KR100389773B1 - 헤테로사이클릭화합물 - Google Patents

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KR100389773B1
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요이치 기무라
가쓰히로 가와카미
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히토시 오키
노리카즈 마쓰하시
하루코 가와토
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 N1-(할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체에 관한 것이고, 항균제로서 유용한 헤테로사이클릭 화합물을 제공한다.
화학식 1
Figure pct00184
화학식 2
Figure pct00185
화학식 3
Figure pct00186
상기 화학식에서,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고,
X2는 할로겐 원자이고,
R1은 치환제 그룹을 가질 수 있는, 수소 원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹이고,
R2는 화학식 II의 그룹이고,
A는 질소 원자 또는 화학식 III의 부분 구조이고,
R은 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 알킬 그룹, 알콕시메틸 그룹 또는 페닐알킬 그룹이고,
R3및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이고,
n은 1 또는 2의 정수이고,
X3은 H, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 할로게노메틸그룹, 알콕시 그룹 또는 할로게노메톡시 그룹이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물
1-아미노-3-아자비사이클로[3.2,0]헵탄-3-일 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체는 JP-A 제64-56673호 및 제3-86875호(본 명세서에서 사용된 용어 "JP-A"는 "미심사된 일본국 공개 특허출원"을 의미한다)에 기술되어 있지만, 이러한 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환체를 갖고, 또한 1 위치에 할로게노사이클로프로필 그룹을 갖는 본 발명의 퀴놀론 유도체는 어떠한 것도 공지되어 있지 않다.
항균 활성 뿐만 아니라 경구 흡수성, 조직으로의 이행성 및 뇨중 배설율 등의 채내 동태가 우수한 퀴놀론계 합성 항균제가 최근에 발견되었고, 많은 화합물이 다양한 감염증에 효과적인 화학치료제로서 임상 분야에 제공되고 있다. 그러나, 이들 약제에 대한 저감수성 균이 최근 임상 분야에서 증가되고 있다. 또한, β-락탐계 항생제에 비감수성인 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)의 경우와 마찬가지로, 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성이 있는 균주들중에서, 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성 균이 증가되고 있다. 따라서, 유효성이 보다 큰 약제의 개발이 임상 분야에서 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명의 발명자는 7 및 1 위치의 치환체의 구조가 퀴놀론계 합성 항균제의 항균 활성, 유효성 및 안전성에 크게 관여하는 것으로 생각하였다. 본 발명자들은 퀴놀론 내성균을 포함하여 광범위한 세균에 대한 항균 활성이 큰 화합물을 수득하기 위하여 집중적인 연구를 수행한 결과 7 위치에 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환체 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체가 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 MRSA를 포함한 퀴놀론 내성균에 대해 강력한 항균 활성을 나타내고, 항균 활성 뿐만 아니라, 우수한 효능 및 안전성은 1 위치에 할로게노사이클로프로필 그룹, 특히 플루오로사이클로프로필 그룹으로 치환된 퀴놀론 유도체에 의해 수득될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 퀴놀론 유도체에서, 다른 위치의 치환체에 입체이성체가 존재하지 않더라도, 1 위치의 할로게노사이클로프로판 환 잔기만으로도 한쌍의 에난티오머가 존재하게 된다. 이는 사이클로프로판 환 상의 피리돈카복실산 잔기와 할로겐 원자 사이의 입체화학적 관계에 기인한다. 이 방법으로 형성된 이성체가 라세미체인 경우에, 에난티오머의 혼합물 그 자체로 약제로서 사용할 수 있다.
한편, 할로게노사이클로프로판 환 잔기의 입체이성체 이외에, 입체이성체가 다른 위치, 특히 7 위치의 치환체에도 존재하는 경우에는, 부분입체이성체가 존재함으로써 4개 이상의 입체이성체가 존재하게 된다. 부분입체이성체의 혼합물은 물리적 특성이 상이한 화합물의 혼합물이므로, 혼합물 그 자체는 약제로서 투여하기는 어렵다.
본 발명자는 심지어 부분입체이성체가 존재하는 1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환된 퀴놀론 유도체의 경우에도, 단일 입체이성체로 이루어진 퀴놀론 화합물을 수득하기 위하여 상당한 노력을 기울였다.
그 결과, 본 발명자는 시스-2-플루오로사이클로프로필아민의 에난티오머를 각각 순수한 화합물로서 수득하는데 성공하였다. 또한 순수한 시스-플루오로사이클로프로필아민으로부터, 플루오로사이클로프로판 환의 입체배위만으로 유도된 에난티오머의 퀴놀론 유도체를 각각 단일 이성체로 이루어진 화합물로서 수득하는데 또한 성공하였다. 본 발명자는 비대칭 탄소 원자 및 헤테로 원자로서 질소를 갖는 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물의 이성체를 각각 순수한 화합물로서 수득하는데 또한 성공하였다.
중간체로서 모두 유용한 퀴놀론 유도체 및 헤테로 원자로서 질소를 갖는 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물을 수득함으로써 단일 부분 입체이성체로 이루어진 입체화학적으로 순수한 퀴놀론 유도체를 합성할 수 있게 되었다.
또한, 본 발명은 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로 부터 유도된 그룹을 7 위치에 및 할로게노사이클로프로필 그룹을 1 위치에 갖는 본 발명의 신규한 퀴놀론 유도체가 퀴놀론 내성균을 포함한, 광범위한 세균에 대하여 상당히 안전하고, 우수한 활성을 나타내는 화합물이라는 발견을 근거로 완성되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 N1-(할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈 카복실산 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식에서,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고,
X2는 할로겐 원자이고,
R1은 수소 원자; 하이드록실 그룹; 티올 그룹; 할로게노메틸 그룹; 아미노 그룹(당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 알킬 그룹에 의해 치환되는 경우, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹들에 의해 디알킬 치환될 수 있다); 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이고,
R2는 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된화학식
Figure pct00002
II의 그룹(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, n은 1 또는 2의 정수이다)이고,
Figure pct00003
X3은 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노 그룹; 아미노 그룹(당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 알킬 그룹에 의해 치환되는 경우, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹들에 의해 디알킬 치환될 수 있다); 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 할로게노메틸 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 할로게노메톡시 그룹이다)이고,
R은 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹 및 페닐 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 R2가 입체화학적으로 순수한 치환체인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 순수한 치환체인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 할로게노사이클로프로필 그룹이 (IR,2S)-2-할로게노사이클로 프로필 그룹인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X2가 불소 원자인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는 항균제에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 치환체를 이하에 기술한다.
X1, X2및 X3이 각각 할로겐 원자인 경우에, X1및 X2는 가장 바람직하게는 불소 원자이고, X3은 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R1은 수소 원자; 하이드록실 그룹; 티올 그룹; 할로게노메틸 그룹; 아미노 그룹(당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 알킬 그룹에 의해 치환되는 경우, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹들에 의해 디알킬 치환될 수 있다); 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이다.
치환체 R1에 있어서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다. 할로게노메틸 그룹의 바람직한 예로는 플루오로메틸그룹 및 디플루오로메틸 그룹이 포함된다.
R1이 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 티올 그룹인 경우에, 이들 그룹은 통상 사용되는 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급-부톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 및 트리페닐메틸 등), 에테르(예: 메톡시메틸, 3급 부톡시메틸, 테트라하이드로피라닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등) 및 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴 및 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등)이 포함된다.
이들 보호 그룹 중에서, 에테르 및 실릴 그룹이 하이드록실 그룹 및 티올 그룹에 대한 보호 그룹으로서 바람직하게 사용될 수 있으며, 다른 보호 그룹들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 및 티올 그룹 중의 어느 하나의 보호 그룹으로서 사용될 수 있다.
X3은 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노 그룹: 아미노 그룹(당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 알킬 그룹에 의해 치환되는 경우, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹들에 의해 디알킬 치환될 수 있다); 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 할로게노메틸 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 할로게노메톡시 그룹이다.
치환체 X3으로서의 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다. 할로게노메틸 그룹의 바람직한 예로는 플루오로메틸 그룹 및 디플루오로메틸 그룹이 포함된다.
알콕시 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 바람직하게는 메톡시 그룹이다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다.
A가 화학식
Figure pct00004
III의 부분 구조인 경우에, R1및 R3의 바람직한 조합은 R1이 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, X3이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 할로게노메톡시 그룹 또는 수소 원자인 것이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R1은 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고, X3은 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 불소 원자, 염소 원자, 디플루오로메톡시 그룹 또는 수소 원자이다.
가장 바람직한 조합에 있어서, R1은 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고, X3은 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이다.
이들 R1및 X3그룹에 대하여, X1및 X2는 바람직하게는 불소 원자이다.
R2는 화학식
Figure pct00005
의 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 화학식
Figure pct00006
II의 그룹을 의미한다. 이 그룹은 브릿지 헤드 탄소 원자에 대한 치환체로서 아미노 그룹을 갖는다. 따라서, 이 잔기는 소원환의 지환족 사이클릭 아민 구조를 가짐으로써, 본 발명자는 이 구조가 본 발명의 화합물의 우수한 특성의 발현에 중요한 역할을 한다고 여기게 되었다.
본 명세서에서 사용된 용어 "축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물(condensed-bicyclic heterocyclic compound)"은 축합된 비사이클릭 탄화수소 화합물의 환 구조 형성 탄소 원자가 헤테로 원자(예: 질소 원자 등)로 치환됨으로써 형성된 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹이다.
또한, R3및 R4는 함께 결합하여 탄소수 2 내지 6의 메틸렌 쇄를 형성하고, R3및 R4는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 환 구조를 형성할 수 있다.
R3및 R4의 바람직한 조합에 있어서, R3및 R4가 수소 원자인 경우, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R3및 R4가 수소 원자인 경우, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다.
n은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명자는 다음의 그룹이 치환체 R2로서 또한 바람직하다는 것을 발견하였다.
치환체로서 3-아미노메틸피롤리딘을 갖는 퀴놀론 유도체가 그람 양성균에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 7-(3-아미노메틸피롤리디닐)퀴놀론카복실산 유도체가 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, p. 445(1986)]에 기술되어 있고, 7-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)피롤리디닐]퀴놀론카복실산 유도체가 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 733(1994)]에 기술되어 있다.
한편, 7 위치에 3-아미노알킬피롤리디닐 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체가 그람 음성균 및 그람 양성균에 대해 강력한 항균 활성을 나타내지만, 이들 화합물 중 대부분은 선택적 독성이 낮기 때문에 세균 뿐만 아니라, 진핵 생물의 세포에도 작용하며 약제 또는 동물용 약제로서 사용하기가 어렵다.
본 발명자는 7 위치에 3-아미노알킬피롤리디닐 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체에 대해 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 높은 항균 활성, 우수한 안전성 및 높은 선택적 독성을 갖는 퀴놀론 유도체는 퀴놀론 모핵의 5 및 8 위치에 모두 수소 원자가 아닌 치환체 그룹을 갖는 경우에 수득될 수 있음을 발견하였다.
즉, 화학식
Figure pct00007
의 3-아미노알킬피롤리딘 화합물(여기서, 피롤리딘 질소 원자가 수소 치환된 경우를 나타내었으나, 이는 질소 원자에 대한 보호 그룹과 같은 다른 치환체로 치환될 수도 있다)로부터 유도된, 피롤리디닐 그룹의 3위치에 아미노알킬 그룹을 갖는 화학식
Figure pct00008
IV의 피롤리디닐 그룹이 바람직하다.
