	CJ	CJ	u.	• —4	Μ—ι
O	o	>·		«O	CO	3	c.
3	o		«			CO	<2J
J3			u»		♦			l—
	.	U.	o	tn	tn	•	•	uJ
	txJ	-	tn	Ou	*	GQ	cn	cn

100

Ainda que a presente invenção esteja descrita em pormenor com referência aos seus aspectos específicos, será evidente para um técnico nesta matéria, que podem ser realizadas alterações e modificações sem nos afastarmos do espírito e do âmbito da presente invenção.

Es

101F COOH

Escusma de re gcções

COOH

HXZh

HvH

3a, 3b

F NHBoc

4a, 4b

8a, 8b

9a,9b

102-

12a,12b 13a,13b

14a,14b

17a,17b

-103

20

22a,22b

23a,23b <^NHBoc

MM*

H 24a, 24b

Μ 04 -..

^Fnr\^C00Et α^Να

Ν F *k~ ·/*· hvh 28a, 28b

30a, 30b

33b

34b

Me COOEt

^Ph

Me COOH

3/

Me NHBoc

Ts

46a,46b

Me NH2

45a,45b

Me NHBoc

Me NHBoc

H

39a,39b

47a,47b

-106-

b 54b

56b

57b

-107^

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de derivados do acido N^-(1,2-cis-halogenociclopropil substituído piridonocarboxílico de fórmula geral na qual

RjL representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino facultativamente substituído, hidroxilo ou tiol;

R? representa um grupo amino cíclico comportando no núcleo,

108facultativamente, pelo menos um heteroátomo escolhido entre um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre;

X e X?, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo;

A representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-X₃ na qual X^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ciano ou trifluorometilo;

com a condição de se excluir os casos em que representa um átomo de hidrogénio e Rg um grupo piperazina ou U-alquil-(substituído) piperazina, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ãcido 7-halogeno-l-(1,2-cis-2-fluoro-ciclopropiD-piridonocarboxílico de fórmula geral na qual ^R1 ’ ^Xl’ *2 ^{e A os s}igⁿi^fi^cados definidos antes; e X representa um átomo de halogéneo, com uma amina cíclica de fórmula geral R^-H, facultativamente pro109tegida por um grupo protector convencional, na qual R₂ tem os significados definidos antes.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo amino cíclico tetragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, comportando, eventualmente, como substituinte(s) grupo(s) hidroxilo, alquilo, com 1 a 6 átomos de carbono ou amino, facultativamente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo amino cíclico representado pelo símbolo R₂ é um grupo escolhido entre pirrolidina, piperidina, diazabicicloheptano e diazabiciclooctano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

U.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo amino cíclico, sob a forma de um único estereoisõmero, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a pre110paração de compostos de formula geral I na qual R^ representa um grupo 3-aminopirralidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rj representa um grupo 7-amino-5-azaespiro— 2,4 heptan-5-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos .

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X₃ representa um ãtomo de fluor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de: acido 7-£3-(S)-amino-l-pirrolidinill-6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-3-carboxí lico, acido 7-£3-(S)-amino-l-pirrolidinil]-8-cloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-3-carboxílico, ácido 7- £?-amino-5-azaespiro£2,4] heptan-5-il] -8-cloro-5-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropi1)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina- 3-carboxílico,ácido 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pirrolidinilã-6,8-di fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina- 3-carboxílico,acido 7-^4-(S)-amino-2-(S)-meti 1-1-pirrolidinilj-6-fluoro-1-(1,2-cis- 2-fluoro-ciclopropil)-4-oxo—1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico,ãcido 7-£3-(R)-[l-(S)-aminoetilj-1-pirrolidinilj-8-cloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclo propi1)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico,ãcido 7-[3-amino

-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-(1,2-cis-2-fluorociclopropil) -8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico,ãcido 7-[4-(S) -amino-2-(S)-meti1-1-pirrolidinilJ-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluoroci clopropil)-8-meti 1-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico,ãcido 5-amino-7-[7-amino-5-azaespiro[2 ,4j heptan-5-il]-6,8-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-3-carbo xílico ; ou um seu sal, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.