여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다.
또한, R5및 R6은 함께 결합하여 탄소수 2 내지 6의 메틸렌 쇄를 형성하고 R5및 R6은 결합되어 있는 질소 원자와 함께 환 구조를 형성할 수 있다.
R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다.
R5및 R6의 바람직한 조합에 있어서, R5및 R6이 수소 원자인 경우, R5및 R6중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R5및 R6이 수소 원자인 경우, R5및 R6중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다.
3 위치에 아미노알킬 그룹을 갖는 피롤리딘 유도체는, 예를 들면, JP-A 제 63-166876호 또는 제3-72476호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 발명자는 아미노사이클로알킬 그룹 치환된 포화 질소 함유 헤테로사이클릭 치환체를 갖는 퀴놀론 유도체가 특히, MRSA를 포함한, 그람 음성균에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타냄을 발견하였다.
즉, 이는 R2가
Figure pct00009
V의 포화된 질소 함유 헤테로사이클릭 치환체인 경우이다.
여기서, R9는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이다.
R10은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록실 그룹 함유 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 할로겐 원자 함유 알킬 그룹이다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이다.
탄소수 1 내지 6의 하이드록실 그룹 함유 알킬 그룹으로서, 2-하이드록시에틸 그룹 또는 3-하이드록시프로필 그룹이 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 할로겐 원자 함유 알킬 그룹의 할로겐 원자로서, 1 내지 3개의 불소 원자가 특히 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로겐 원자 치환된 알킬그룹으로서, 2-플루오로에틸 그룹, 2,2-디플루오로에틸 그룹 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹이 특히 바람직하다.
또한, R9및 R10은 함께 결합하여 탄소수 2 내지 6의 메틸렌 쇄를 형성하고, R9및 R10은 결합되어 있는 질소 원자와 함께 환 구조를 형성할 수 있다.
R9및 R10의 바람직한 조합에 있어서, R9및 R10중의 어느 하나가 수소 원자인 경우, R9및 R10중의 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 경우, 또는 R9가 수소 원자이고, R10이 탄소수 1 내지 6의 하이드록실 그룹 함유 알킬 그룹인 경우이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R9및 R10중의 어느 하나가 수소 원자인 경우, R9및 R10중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 경우 또는 R9가 수소 원자이고, R10이 2-하이드록시에틸 그룹인 경우이다.
p는 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 2이다.
q는 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.
퀴놀론 화합물의 모핵의 7번 위치에 있어서, R2와의 결합은 R2의 환 구조를 형성하고 있는 질소 원자 상에서 결합하는 것이 특히 바람직하나, R2의 탄소 원자상에서 결합하는 화합물일 수도 있다.
입체이성체가 R2에 존재하는 경우, 퀴놀론 모핵 화합물과의 반응에서 치환체R2의 도입원인 화학식 R2-H의 화합물을 입체이성체 혼합물 그대로 반응시키면 생성되는 퀴놀론 유도체는 1 위치의 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹으로 인하여, 부분입체이성체의 혼합물이 된다. 이로 인하여, 입체이성체가 존재하는 R2의 경우에, 퀴놀론 모핵 화합물과 반응시키는 화학식 R2-H의 화합물은 이성체 중의 하나만을 단독으로 반응시키는 것이 바람직하다.
퀴놀론의 7 위치에 R2를 도입할 때, 화학식 R2-H의 화합물이 아미노 그룹을 함유하는 경우에, 아미노 그룹은 통상의 보호 그룹으로 전환된 화합물로서 반응시킬 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급-부톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 및 트리페닐메틸 등), 알킬설포닐 그룹 또는 할로게노알킬설포닐 그룹(예:메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 등) 및 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐 등)이 포함된다.
이어서, N1-위치의 할로게노사이클로프로필 그룹을 기술한다.
치환되는 할로겐 원자의 예로는 불소 원자 및 염소 원자가 포함되며, 이들중 불소 원자가 특히 바람직하다.
이 잔기의 입체화학적 환경에 있어서, 할로겐 원자 및 피리돈카복실산 잔기가 사이클로프로판 환에 대해 시스 배위를 갖는 것이 특히 바람직하다.
이러한 1 위치의 시스-2-할로게노사이클로프로필 잔기만으로 다른 위치의 치환체 그룹, 특히 7 위치의 R2의 입체이성체와는 독립적인 소위 에난티오머 이성체가 존재하나, 강한 항균 활성 및 높은 안전성이 이들 이성체 각각에서 발견되었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체가 존재하는 구조인 경우, 본 발명의 화합물을 사람 및 동물에 투여할 때, 순수한 부분입체이성체로 이루어진 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 용어 "순수한 부분입체이성체로 이루어진다"라는 것은 다른 부분입체이성체가 전혀 존재하지 않는 경우 뿐만 아니라, 화학적으로 순수한 정도인 경우를 의미한다. 환언하면, 다른 부분입체이성체가 물리적 상수 및 생리학적 활성에 영향을 주지 않는 정도로 포함될 수 있다.
또한, 용어 "입체화학적으로 순수"하다는 것은 화합물이 비대칭 탄소 원자로 인하여 다수의 이성체성 그룹을 갖는 경우에, 화합물이 이들 그룹 중의 단지 하나로 구성됨을 의미하는 것이다. 이 경우에, 용어 "순수(pure)"하다는 것은 위에서 기술한 것과 동일한 방법으로 또한 고려할 수 있다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 이의 유리 형태로서, 또는 산 부가염 또는 카복실 그룹의 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가염의 예로는 무기산 염(예:염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 및 인산염 등) 및 유기산 염(예: 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 락테이트 등)이 포함된다.
카복실 그룹의 염은 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘 염 및 칼슘 염 등의 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 트리에틸아민 염, N-메틸글루카민 염 및 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 염 등의 무기 및 유기염 중의 하나일 수 있다.
또한, 피리돈카복실산 유도체의 유리 형태, 산 부가염 및 카복실 그룹 염은 수화물로서 존재할 수 있다.
한편, 카복실산 잔기가 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체 및 프로드럭(prodrug)으로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시 알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.
프로드럭으로서 사용되는 에스테르로는 생체 내에서 용이하게 절단되어 유리 카복실산을 형성하는 것과 같은 에스테르이며, 그 예로는 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노 에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르 및 옥소알킬 에스테르(예: 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸 에스테르, 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등)가 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 예로, 화학식 R2-H의 화합물(여기서, R2는 화학식 1과 관련하여 앞에서 정의한 바와같지만, 단 아미노 그룹은 질소 원자의 보호 그룹 Rx에 의해 보호될 수 있다) 또는 이의 산 부가임을 화학식 VI의 화합물(퀴놀론 모핵 화합물)과 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pct00010
상기 화학식에서,
X는 이탈 그룹으로서 작용하는 치환체, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 그룹 및 톨루엔설포닐 그룹 등)이고,
R은 화학식 1에서 정의한 R과 동일하거나, 화학식
Figure pct00011
VII의 그룹(여기서, R11및 R12는 불소 원자 또는 저급 알킬카보닐옥시 그룹이다)이고,
X1, X2, R1및 A는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
질소 원자의 보호 그룹 Rx는 일반적으로 당해 분야에서 사용되는 그룹이고, 이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 및 트리페닐메틸 등), 알킬설포닐 또는 할로게노알킬설포닐 그룹(예: 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 등) 및 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐등)이 포함된다.
R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 이루어진 아르알킬 그룹으로 부터 유도된 카복실산 에스테르인 경우에, 상응하는 카복실산으로의 전환은 카복실산 에스테르의 가수분해에 사용되는 통상적인 산성 또는 염기성 조건하에서 수행하고, 경우에 따라, 다른 치환체가 보호된 경우에, 보호 그룹을 상응하는 적절한 조건하에서 제거함으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물에서 R이 위에서 언급한 화학식 VII의 그룹인 경우에, 먼저 화합물 R2-H와의 치환 반응을 수행한 다음, 산성 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 VI의 화합물과 화학식 R2-H의 화합물의 치환 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우에, 용매는 반응 조건하에서 불활성이면 바람직하다. 적절한 용매의 예로는 디메틸 설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응은 일반적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 25 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 30분 내지 48시간이고, 반응은 일반적으로 30분 내지 2시간 내에 완료된다.
반응은 무기 염기(예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 중탄산염) 또는 유기 염기성 화합물(예: 트리에틸아민 및 피리딘 등)을 포함하는 산 수용체의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
다음은 아미노 치환된 축합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물의 합성예를 기술하는 것이다. 예를 들면, 입체화학적으로 순수한 이성체를 포함하는 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산은 다음의 방법으로 수득할 수 있다.
Figure pct00012
즉, (S)-(-)-페닐에틸아민은 용매로서 에탄올을 사용하여 먼저 글리시돌과 반응시킨 다음, 아크릴로니트릴과 반응시켜 N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-프로판디올을 수득한다. 이 화합물을 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소와 반응시켜, N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-디브로모프로판을 수득한다. 이 화합물을 강염기의 존재하에서 반응시켜, 1-시아노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산을 수득한다. 이 화합물은 3 위치에 페닐에틸 그룹 및 1 위치에 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다. 이들 이성체는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 서로 분리할 수 있다. 이렇게 수득한 이성체는 각각 통상적인 방법으로 염기와 반응시켜, 3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산을 수득한다. 이 화합물을 3급 부탄올의 존재하에서 커티우스 반응(Curtius reaction)시키면, 한 번에 보호된 3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 디페닐포스포릴아지드를 사용하면 용이하게 수행할 수 있지만, 중간체 아지드의 합성은 이로써 제한되는 것은 아니고, 통상적인 합성법이 사용될 수 있다. 이 화합물을 통상적인 방법으로 촉매적 수소화에 의해 페닐에틸 그룹을 제거하면, 순수한 이성체를 포함하는 1-3급 -부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산이 수득된다.
입체화학적으로 순수한 이성체를 포함하는 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄은, 예를 들면, 다음의 방법으로 수득할 수 있다.
Figure pct00013
즉, 1-브로모사이클로부텐카복실산 에틸 에스테르를 염기와 반응시켜, 1-사이클로부텐카복실산을 수득한다. 이 화합물은 염기를 사용하여 에틸 요오드와 반응시켜, 1-사이클로부텐카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 촉매로서 산을 사용하여, 이 화합물을 n-부톡시메틸트리메틸실릴메틸[(S)-페닐에틸]아민과 반응시킴으로써 3-[(S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 이 반응에 사용되는 산으로서 트리플루오로아세트산을 예로 들 수 있다. 이 화합물은 3 위치에 페닐에틸 그룹 및 1 위치에 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다. 이들 이성체는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 서로 분리할 수 있다. 이렇게 수득한 이성체는 각각 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 이 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르 가수분해시켜, 3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산을 수득한다. 이 화합물을 3급 부탄올의 존재하에서 커티우스 반응시키면, 한 번에 보호된 1-3급-부톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 디페닐포스포릴아지드를 사용하면 용이하게 수행할 수 있지만, 중간체 아지드의 합성은 이로써 제한되는 것은 아니고, 통상적인 합성법이 사용될 수 있다. 이 화합물을 통상적인 방법으로 촉매적 수소화에 의해 벤질옥시카보닐 그룹을 제거하면, 순수한 광학 이성체를 포함하는 1-3급-부톡시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄이 수득된다.
다음은 아미노사이클로알킬 그룹 치환된 포화 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹을 도입시키는데 필요한 아미노사이클로알킬 그룹 치환된 포화된 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 합성예를 기술하는 것이다. 다음의 반응식 또는 기술에서, Me는 메틸 그룹을 의미하고, Et는 에틸 그룹을 의미하며, Ph는 페닐 그룹을 의미하고, Z는 벤질옥시카보닐 그룹을 의미하며, Boc는 3급-부톡시카보닐 그룹을 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하며, Ts는 p-톨루엔설포닐 그룹을 의미한다. 반응식 중의 화살표는 다수의 반응 단계를 의미한다.
1. (3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘의 제법:
Figure pct00014
미국 특허 제621,101호에 기재된 (3R)-에틸 1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트를 벤질클로로카보네이트와 반응시켜, (3R)-에틸 1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-아세테이트를 수득한다.
이어서, 이 화합물을 먼저 강염기와 반응시킨 다음, 에틸 클로로카보네이트와 반응시켜, 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐말로네이트를 수득한다. 이 화합물을 염기와 반응시켜 에틸 하이드로겐 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐말로네이트를 수득한다.
그 다음에, 이 화합물을 에센모서 염(Eschenmoser's salt)과 반응시켜, 에틸2-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)아크릴레이트를 수득한다. 이 화합물을 촉매로서 팔라듐 아세테이트를 사용하여 디아조메탄과 반응시킴으로써, 에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판 카복실레이트를 수득한다.
이어서, 이 화합물을 통상적인 방법으로 염기를 사용하여 가수분해시킴으로써, 1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판카복실산으로 전환시킨다.
이 화합물을 3급 부탄올의 존재하에서 커티우스 반응시키면, 한 번에 보호된 (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 디페닐포스포릴아지드를 사용하면 용이하게 수행할 수 있지만, 중간체 아지드의 합성은 이로써 제한되는 것은 아니고, 통상적인 합성법이 사용될 수 있다.
수득한 (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘으로부터 통상적인 촉매적 수소화 또는 유사한 방법에 의해 Z를 제거하면, (3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘이 수득된다.
또한, (3S)-에틸 [1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트가 (3R)-에틸[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트 대신에 사용되는 경우에, (3S)-3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘 유도체가 수득될 수 있다.
또한, (3R)-1-벤질옥시카보닐-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘을 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
2. (3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘의 다른 제법:
Figure pct00015
Figure pct00016
에틸 아세토아세테이트를 1,2-디브로모에탄과 반응시켜, 에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트를 수득한다. 이어서, 에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트를 아연 분말 및 에틸브로모아세테이트와 반응시켜, 에틸 1-에톡시카보닐-β-하이드록시-β-메틸-사이클로프로파노에이트를 수득한다.
그 다음에, 이 화합물을 용매로서 피리딘을 사용하여 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 1-에톡시카보닐-β-클로로-β-메틸사이클로프로판프로파노에이트를 수득한 다음, 염기와 반응시켜 (E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-부테노에이트를 수득한다. 사용되는 유기 염기의 예로는 피리딘, 2,6-루티딘 등의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노나-5-엔 등의 유기 염기가 포함된다.
이렇게 수득한 (E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-부테노에이트를 N-브로모석신이미드와 반응시켜, (E)-에틸 4-브로모-3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-부테노에이트를 수득한 다음, 이를 (S)-페닐에틸아민과 반응시켜 4-(1 에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-3-피롤린-2-온을 수득한다. 이화합물을 통상적인 촉매적 수소화 반응시켜, 4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈을 수득한다. 이 화합물은 1 위치에 (S)-페닐에틸 그룹이 존재하기 때문에 부분입체이성체의 혼합물이다. 이 혼합물의 분리는 분별 재결정화 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
이렇게 분리된 (4R)-4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈을 로손 시약(Lawesson reagent)과 반응시켜, (4S)-4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온을 수득한다. 이 반응은 또한 오황화인을 사용하여 수행할 수 있다.
이렇게 수득한 (4S)-4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온은 라니 닉켈과 반응시킨 다음, 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜, (3R)-1-벤질옥시카보닐-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)피롤리딘을 수득한다.
그 후에, (3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘을 위에서 언급한 반응에 의해 수득한다.
(3R)-3-(1-알킬아미노사이클로프로필)피롤리딘 또는 (3R)-1-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-(2-하이드록시에틸)아미노)사이클로프로필]피롤리딘은 다음의 방법으로 합성할 수 있다.
3. (3R)-3-(1-치환된 아미노사이클로프로필)피롤리딘의 제법:
Figure pct00017
(3R)-3-(1-메틸아미노사이클로프로필)피롤리딘을 수득하기 위하여, 먼저 (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 메틸 요오드 및 산화은과 반응시켜, (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘을 수득한다.
에틸 요오다이드를 메틸 요오다이드 대신에 사용하는 경우에, (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-에틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘을 수득할 수 있다.
수득된 화합물로부터 통상적인 촉매적 수소화에 의해 Z를 제거함으로써, (3R)-3-(1-알킬아미노사이클로프로필)피롤리딘이 수득된다.
(3R)-1-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-(2-하이드록시에틸)아미노)사이클로프로필]피롤리딘을 수득하기 위하여, 먼저 Boc를 트리플루오로아세트산 또는 염산 등을 사용하는 산성 조건하에서 반응시켜 (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘으로부터 제거한 다음, 생성물을 트리에틸아민 또는 유사한 산 제거제의 존재하에 벤질옥시아세틸 클로라이드와 반응시켜, (3R)-3-[1-(벤질옥시아세틸)아미노사이클로프로필]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘을 수득한다.
이 화합물을 보란-테트라하이드로푸란 착화합물로 환원시킨 다음, 여기에 Boc를 가함으로써, (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-2-벤질옥시에틸-N-3급-부톡시카보닐)아미노사이클로프로필]피롤리딘이 수득된다.
이 화합물을, 통상적인 촉매적 수소화에 의해 벤질 그룹 및 Z를 제거함으로써, (3R)-1-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-(2-하이드록시에틸)아미노)사이클로프로필]피롤리딘이 수득된다.
단일의 입체이성체로 이루어진 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘은, 예를 들면, 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
4. 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘의 제법:
Figure pct00018
에틸 하이드로겐 1,1-사이클로부탄디카복실레이트는 용매로서 3급 부탄올을 사용하여 트리에틸아민 또는 유사한 산 제거제와 함께, 디페닐인산 아지드와 반응시켜, 에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실레이트를 수득한다.
이 화합물의 에스테르를 알칼리 조건하에서 가수분해하여, 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실산을 수득한다. 이 화합물은 1,1'-카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 클로로카본산 에스테르 등과 반응시켜 활성 에스테르 또는 산 무수물 혼합물을 수득한 다음, 에틸 하이드로겐 말로네이트의 마그네슘 염과 반응시켜 에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β-옥소사이클로부탄프로파노에이트를 수득한다.
이 화합물을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜, 에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β-하이드록시사이클로부탄프로파노에이트를 수득한다.
이 화합물을 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기를 산 제거제로서 사용하여 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 설포네이트로 전환시킨 다음, 생성된 화합물을 방향족 헤테로사이클릭 화합물(예: 피리딘 또는 2,6-루티딘 등) 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4,0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노나-5-엔 등의 유기 염기와 반응시켜 에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄프로페노에이트를 수득한다.
또한, 이 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드를 사용하여 알콜을 할라이드로 전환시킨 다음, 생성물을 위에서 언급한 염기와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
이 화합물을 염기의 존재하에서 니트로메탄과 반응시켜, 에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-4-니트로부타노에이트를 수득한다. 이 반응에서 사용되는 염기의 예로는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기가 포함된다.
이 반응은 용매를 사용하거나, 니트로메탄 자체를 용매로서 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매의 예로는 반응 조건하에서 불활성인 용매가 포함되며, 이의 예로 방향족 화합물(예: 벤젠 및 톨루엔 등), 염소계 화합물(예:클로로포름 및 디클로로메탄 등) 또는 에테르계 화합물(예: 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 등)을 들 수 있다.
이렇게 수득한 에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-4-니트로부타노에이트를 통상 사용되는 촉매적 수소화시키면, 니트로 그룹이 아미노 그룹으로 환원된 후에 즉시 폐환된 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈이 수득된다.
폐환되지 않은 4-아미노-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)부타노에이트가 존재하는 경우에, 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔 등)의 존재 또는 부재하에 이를 가열하여 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈으로 전환시킬 수 있다.
이러한 폐환 반응에서, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 부틸레이트 등의 염기가 사용될 수 있다.
이어서, 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈을 염기를 사용하여 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 반응시켜, 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈을 수득한다.
이 화합물을 산성 조건하에서 처리하여 Boc를 제거함으로써, 4-(1-아미노사이클로부틸)-1-벤질-2-피롤리돈을 수득한다. 이 반응은 Boc의 제거를 위해 통상 사용되는 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
4-(1-아미노사이클로부틸)-1-벤질-2-피롤리돈 트리플루오로아세테이트는 다음의 반응에서 산 부가물(예: 트리플루오로아세테이트)로서 또는, 반응 후에 통상적인 방법으로 이를 중화시킴으로써 수득할 수 있는 이의 유리 형태로서 사용될 수있다.
4-(1-아미노사이클로부틸)-1-벤질-2-피롤리돈 트리플루오로아세테이트는 산제거제(예: 피리딘 등)의 존재하에서 D-(R)-N-p-톨루엔설포닐프롤린 산 클로라이드와 반응시켜 1-벤질-4-[1-[N'-p-톨루엔설포닐-2-(R)-피롤리딘카보닐]아미노사이클로부틸]-2-피롤리돈을 수득한 다음, 두 개의 입체이성체로 분리한다.
이성체의 분리는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
이렇게 분리된 이성체는 각각 산으로 가수분해시켜, 광학 활성 1-벤질-4-(1-아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈을 수득한다. 광학 이성체는 각각 수소화리튬알루미늄과 반응시켜 1-벤질-3-(1-아미노사이클로부틸)피롤리딘을 수득한 다음, 이를 디-3급-부틸디카보네이트와 반응시켜 1-벤질-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘을 수득한다.
이 화합물을 통상적인 방법으로 촉매적 수소화시키면, 광학 활성 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘이 수득된다.
3-(1-3급-부특시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘을, 예를 들면, 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
5. 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘의 제법:
Figure pct00019
1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘을 산 제거제를 사용하여 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 1-벤즈하이드릴-3-(p-톨루엔설포닐옥시)아제티딘을 수득한다. 이 화합물을 염기의 존재하에서 디에틸 말로네이트와 반응시켜 디에틸 (1-벤즈하이드릴-3-아제티디닐)말로네이트를 수득한다.
이 화합물은 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 디에틸 (1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트를 수득한 다음, 이를 부분 에스테르 가수분해시켜 에틸 하이드로겐(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트를 수득한다.
이 화합물을 에센모서 염과 반응시키면, 에틸 2-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)아크릴레이트가 수득된다. 염기를 사용하여, 이 화합물을 트리메틸설폭소늄요오다이드와 반응시키면 에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실레이트가 수득된다.
이 화합물을 가수분해시켜 1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실산을 수득한 다음, 이를 용매로서 3급 부탄올을 사용하여 염기의 존재하에서 디페닐포스포산 아지드와 반응시키면, 1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘이 수득된다. 이 화합물을 통상적인 방법으로 촉매적 수소화하면, 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘이 수득된다.
화학식 IV 또는 V의 치환체 그룹을 갖는 퀴놀론 화합물은 화학식 II의 치환체 그룹을 갖는 퀴놀론 화합물의 제조시와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
한편, 광학 활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체로부터 단일 이성체를 포함하는 화학식 VIII의 화합물의 합성은, 예를 들면, JP-A 제2-231475호에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다.
Figure pct00020
화학식 VIII의 화합물에 포함되는 6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-5-하이드록시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트는 다음의 방법으로 합성할 수 있다.
에틸 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일아세테이트를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시킨 다음, 산 제거제(예: 트리에틸아민 등)의 존재하에서 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필아민 p-톨루엔설포네이트와 반응시켜, 에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
이 화합물은 염기의 존재하에 벤질 알콜과 반응시켜 에틸 5-벤질옥시-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필1-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린3-카복실레이트를 수득한다. 이 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 이 반응에 유용한 염기의 예로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 포함된다.
이 화합물을 산성 조건하에서 처리하는 경우에, 6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-5-하이드록시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트가 수득된다.
R1이 아미노 그룹이고, X3이 저급 알킬 그룹인 화학식 VIII의 화합물은 3 위치에 저급 알킬 그룹을 갖는 2,4,5-트리플루오로벤조산을 통상적인 방법으로 니트로화시켜 수득되는, 3 위치에 저급 알킬 그룹을 갖는 2,4,5-트리플루오로-6-니트로벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 위에서 기술한 것과 동일한 방법으로 수득할 수있다.
Figure pct00021
3-메틸-2,4,5-트리플루오로벤조산은 JP-A 제61-205240호 또는 제3-95176호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있지만, 이는 다음의 방법으로 보다 용이하게 합성할 수 있다.
Figure pct00022
즉, 3,4,5,6-테트라플루오로프탈산 디에스테르를 염기를 사용하여 말론산 디에스테르와 반응시킴으로써, 예를 들면, 디에틸 4-디에톡시카보닐메틸-3,5,6-트리플루오로프탈레이트를 수득할 수 있다.
이 반응에 사용될 수 있는 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있으며,무기 염기의 예로는 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨및 중탄산칼륨 등)이 포함된다. 상 전이제(예: 4급 암모늄 염 등)가 또한 이 반응에 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등), 디알킬아닐린(예: 디에틸아닐린, 디메틸아닐린 등) 및 포화되거나 방향족의 헤테로사이클릭 화합물(예, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘 등)이 포함된다.
용매가 사용되는 경우에, 용매는 반응 조건하에서 불활성인 것이 바람직하다. 적절한 용매의 예로는 디메틸 설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 25 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
그 다음에, 디메틸 4-디에톡시카보닐메틸-3,5,6-트리플루오로프탈레이트를 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해하여 4-카복시메틸-3,5,6-트리플루오로프탈산을 수득한다.
이 반응에서 사용되는 산의 예로는 진한 황산 및 진한 염산이 포함된다. 염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 등을 포함한, 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염및 중탄산염 등과 같은 무기 염기가 포함된다.
이렇게 수득한 4-카복시메틸-3,5,6-트리플루오로프탈산을 염기의 존재하에 디메틸 설폭사이드 중에서 가열하여, 3-메틸-2,4,5-트리플루오로벤조산을 수득한 다.
이 반응에서 사용되는 유기 염기의 예로는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등), 디알킬아닐린(예: 디에틸아닐린, 디메틸아닐린 등) 및 포화되거나 방향족의 헤테로사이클릭 화합물(예: N-메틸모르폴린, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘 등)이 포함된다.
반응은 일반적으로 100 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 1 내지 96시간 동안 수행할 수 있지만, 일반적으로 5 내지 48시간 이내에 완료된다.
이 제조 방법은 출발 물질로서 3,4,5,6-테트라플루오로프탈산 디에스테르 대신에 3,4,5,6-테트라플루오로프탈로니트릴을 사용하여 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 말로노니트릴을 말론산 디에스테르 대신에 사용할 수 있고, 알킬말론산 디에스테르 및 알킬말로노니트릴은 메틸 그룹이 아닌 알킬 그룹을 갖는 3-알킬-2,4,5-트리플루오로-6-니트로벤조산의 제조시 유용하다.
본 발명의 화합물은 강한 항균 작용을 나타내므로, 이는 사람, 동물 및 어류용 약제로서 또는, 농약 및 식품의 방부제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인체용 약제로서 사용되는 경우에, 이의 용량은 성인의 경우, 하루에 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100mg 내지 300mg의 범위일 수 있다.
동물에 사용되는 경우에, 이의 용량은 투여 목적(치료 또는 예방), 치료할 동물의 종류 및 크기, 감염된 병원균의 종류 및 감염 정도에 따라 상이하지만, 일반적으로 동물의 체중 1kg당 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다.
1일 용량은 하루에 한 번 또는 하루에 2 내지 4회 용량으로 분할하여 투여할 수 있다. 경우에 따라, 1일 용량은 위에서 언급한 범위를 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물에 대해 활성이므로, 이들 병원성 미생물에 의해 유발되는 질환을 치료, 예방하거나, 완화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아성 미생물의 예로는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속, 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 용혈성 스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스(enterococcus), 뉴모코쿠스(pneumococcus), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 속, 고노코쿠스(gonococcus), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter)속, 시겔라(Shigella) 속, 프리들란더스 바실러스(Friedlander's bacillus), 엔테로박터(Enterobacter) 속, 세라티아(Serratia) 속, 프로테우스(Proteus) 속, 슈도모나스 아에루기노사(Psuedomonas aeruginosa), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 악신토박터(Acinetobacter) 속, 캄필로박터(Campylobacter) 속 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 등이 포함된다.
이들 병원성 미생물에 의해 유발되는 질환의 예로는 모낭염, 종기, 종창, 단독(erysipelas), 결합조직염, 림프관염, 표저(felon), 피하 농양, 한선염, 여드름, 감염성 아테롬, 직장 주위 농양, 유선염, 표재성 2차 감염(예: 외상, 화상, 수술의 상처 등), 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지확장증, 미만성 범세기관지염, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 바르톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검파선염, 각막 궤양, 중이염, 부비동염, 치주조직염, 치관주위염, 악염(顎炎), 복막염, 심내막염, 패혈증, 뇌막염 및 피부 감염증 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 에스케리키아 속, 살모넬라 속, 파스테렐레 속, 헤모필루스 속, 보르데텔라 속, 스타필로코쿠스 속 및 마이코플라스마 속 등에 속하는 미생물과 같은, 동물에서 감염증의 원인이 되는 다양한 미생물에 대하여 효과적이다. 이러한 질환의 구체적인 예로는 조류의 경우에, 대장균증, 병아리 백리, 닭파라장티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 비염, 포도상구균증 및 마이코플라스마 감염등: 돼지의 경우에, 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴렐라증, 헤모필루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염 및 마이코플라스마 감염증 등; 소의 경우에, 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라스마 감염, 소의 폐렴 및 유방염 등; 개의 경우에, 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 농흉증 및 방광염 등; 및 고양이의 경우에는, 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염증, 고양이 설사 및 마이코플라스마 감염증 등이 포함된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 항균제는 각각의 투여 방법에 상응하는 적절한 제제를 선택함으로써 통상 사용되는 다양한 제제의 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 항균제의 제형 예로는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 또는 수성 현탁제 등과 같은, 경구용 제제가 포함된다.
주사제로서 사용되는 경우에, 제제는 안정화제, 방부제 및 가용화제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 보조 물질을 함유할 수 있는 용액을 용기에 충전시켜, 동결 건조 등의 방법에 의해 이의 사용 전에 다시 용해시키는 고형 제제로 만들 수 있다. 또한, 용기는 단일 용량 또는 다중 용량으로 충전시킬 수 있다.
또한, 외용제로서 액제, 현탁제, 유제, 연고, 겔, 크림, 로션 및 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부가제를 함유하며, 예를 들면, 충전제, 증량제, 결합제, 붕해제, 가용화제, 습윤제 및 윤활제 등으로 부터 임의로 선택되는 이들 부가제를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
액체 제제는 현탁화제 및 유화제 등을 부가제로서 함유할 수 있는, 액제, 현탁제 및 유제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물을 동물에 투여하는 경우에, 이는, 예를 들면, 화합물을 직접 또는, 이를 사료에 혼합하여 경구 투여하는 방법, 화합물을 용액으로 만든 다음, 직접 또는 이를 음료수나 사료에 가한 후에 경구 투여하는 다른 방법 또는, 주사에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상 사용되는 기술에 따라 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 액제 또는 주사제로 만들수 있다.
제제 처방예를 다음에 나타낸다.
제제예 1(캅셀제) :
Figure pct00023
제제예 2(액제):
Figure pct00024
제제예 3(사료 혼합용 산제):
Figure pct00025
본 발명은 약제, 동물용 약제, 수산용 약제 또는 항균성 방부제로서 유용한 항균성 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 항균제 또는 항균성 제형에 관한 것이다.
다음에 본 발명을 실시예 및 참조 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 또한 광학 활성인 목적 화합물의 항균 활성은 일본 화학요법학회(Japan Society of Chemotherapy)가 지정한 표준 방법에 따라 시험하고, 그 결과는 표 1에 MIC(㎍/㎖)로서 나타내었다.
참조 실시예 A-1:
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-프로판디올
글리시돌(37g, 0.5mol)을 빙냉하에 (S)-(-)-페닐에틸아민(75㎖, 0.58mmol)의 에탄올(500㎖) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 환류하에 62시간 동안 가열한다. 여기에 아크릴로니트릴(40㎖)을 가한 후에, 반응 혼합물을 환류하에 45시간 동안 가열하고, 농축시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시키고, 5% 메탄올-클로로포름으로 용출시켜, 표제화합물 121g(84%)을 수득한다.
Figure pct00026
참조 실시예 A-2:
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-디브로모프로판
벤젠(400㎖) 중의 N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-프로판디올(24.8g, 0.1mol)의 용액에 트리페닐포스핀(57.71g, 0.22mol) 및 사브롬화탄소(73g, 0.22mol)를 가한다. 교반하에, 생성된 혼합물을 90℃로 가열한다. 상등액을 분리하고 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시키고, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켜, 표제 화합물 38g(100%)을 수득한다.
Figure pct00027
참조 실시예 A-3:
1-시아노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산
빙욕에서 냉각시킨 톨루엔(700㎖) 중의 N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-디브로모프로판(37.4g, 0.1mol)의 용액에 나트륨(비스트리메틸실릴)아미드의 1M 테트라하이드로푸란 용액(220㎖,0.22mol)을 적가한 다음, 20분 동안 교반한다. 반응 종료 후에, 포화 염화암모늄 수용액(100㎖)을 반응액에 적가하고, 이를 실온으로 가온한다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시키고, n-헥산:에틸 아세테이트(9:1)로 용출시켜, 표제 화합물의 저극성 분획(분획 1) 7.93g(37%) 및 표제 화합물의 고극성 분획(분획 2) 7.85g(36%)을 수득한다.
분획 1;
Figure pct00028
분획 2;
Figure pct00029
참조 실시예 A-4:
3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산(분획 1)
메탄올(50㎖) 중의 1-시아노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1, 5.6g, 26.4mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(50㎖)을 가한 다음, 30시간 동안 환류하에 가열한다. 메탄올을 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 클로로포름 30㎖씩으로 2회 세척하고, 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 조절한 다음, n-부탄을 80㎖씩으로 3회 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜, 표제 화합물 6.11g(100%)을 조 생성물의 형태로 수득한다. 이는 다음 반응에 직접 사용한다.
참조 실시예 A-5:
3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산
분획 2도 또한 동일하게 반응시킨다.
참조 실시예 A-6:
1-3급-부톡시카보닐아미노-3-[3(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)
3급 부탄올(200㎖) 중의 3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산(분획 1, 6.11g, 26.4mmol)의 용액에 디페닐인산 아지드(9.99g, 34.3mmol)및 트리에틸아민(4.23g, 36.9mmol)을 가한 다음, 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응액을 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 200㎖와 혼합한 다음, 포화 염수 50㎖씩으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시키고, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켜, 표제 화합물 3.19g(40%)을 수득한다.
Figure pct00030
참조 실시예 A-7:
1-3급-부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 2)
Figure pct00031
참조 실시예 A-8:
1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)
에탄올(50㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 용액(분획 1, 3.1g, 10.26mmol)에 10% 팔라듐 탄소(3g)를 가한 다음, 4기압에서 광조사하에 3시간 동안 촉매적으로 수소화시킨다. 여과에 의해촉매를 제거한 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.04g(100%)을 수득한다.
Figure pct00032
참조 실시예 B-1:
1-사이클로부텐카복실산
85% 수산화칼륨 및 톨루엔 125㎖의 환류 용액에, 가열을 정지시킨 후, 1-브로모사이클로부텐카복실산 에틸 에스테르 10g(48.31mmol)을 환류가 유지되는 속도로 용액에 적가한다. 적가를 마친 후에, 생성된 혼합물을 다시 1시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 생성된 수층을 분리한다. 이를 헥산으로 세척하고, 1N 염산으로 산성화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 4.1047g(41.88 mmol, 86.7%)을 조 생성물로서 수득한다.
참조 실시예 B-2:
1-사이클로부텐카복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 60㎖ 중의 1-사이클로부텐카복실산 3.2425g(33.09mmol)의 용액에 에틸 요오다이드 12㎖(l50mmol) 및 탄산칼륨 5.53g(40mmol)을 가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 4.5267g을 에틸 요오다이드 및 에테르와의 혼합물로서 수득한다.
Figure pct00033
참조 실시예 B-3:
3-[(S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르
빙욕에서 냉각시키면서, 트리플루오로아세트산 0.116㎖(1.5mmol)를 1-사이클로부텐카복실산 에틸 에스테르와 에틸 요오다이드 및 에테르와의 혼합물 4.5267g(33.09mmol) 및 디클로로메탄(100㎖) 중의 아조메티닐리드 14.65g(50mmol)의 용액에 적가한 다음, 64시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 4.1832g(14.58mmol, 참조 실시예 B-2의 2단계에 대해 44.1%)을 부분입체이성체 혼합물로서 수득한다. 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여, 저극성 물질(분획 1) 1.9203g(6.69mmol, 참조 실시예 B-2의 두 단계에 대해 0.2%) 및 고극성 물질(분획 2) 990.5mg(3.45mmol, 참조 실시예 B-2의 두 단계에 대해 10.4%)을 수득한다.
저극성 물질(분획 1)
Figure pct00034
고극성 물질(분획 2)
Figure pct00035
참조 실시예 B-4:
3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르(분획 1)
디클로로메탄(20㎖) 중의 3-[(S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르 980mg(3.41mmol)의 용액에 빙냉하에 벤질 클로로포르메이트 0.714㎖(5.0mmol)를 적가한 다음, 40시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물 921.5mg(2.91mmol, 85.3%)을 수득한다.
참조 실시예 B-5:
3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르(분획 2)
빙욕에서 냉각시킨 디클로로메탄(15㎖) 중의 3-[(S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산 에틸 에스테르 863.8mg(3.01mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 0.642㎖(4.5mmol)를 적가한 다음, 45시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물 829mg(2.62mmol, 87.0%)을 수득한다.
Figure pct00036
Figure pct00037
참조 실시예 B-6:
3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산(분획 1)
빙욕에서 냉각시킨 에탄올(10㎖) 중의 1-에톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄 920mg(2.90mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 6㎖를 가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 1N 염산 수용액으로 중화시킨 후에, 에탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사에 1N 염산 수용액을 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 847.2mg(정량적)을 조 생성물로서 수득한다.
참조 실시예 B-7:
3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산(분획 2)
빙욕에서 냉각시킨 에탄올(10㎖) 중의 1-에톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄 825mg(2.60mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 1N 염산 수용액으로 중화시킨 후에, 에탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 1N 염산 수용액과 혼합하여, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 776.6mg(정량적)을 조 생성물로서 수득한다.
Figure pct00038
참조 실시예 B-8:
1-3급-부톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄(분획 1)
3급 부탄올(15㎖) 중의 3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산(2.90mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 0.819㎖(3.8mmol) 및 트리에틸아민 0.53㎖(3.8mmol)를 가한 다음, 9시간 동안 70℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물 817.8mg(2.27mmol, 참조 실시예 B-2의 두 단계에 대해 78.3%)을 수득한다.
참조 실시예 B-9:
1-3급-부톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄(분획 2)
3급 부탄올(15㎖) 중의 3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복실산(2.60mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 0.733㎖(3.4mmol) 및 트리에틸아민 0.474㎖(3.4mmol)를 가한 다음, 9시간 동안 70℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물 642.2mg(1.78mmol, 참조 실시예 B-7의 두 단계에 대해 68.4%)을 수득한다.
Figure pct00039
참조 실시예 B-10:
1-3급-부톡시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄(분획 1)
메탄올(20㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄 368mg(1.02mmol)의 용액에 20% 수산화팔라듐-탄소 400mg을 가한 다음, 수소 기체 대기하에서 격렬하게 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한 후에, 생성된 여액을 농축시켜 표제 화합물 274.6mg을 조 생성물로서 수득한다.
참조 실시예 B-11:
1-3급-부톡시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄(분획 2)
메탄올(20㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-3-벤질옥시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄 360mg(1.02mmol)의 용액에 20% 수산화팔라듐-탄소 400mg을 가한 다음, 수소 기체 대기하에서 강력하게 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한 후에, 생성된 여액을 농축시켜 표제 화합물 243.8mg을 조 생성물로서 수득한다.
Figure pct00040
실시예 1:
5-아미노-7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헥산-3-일)-6,8-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 1)
Figure pct00041
아세토니트릴(15㎖) 중의 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1mmol)의 용액에 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)(396mg, 2mmol) 및 트리에틸아민(5㎖)을 가하고, 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름(20㎖)을 가하고, 10% 시트르산 10㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 진한 염산(5㎖)과 혼합하고, 5분 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 클로로포름 5㎖씩으로 2회 세척하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절한 다음, 클로로포름 30㎖씩으로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물 190mg(48%)을 조 생성물로서 수득한다. 그 후에, 클로로포름-메탄올-에탄올로부터 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 111mg을 수득한다.
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 2:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-플루오로-1-[(2S)-플로오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 1)
Figure pct00044
설포란(4㎖) 중의 6,7-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(345mg, 1mmol)의 용액에 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)(298mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하고, 200시간 동안 실온에서 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 물(10㎖)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이렇게 석출된 결정을 물로 세척하고, 여과하여 수거한 다음, 에탄올:물(4:1)(50㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 트리에틸아민(5㎖)과 혼합하여, 3시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름(50㎖)을 가하고, 10% 시트르산 20㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사에 진한 염산(5㎖)을 가하고, 5분 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 클로로포름 5㎖씩으로 2회 세척하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절한 다음, 클로로포름 30㎖씩으로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 정제 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개됨)로 분리 정제하여, 표제 화합물 35mg을 조 생성물로서 수득한다. 그 후에, 클로로포름-에탄올로부터 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 18mg을 수득한다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 3:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-플루오로-1-[(2S)-플로오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 2)
Figure pct00047
실시예 2와 동일한 방법으로 1-3급-부톡시카르보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 2)에 대해서도 합성한다.
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 4:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 1)
Figure pct00050
디메틸 설폭사이드(2.5㎖) 중의 6,7-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(217mg, 0.6mmol)의 용액에 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)(170mg, 0.86mmol) 및 트리에틸아민(0.2㎖)을 가하고, 150시간 동안 실온에서 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 물(10㎖)과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이렇게 석출된 결정을 물로 세척하고, 여과하여 수거한 다음, 에탄올:물(4:1)(20㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 용액에 트리에틸아민(3㎖)을 가하여, 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 클로로포름(30㎖)을 가하고, 10% 시트르산 10㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 진한 염산(5㎖)과 혼합하고, 5분 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 클로로포름 5㎖씩으로 2회 세척하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절한 다음, 클로로포름 30㎖씩으로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물 175mg(74%)을 조 생성물로서 수득한다. 그 후에, 클로로포름-에탄올-에테르로부터 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 80mg을 수득한다.
Figure pct00051
실시예 5:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-플루오로-1-[(2S)-플로오로-(1R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획2)
Figure pct00052
실시예 4와 동일한 방법으로 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 2)에 대해서도 합성한다.
Figure pct00053
실시예 6:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 1)
Figure pct00054
디메틸 설폭사이드(1.5㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-3-아자비사이클로[3. 2.0]헵탄(1.02mmol)의 용액에 1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 디플루오로붕산 에스테르 180mg(0.5mmol) 및 트리에틸아민 0.5㎖를 가한 다음, 110시간 동안 실온에서 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 물을 가하고, 이렇게 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 이렇게 수거한 결정에 90% 메탄올 15㎖ 및 트리에틸아민 3㎖를 가하고, 4시간 동안 환류시킨다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 잔사에 10% 시트르산을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 수득된 잔사의 디클로로메탄(5㎖) 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 농축시킨 후에, 생성된 잔사에 진한 염산을 가하고, 클로로포름으로 세척한다. 생성된 용액을 진한 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.5로 조절한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제화합물 75.9mg을 수득한다.
Figure pct00055
실시예 7:
7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 2)
Figure pct00056
디메틸 설폭사이드(1.5㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄(0.778mmol)의 용액에 1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-2-카복실산의 디플루오로붕산에스테르(BF2킬레이트) 180mg(0.5mmol) 및 트리에틸아민 0.5㎖을 가한 다음, 115시간 동안 실온에서 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 물을 가하고, 이렇게 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 이렇게 수거한 결정에 90% 메탄올 15㎖ 및 트리에틸아민 3㎖를 가한 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사에 10% 시트르산을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 수득한 잔사의 디클로로메탄 용액(5㎖)에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 농축시킨 후에, 생성된 잔사에 진한 염산을 가하고, 클로로포름으로 세척한다. 생성된 용액을 진한 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.5로 조절한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 101.6mg을 수득한다.
Figure pct00057
실시예 8:
5-아미노-7-[(3R,1'S)-3-(1-아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
(3R,1'S)-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노에틸)피롤리딘 626mg(2.92mmol)을 디메틸 설폭사이드 10㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 437mg(1.46mmol) 및 트리에틸아민 2.80㎖을 가한 다음, 질소 기류하에 150 내지 160℃에서 21시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜용매를 증발 제거한다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물에 진한 염산 4㎖를 가하고, 실온에서 20분 동안 교반시킨 후, 이를 클로로포름 50㎖씩으로 3회 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 에탄올-에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 369mg(65%)을 수득한다.
Figure pct00058
실시예 9:
5-아미노-7-[(3R,1'S)-3-(1-아미노에틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1F,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
(3R,1'S)-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노에틸)피롤리딘 394mg(1.84mmol)을 디메틸 설폭사이드 10㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 317mg(1.00mmol) 및 트리에틸아민 2.00㎖을 가한 다음, 질소 기류하에 150 내지 160℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증발 제거시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸 카바메이트 화합물에 진한 염산 3㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 이를 클로로포름 50㎖씩으로 3회 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 정제 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1)로 정제하고, 생성된 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제화합물 118mg(29%)을 수득한다.
Figure pct00059
Figure pct00060
참조 실시예 C-1:
(3R)-에틸 1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-아세테이트
문헌에 공지된 (3R)-에틸 1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트 12g(45.9mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 여기에 실온에서 벤질 클로로포르메이트 7.87㎖(55.1mmol)를 적가한다. 적가를 마친 후에, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 그후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(5:1)의 용출액으로부터 표제 화합물 10.1g(76%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00061
참조 실시예 C-2:
디에틸 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐말로네이트
(3R)-에틸 1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-아세테이트 146mg(0.5mmol)을 테트라하이드로푸란(THF) 3㎖에 용해시키고, 여기에 -78℃에서 나트륨(비스트리메틸실릴)아미드의 1M 테트라하이드로푸란 용액 1㎖(1mmol)를 가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 에틸 클로로포르메이트 0.12㎖(1mmol)의 테트라하이드로푸란용액 2㎖를 -78℃에서 반응 용액에 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 1N 염산 5㎖를 반응 용액에 적가하고, 이를 실온으로 가온한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 40㎖를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 50㎖씩으로 1회 및 포화 염수 50㎖씩으로 1회, 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출액으로부터 표제 화합물 150mg(83%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00062
참조 실시예 C-3:
에틸 하이드로겐 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐말로네이트
디에틸 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리딘말로네이트 177mg(0.49mmol)을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에서, 에탄올 10㎖ 중의 수산화칼륨(85%) 32mg(0.49mmol)의 용액을 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 물 20㎖를 반응 용액에 가한 다음, 에탄올을 증발시킨다. 잔류하는 수성 층을 디클로로메탄 50㎖씩으로 2회 세척한다. 진한 염산으로 수성 층을 산성화한 다음, 디에틸 에테르 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 160mg(97%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00063
Figure pct00064
참조 실시예 C-4:
에틸 2-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)아크릴레이트
에틸 하이드로겐 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐말로네이트 1.94g(5.78mmol) 및 에센모서 염 2.18g(11.56mmol)을 아세토니트릴 200㎖에 용해시키고, 촉매량의 칼륨 아세테이트를 가하여, 12시간 동안 환류하에 가열한다. 반응을 마친 후에, 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 200㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 50㎖씩으로 1회, 10% 아황산나트륨 수용액 50㎖씩으로 1회 및 포화 염수 50㎖씩으로 1회 순서대로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(5:1)의 용출물로부터 표제 화합물 1.12g(64%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00065
Figure pct00066
참조 실시예 C-5:
에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판카복실레이트
에틸 2-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)아크릴레이트 852mg(2.8mmol)및 팔라듐 아세테이트 5mg(0.02mmol)의 혼합물에 디에틸 에테르 100㎖를 가한 다음, 빙냉하에 과량(10당량)의 디아조메탄의 디에틸 에테르 용액을 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(3:1)의 용출물로부터 표제 화합물 890mg(정량적)을 오일성 물질로써 수득한다.
Figure pct00067
참조 실시예 C-6:
1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판카복실산
에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판카복실레이트 5.26g(16.6mmol)을 에탄올 300㎖에 용해시키고, 빙냉하에 10N 수산화나트륨 수용액 16.6㎖를 가하여, 실온에서 5일 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 에탄올을 증발시키고, 잔류하는 수성 층을 염산으로 산성화한 다음, 디에틸 에테르 50㎖씩으로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 4.95g을 오일성 물질로서 정량적으로 수득한다.
Figure pct00068
참조 실시예 C-7:
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘
1-(1-벤질옥시카보닐-3-(R)-피롤리디닐)사이클로프로판카복실산 289mg(1mmol)을 3급 부탄올 10㎖에 용해시킨다. 이 용액에 디페닐인산 아지드 0.28㎖(1.3mmol) 및 트리에틸아민 0.24㎖(1.6mmol)를 차례로 실온에서 적가한 다음, 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 산 아지드의 형성을 확인한 후에, 반응 온도를 18시간 동안 환류하에 가열하여 증가시킨다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출물로 표제 화합물 263mg(73%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00069
이 생성물은 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 분석에 의해 4:1 에난티오머 혼합물(60% ee)로서 확인된다.
이 분석의 조건이 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00070
광학 이성체 각각의 체류 시간이 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00071
Figure pct00072
4:1 혼합물의 분획 4g을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, (3R)체 2.65g을 수득한다.
Figure pct00073
참조 실시예 D-1:
에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트
에틸 아세토아세테이트 204㎖(1.6mol) 및 1,2-디브로모에탄 138㎖(1.6mol)을 N,N-디메틸포름아미드 3ℓ에 용해시킨 다음, 이 용액을 실온에서 탄산칼륨460g(3.3mol)과 혼합하고, 이 온도에서 2일 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 불용성 물질은 여과하여 제거한 다음, N,N-디메틸포름아미드를 50mmHg하에 증발시킨다. 생성된 잔사에 디에틸 에테르 1.5ℓ를 가하고, 물 500㎖씩으로 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 디에틸 에테르를 증발시켜 표제 화합물 113.43g(45%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00074
참조 실시예 D-2:
에틸 1-에톡시카보닐-β-하이드록시-β-메틸-사이클로프로판프로파노에이트
에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트 61.7g(0.39mol)을 벤젠 500㎖에 용해시킨 다음, 이어서 아연 분말 13g 및 촉매량의 요오드를 가한다. 환류하에 가열하면서, 벤젠 100㎖(0.51mol) 중의 에틸 브로모아세테이트 56.2㎖(0.51mol)의 용액을 위의 혼합물에 적가한다. 반응이 개시되면, 적가를 멈추고, 아연 분말 39g을 조금씩 가한 다음, 잔류하는 에틸 브로모아세테이트 벤젠 용액을 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 용액을 다시 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 방냉시키고, 1N 염산 500㎖를 가한 다음, 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 분리하고, 포화 염수 500㎖씩으로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를증발시켜 표제 화합물 90.31g(95%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00075
참존 실시예 D-3:
(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-부테노에이트
에틸 1-에톡시카보닐-β-하이드록시-β-메틸-사이클로프로판프로파노에이트 90.31g(0.37mol)을 피리딘 182㎖에 용해시키고, 여기에 -10 내지 -5℃에서 티오닐클로라이드를 적가한다. 적가를 마친 후에, 이를 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 빙수 1ℓ에 붓고, 디클로로메탄 300㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 1N 염산 1ℓ씩으로 1회 및 포화 염수 1ℓ씩으로 1회 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성된 디클로로메탄 용액에 0℃에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 58㎖를 적가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 1N 염산 1ℓ씩으로 1회 및 포화 염수 1ℓ씩으로 1회 순서대로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(9:1)의 용출물로 표제 화합물 56.57g(68%)을 오일성물질로서 수득한다.
Figure pct00076
참조 실시예 D-4:
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-3-피롤린-2-온
(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-2-부테노에이트 25.37g(0.11mol)을 사염화탄소 300㎖에 용해시키고, 여기에 N-브로모석신이미드 23.9g(0.13 mol) 및 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴을 가한 다음, 일광하에 5시간 동안 환류시킨다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 여과하고, 생성된 여액을 농축시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 에탄올 250㎖에 용해시키고, 중탄산나트륨 18.83g(0.22mol)과 혼합한다. 여기에 실온에서 (S)-페닐에틸아민 15.84㎖(0.12mol)를 적가한다. 적가를 마친 후에, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 500㎖를 가하고, 물 500㎖씩으로 1회, 1N 염산 500㎖씩으로 2회 및 포화 염수 500㎖씩으로 2회 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 용출물로 표제 화합물 13.1g(39%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00077
Figure pct00078
참조 실시예 D-5:
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[ (S)-1-페닐에틸]-3-피롤린-2-온 13.1g(43.8mmol)을 메탄올 300㎖에 용해시키고, 산화백금 400mg을 가한 다음, 수소 대기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 13.0g(99%)을 오일성 물질로서 수득한다.
이 생성물은 NMR 분석에 의해 (4S):(4R)이 3.5:1인 혼합물로 밝혀졌다.
Figure pct00079
참조 실시예 D-6:
(4S)-4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈 13.04g(43.3mmol)을 벤젠 500㎖에 용해시키고, 로손(Lawesson) 시약 19.26g(47.6mmol)을 가한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 n-헥산:에틸 아세테이트(3:1)의 용출물로 부분입체이성체 혼합물을 수득한다. n-헥산:이소프로필 에테르(1:1)로 분별 재결정하여, 표제 화합물 6.81g[62% 함유(4S)체 환산]을 침상 결정으로서 수득한다.
Figure pct00080
참조 실시예 D-7:
(3R)-1-벤질옥시카보닐-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-피롤리딘
(4S)-4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온 6.81g(21mmol)을 에탄올 40㎖에 용해시키고, 라니 닉켈 21㎖를 가한 다음, 환류하에 6시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 여과하고, 에탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름 400㎖에 용해시키고, 10% 수성 암모니아 500㎖씩으로 2회, 0.5N 염산 500㎖씩으로 2회 및 포화 염수 500㎖씩으로 2회 순서대로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 디클로로메탄 200㎖에 용해시키고, 여기에 벤질 클로로포르메이트 4.57㎖(32mmol)를 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 용액을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출물로 표제 화합물 3.62g(54%)을 오일성 물질로서 수득한다.
Figure pct00081
참조 실시예 E-1:
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 1.27g(3.52mmol)을 메틸 요오다이드 22㎖와 N,N-디메틸포름아미드 2㎖와의 혼합 용매에 용해시키고, 산화은 8.2g(35.2mmol)을 가한 다음, 80℃에서 밀봉 튜브에서7시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 n-헥산:에틸 아세테이트(3:1)의 용출물로 표제 화합물 1.22g(93%)을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure pct00082
참조 실시예 E-2:
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-에틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 1.04g(2.89mmol)을 에틸 요오다이드 11.6㎖와 N,N-디메틸포름아미드 1㎖와의 혼합 용매에 용해시키고, 산화은 6.7g(28.9mmol)과 혼합한 다음, 80℃에서 밀봉 튜브에서 4일 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 디에틸 에테르와 혼합하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 생성된 여액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출물로표제 화합물 831mg(74%)을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure pct00083
참조 실시예 E-3:
(3R)-3-[1-(벤질옥시아세틸)아미노사이클로프로필]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘
빙냉하에 (3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 1.8g(5.0mmol)에 트리플루오로아세트산 10㎖를 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 80㎖ 및 트리에틸아민 3.48㎖(25mmol)를 가한다. 여기에 빙냉하에서, 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 벤질옥시아세틸 클로라이드 0.86㎖(5.5mmol) 용액을 적가한다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 물 100㎖씩으로 1회, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회, 포화 중탄산나트륨 수용액 100㎖씩으로 1회 및 포화 염수 100㎖씩으로 1회 순서대로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 조 아미드 생성물을 즉시 다음 반응에 사용한다.
참조 실시예 E-4:
(3R)-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-2-벤질옥시에틸-N-3급-부톡시카보닐)아미노사이클로프로필]피롤리딘
(3R)-3-[1-(벤질옥시아세틸)아미노사이클로프로필]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘 5mmol을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨다. 여기에 빙냉하에서, 보란-테트라하이드로푸란 착화합물의 1mol 테트라하이드로푸란 용액 30㎖(30mmol)를 적가한다. 적가를 마친 후에, 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 가하여 과량의 보란-테트라하이드로푸란 착화합물을 가수분해시킨다. 기포 형성이 멈추면, 포화중탄산나트륨 수용액 100㎖ 및 물 50㎖를 여기에 가하고, 혼합물을 4일 동안 교반한다. 반응 용액의 테트라하이드로푸란 층을 분리하여 취하고, 수층을 디에틸 에테르 100㎖으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고, 디-3급 부틸 카보네이트 1.6g(7.5mmol)과 혼합한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(5:1)의 용출물로 표제 화합물 1.31g(53%)을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure pct00084
참조 실시예 E-5:
(3R)-1-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-(2-하이드록시에틸)아미노)사이클로프로필]피롤리딘
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-2-벤질옥시에틸-N-3급-부톡시카보닐)아미노사이클로프로필]피롤리딘 772mg(1.56mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 5% 팔라듐-탄소 200mg을 가한 다음, 적외선 램프에 조사시켜 가온하면서 10kg/cm2로 36시간 동안 수소화한다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고 메탄올을 증발시켜, 표제 화합물 413mg(98%)을 수득한다. 이 생성물은 즉시 치환 반응에 사용한다.
참조 실시예 F-1:
에틸 1-3-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실레이트
에틸 하이드로겐 1,1-사이클로부탄디카복실레이트 1.72g(10.0mmol)을 3급 부탄올 20㎖에 용해시키고, 디페닐인산 아지드 3.30g(1.2mmol) 및 트리에틸아민 1.67 ㎖(1.2mmol)를 가한 다음, 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2120㎖, 헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 4:1)로 정제하여, 표제 화합물 2.11g(87%)을 수득한다.
Figure pct00085
참조 실시예 F-2:
1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실산
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실레이트 62.28g(264mmol)을 메탄올 400㎖에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 400㎖를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 20% 시트르산 수용액-클로로포름에 분배시킨다. 생성된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 55.29g(97%)을 수득한다.
Figure pct00086
참조 실시예 F-3:
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β-옥소사이클로부탄프로파노에이트
에탄올 100.0㎖에 마그네슘 5.0g(0.21mmol) 및 사염화탄소 15.0㎖를 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 에틸 하이드로겐 말로네이트를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켜 마그네슘 말로네이트를 무색 기포성 물질로서 수득한다. 별도로, 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄카복실산 55.29g(0.26mmol)을 테트라하이드로푸란 450.0㎖에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 45.81g(0.28mmol)을 가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 여기에 위의 마그네슘 염의 THF 용액 450.0㎖를 30분 동안 적가한 다음, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 10% 시트르산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 생성된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
Figure pct00087
참조 실시예 F-4:
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β-하이드록시사이클로부탄프로파노에이트
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β -옥소사이클로부탄프로파노에이트 70.21g(257mmol)을 에탄올 500.0㎖에 용해시킨다. 여기에 수소화붕소나트륨 4.86g(514mmol)을 빙냉하에 소량씩 가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 물을 가하고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물 65.25g(93%)을 수득한다.
Figure pct00088
참조 실시예 F-5:
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부탄프로페노에이트
에틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-β-하이드록시사이클로부탄프로파노에이트 65.25g(238mmol)을 메틸렌 클로라이드 1,000㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 66.30g(476mmol)과 혼합한다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 23.93㎖(7.04mmol)를 빙수-염수에서 냉각하면서 적가한 다음, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 78.25㎖(523.6mmol)를 적가한 다음, 온도를 서서히 상승시키고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이를 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물 40.95g(64%)을 엷은 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure pct00089
참조 실시예 F-6:
에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-4-니트로부타노에이트
에틸 1-3급-부특시카보닐아미노사이클로부탄프로페노에이트 40.95g(152mmol )을 니트로메탄 210.0㎖에 용해시키고, 테트라메틸구아니딘 57.2㎖(456mol)을 가한 다음, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 1,500㎖, 헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)로 정제하여, 표제 화합물 26.60g(41%)을 수득한다.
Figure pct00090
참조 실시예 F-7:
4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈
에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-4-니트로부타노에이트 20.6g(62.5mmol)을 에탄올 500.0㎖에 용해시키고, 라니 닉켈(R-100, 물 및 에탄올로 세척한 후에) 40.0㎖를 가한 다음, 수소 기체를 버블링시키면서 실온에서 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거한 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 톨루엔 200.0㎖에 용해시키고, 밤새 환류하에 가열한다. 방냉시킨 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물 15.13g(95%)을 수득한다.
Figure pct00091
참조 실시예 F-8:
1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈
4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈 15.13g(59.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30.0㎖에 용해시키고, 빙냉하에 수소화나트륨(60% 오일 현탁액) 2.62g(65.44mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이에 벤질 브로마이드 7.78㎖(65.44mmol)를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 출발 물질이 일부 잔류하므로, 수소화나트륨 1.19g(29.74mmol) 및 벤질 브로마이드 3.54㎖(29.74mmol)를 추가로 가하고, 실온에서 다시 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 그후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 800㎖, 에틸 아세테이트:헥산=10:1→1:1→2:1)로 정제하여, 표제 화합물 5.65g(28%)을 수득한다.
Figure pct00092
참조 실시예 F-9:
4-(1-아미노사이클로부틸)-1-벤질-2-피롤리돈 트리플루오로아세테이트
빙냉하에 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈 5.65g(16.40mmol)에 트리플루오로아세트산 50.0㎖를 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 시약을 증발시키고, 생성된 잔사에 톨루엔을 가한 다음, 공비시켜 표제 화합물을 엷은 황색 오일상 물질로서 정량적으로 수득한다.
Figure pct00093
참조 실시예 F-10:
1-벤질-4-[1-[N'-p-톨루엔설포닐-2-(R)-피롤리딘카보닐]아미노사이클로부틸]-2-피롤리돈(분획 1)(분획 2)
4-(1-아미노사이클로부틸)-1-벤질-2-피롤리돈 트리플루오로아세테이트5.87g(16.40mmol)을 메틸렌 클로라이드(안정화제를 제거한 것임) 30.0㎖에 용해시키고, 피리딘 13.26㎖를 가한다. 여기에 메틸렌 클로라이드 30.0㎖ 중의 D-(R)-N-p-톨루엔설포닐파이로인산 클로라이드 7.07g(24.6mol)의 용액을 빙냉하에 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매 및 과량의 피리딘을 증발시키고, 생성된 잔사에 1N 염산을 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 1 kg, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:이소프로필 에테르=50:1)로 정제하여, (분획 1) 3.16g(39%) 및 (분획 2) 3.33g(41%)을 수득한다.
저극성 물질(분획 1)
Figure pct00094
고극성 물질(분획 2)
Figure pct00095
참조 실시예 F-11:
1-벤질-4-(1-아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈(분획 1)
1-벤질-4-[1-[N'-p-톨루엔설포닐-2-(R)-피롤리딘카보닐]아미노사이클로부틸] -2-피롤리돈(분획 1) 2.40g(4.84mmol)에 물 15㎖ 및 진한 염산 15㎖를 가한 다음, 환류하에 2일 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액에 물 100㎖를 가하고, 클로로포름으로 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이를 클로로포름 150㎖씩으로 4회 추출하고, 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 1.01g(85%)을 수득한다.
Figure pct00096
참조 실시예 F-12:
1-벤질-4-(1-아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈(분획 2)
1-벤질-4-[1-[N'-p-톨루엔설포닐-2-(R)-피롤리딘카보닐]아미노사이클로부틸] -2-피롤리돈(분획 2) 2.84g(5.73mmol)에 물 20㎖ 및 진한 염산 20㎖를 가한 다음, 환류하에 2일 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액에 물 100㎖를 가하고, 클로로포름으로 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이를 클로로포름 150㎖씩으로 4회 추출하고, 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
Figure pct00097
참조 실시예 F-13:
1-벤질-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 1)
1-벤질-4-(1-아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈(분획 1) 1.01g(4.13mmol)을 테트라하이드로푸란 150.0㎖에 용해시킨다. 여기에 수소화리튬알루미늄 627mg(16.53mmol)을 빙냉하에 소량씩 가한다. 환류가열하에 12시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 소량씩 물 627㎕, 15% 수산화나트륨 수용액 627㎕ 및 물 627㎕를 차례로 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 시럽에 아세토니트릴 50.0㎖에 이어서, 디-3급-부틸카보네이트 1.14㎖(4.96mmol)를 실온에서 가하고, 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(230 내지 400메시의 실리카 겔 100㎖, 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제화합물 212mg(16%)을 수득한다.
Figure pct00098
참조 실시예 F-14:
1-벤질-3-(1-1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 2)
1-벤질-4-(1-아미노사이클로부틸)-2-피롤리돈(분획 2) 1.50g(6.14mmol)을 테트라하이드로푸란 200.0㎖에 용해시킨다. 여기에 빙욕에서 냉각시키면서, 수소화 리튬알루미늄 932mg(24.56mmol)을 소량씩 가한다. 환류 가열하에 12시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 소량씩 물 932㎕, 15% 수산화나트륨 수용액 932㎕ 및 물 932㎕를 차례로 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 시럽에 아세토니트릴 70.0㎖에 이어서, 디-3급-부틸카보네이트 1.69㎖(7.37mmol)를 실온에서 가하고, 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(230 내지 400 메시의 실리카 겔 150㎖, 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물 525mg(26%)을 수득한다.
Figure pct00099
Figure pct00100
참조 실시예 F-15:
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 1)
1-벤질-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 1) 212mg(0.65mmol)을 에탄올 20.0㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 200㎖을 가한 다음, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 4기압의 수소압하에 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거한 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물 136mg(88%)을 수득한다.
참조 실시예 F-16:
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 2)
1-벤질-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 2) 525mg (1.59mmol)을 에탄올 50.0㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 500mg을 가한 다음, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 4기압의 수소압하에 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거한 후에, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 정량적인 양으로 수득한다.
참조 실시예 G-1:
1-벤즈하이드릴-3-(p-톨루엔설포닐옥시)아제티딘
피리딘 20㎖에 용해시킨 1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘 2.39g(10mmol) 용액에 디메틸아미노피리딘 1.46g(12mmol)을 가한다. 여기에 -40℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 12.10g(11mmol)을 가한 다음, 온도를 서서히 증가시키고, 실온에서 1일 동안 교반한다. 이를 물 150㎖를 가하고, 클로로포름 100㎖씩으로 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(250㎖, 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여, 표제 화합물 2.88g(73%)을 수득한다.
Figure pct00101
참조 실시예 G-2:
디에틸 (1-벤즈하이드릴-3-아제티디닐)말로네이트
테트라하이드로푸란 250㎖에 용해시킨 디에틸 말로네이트 17.90g(111.80mmol)에 실온에서 60% 수소화나트륨 4.07g(101.75mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반한다. 그 후에, 여기에 테트라하이드로푸란 90㎖에 용해시킨 1-벤즈하이드릴-3-(p-톨루엔설포닐옥시)아제티딘 20g(50.82mmol)을 가한 다음, 환류하에 1주일 동안 가열한다. 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 가한 다음, 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 생성된 잔사에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름 200㎖씩으로 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(230 내지 400메시의 실리카 겔 450㎖, 에틸 아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여, 표제 화합물을 정량적인양으로 수득한다.
Figure pct00102
참조 실시예 G-3:
디에틸 (1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트
디클로로메탄 30㎖에 용해시킨 디에틸 (1-벤즈하이드릴-3-아제티디닐)말로네이트 3.40g(8.91mmol)에 벤질 클로로포르메이트 1.91㎖(13.36mmol)를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(250㎖, 3 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물 2.64g(84%)을 수득한다.
Figure pct00103
참조 실시예 G-4:
에틸 하이드로겐 (1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트
에탄올 130㎖에 용해시킨 디에틸 (1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트 13.43g(38.33mmol)에 1N 수산화칼륨 에탄올 용액 38.44㎖를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 10% 시트르산 수용액을가하고, 클로로포름 200㎖씩으로 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 정량적인 양의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00104
참조 실시예 G-5:
에틸 2-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)아크릴레이트
아세토니트릴 70㎖에 용해시킨 에틸 하이드로겐(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)말로네이트 732mg(2.28mmol)에 에센모서 염 1.05g(5.67mmol) 및 촉매량의 칼륨 아세테이트를 가한 다음, 환류하에 4.5시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 10% 시트르산 수용액, 10% 아황산나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 569mg(86%)을 수득한다.
Figure pct00105
참조 실시예 G-6:
에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실레이트
디메틸 설폭사이드 10㎖에 용해시킨 트리메틸설폭소늄 요오드1.27g(5.76mmol)에 60% 수소화나트륨 192mg(4.80mmol)을 가한 다음, 실온에서 15분동안 교반한다. 이어서, 여기에 디메틸 설폭사이드 10㎖에 용해시킨 에틸 2-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)아크릴레이트 1.39g(4.80mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간에 이어서, 100㎖에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 염수 200㎖를 가하고, 에틸 아세테이트 100㎖씩으로 3회 추출한 다음, 유기층을 포화 염수 100㎖씩으로 2회 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100㎖, 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여, 표제 화합물 536mg(37%)을 수득한다.
Figure pct00106
참조 실시예 G-7:
1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실산
에탄올 27㎖에 용해시킨 에틸 1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실레이트 2.68g(8.83mmol)에 1N 수산화나트륨 수용액 27㎖를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 2.35g(97%)을 수득한다.
Figure pct00107
참조 실시예 G-8:
1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘
1-(1-벤질옥시카보닐-3-아제티디닐)사이클로프로판카복실산 2.35g(8.54mmol )을 3급 부탄올 40㎖에 용해시키고, 디페닐인산 아지드 3.52g(12.7mmol) 및 트리에틸아민 2.38㎖(17.07mmol)를 가한 다음, 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 600㎖, 헥산:에틸 아세테이트=2:3)로 정제하여, 표제 화합물 1.84g(62%)을 수득한다.
Figure pct00108
참조 실시예 G-9:
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘
에탄올 100㎖에 용해시킨 1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘 1.84g(5.31mmol)에 10% 팔라듐-탄소 1.5g을 가한 다음, 실온에서 상압하에 밤새 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 후에, 용매를증발시키고 정량적인 양의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00109
Figure pct00110
참조 실시예 H-1:
디메틸 3,4,5,6-테트라플루오로프탈레이트
메탄올 중의 3,4,5,6-테트라플루오로프탈산 300g(1.26mol) 용액에 황산 300㎖를 가한 다음, 환류하에 3일 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 여액으로부터 메탄올을 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 빙수 2ℓ를 가하여 석출된 결정을 수거한다. 합한 결정을 물로 세척한 다음 건조시켜, 표제 화합물 294.86g을 부분 정제된 생성물로서 수득한다.
Figure pct00111
참조 실시예 H-2:
디메틸 4-디에톡시카보닐메틸-3,5,6-트리플루오로프탈레이트
디메틸포름아미드 750㎖에 용해시킨 디메틸 3,4,5,6-테트라플루오로프탈레이트 286.4g(1.077mol)에 디에틸 말로네이트 164㎖(1.08mol) 및 탄산칼륨 414.63g(3mol)을 가한 다음, 실온에서 26시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 4N 염산 1,200㎖에 부은 다음, 에테르 1ℓ씩으로 2회 추출한다. 생성된 유기층을 물 1ℓ씩으로 2회 및 포화 염수 1ℓ로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 433.61g(1.068mol, 99.2%)을 부분 정제된 생성물로서 수득한다.
Figure pct00112
참조 실시예 H-3:
4-카복시메틸-3,5,6-트리플루오로프탈산
60% 황산 2ℓ를 디메틸 4-디에톡시카보닐메틸-3,5,6-트리플루오로프탈레이트 433.6g(1.068mol)에 가한 다음, 110℃에서 40시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 물 1ℓ에 붓고, 에틸 아세테이트 1ℓ씩으로 3회 추출한다. 유기층을 물 1ℓ 및 포화 염수 1ℓ로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 304.35g을 부분 정제된 생성물로서 수득한다.
Figure pct00113
참조 실시예 H-4:
2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산
디메틸 설폭사이드 1.5ℓ에 용해시킨 4-카복시메틸-3,5,6-트리플루오로프탈산 304.35g에 트리에틸아민 0.5ℓ를 가한 다음, 140℃에서 64시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디메틸 설폭사이드를 증발시킨다. 생성된 잔사에 1N 염산1ℓ를 가하고, 에테르 1ℓ씩으로 3회 추출한다. 유기층을 물 1ℓ 및 포화 염수 1ℓ로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 177. 94g(0.64mol, 60%)을 조 생성물로서 수득한다.
Figure pct00114
참조 실시예 H-5:
2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조산
2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산 43.4g(0.21mol)을 빙냉하에 진한 황산 120㎖에 가한다. 여기에 반응 온도가 30℃를 초과하지 않도록 발연 질산(d 1.52)을 적가한다. 적가를 마친 후에, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 빙수 1.5ℓ에 부어 형성된 결정을 여과하여 수거한다. 이렇게 수득한 결정을 물 100㎖씩으로 3회 세척하고, 에틸 아세테이트 500㎖에 용해시켜, 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 위에서 수득한 여액을 클로로포름 300㎖ 씩으로 4회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 그 후에, 유기층을 합하고 농축시켜, 표제 화합물 50.3g(정량적)을 수득한다.
Figure pct00115
참조 실시예 H-6:
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일아세테이트
2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조산을 벤젠 490㎖에 현탁시킨 다음,여기에 티오닐 클로라이드 30.4㎖(0.42mol)를 실온에서 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 용액을 환류하에 22시간 동안 가열한다. 벤젠을 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 벤젠 200㎖로 2회 공비시켜, 조질의 2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일 클로라이드를 수득한다. 마그네슘 6.13g(0.25mol)에 에탄올 200㎖를 가한다. 여기에 실온에서 사염화탄소 10㎖를 적가한 다음, 이 온도에서 6시간 동안 교반한다. 마그네슘이 용해되면, 테트라하이드로푸란 150㎖에 용해시킨 디에틸 말로네이트 44㎖(0.29mol)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가를 마친 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 감압하에 건조시킨다. 이렇게 수득한 고체 물질에 테트라하이드로푸란 300㎖를 가하고, 여기에 위에서 수득한 산 클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 150㎖를 1.5시간 동안 적가한다. 적가를 마친 후에, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 에틸 아세테이트 400㎖를 가하고, 10% 시트르산 500㎖씩으로 1회, 물 500㎖씩으로 1회 및 포화 염수 500㎖씩으로 1회 순서대로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사에 물 1.5ℓ 및 p-톨루엔설폰산 1.5g을 가하고, 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 방냉시키고, 벤젠 500㎖씩으로 5회 추출한다. 유기층을 합하여, 포화 염수 500㎖로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜,헥산:에틸 아세테이트(95:5)의 용출물로부터 표제 화합물 37.65g(44%)을 수득한다.
Figure pct00116
참조 실시예 H-7:
에틸 6,6-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일아세테이트 16.4g(53.8mmol)에 에틸 오르토포르메이트 17.9㎖(107.6mmol) 및 무수 아세트산 29㎖를 가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 톨루엔 200㎖에 용해시킨 다음, (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필아민의 p-톨루엔설폰산 염 16g(64.7mmol)을 가한다. 빙욕에서 냉각시키면서, 여기에 톨루엔 30㎖에 용해시킨 트리에틸아민 10.87㎖(78mmol)를 적가한다. 적가를 마친 후에, 이를 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 200㎖를 가하고, 물 500㎖씩으로 1회 및 포화 염수 500㎖씩으로 2회 순서대로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 1,4-디옥산 150㎖에 용해시킨다. 여기에 빙냉하에서 수소화나트륨 3.23g(80.7mmol)을 소량씩 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 빙냉시킨 0.5N 염산에 붓는다. 이렇게 형성된 결정을 여과하여 수거하고, 물 100㎖씩으로 3회 세척한 다음, 클로로포름-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 13.9g(70%)을 수득한다.
Figure pct00117
Figure pct00118
참조 실시예 H-8:
에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린--3-카복실레이트
에틸 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 3.91g(37.6mmol)을 메탄올과 1,4-디옥산의 1:1 혼합물 1ℓ에 현탁시킨다. 이에 라니 닉켈 200㎖를 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 여과하고, 생성된 여액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름 300㎖에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시켜, 표제 화합물 12.5g(98%)을 수득한다.
Figure pct00119
Figure pct00120
참조 실시예 H-9:
5-아미노-6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 10.43g(30.6mmol)에 아세트산 150㎖및 진한 염산 150㎖를 가한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 방냉시키고, 물 700㎖를 가한다. 이렇게 형성된 결정을 여과하여 수거하고, 물 100㎖씩으로 2회, 에탄올 300㎖씩으로 1회 및 에테르 300㎖씩으로 1회 순서대로 세척한 다음 건조시켜, 표제 화합물 7.52g(79%)을 수득한다.
Figure pct00121
참조 실시예 I-1:
에틸 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일아세테이트
펜타플루오로벤조산 100g(0.47mol), 벤젠 900㎖ 및 티오닐 클로라이드 350㎖(4.80mol)의 혼합물을 환류하에 40시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 감압하에 농축시킨다. 벤젠 900㎖씩으로 2회 반복해서 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 에테르 500㎖에 용해시킨다. 마그네슘 11.5g(0.47mol), 에탄올 450㎖ 및 사염화탄소 20㎖로 이루어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에테르 900㎖에 용해시킨 디에틸 말로네이트 71.6㎖(0.47mol)를 여기에 적가한다. 동일한 온도에서 17시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 에테르 1,500㎖에 용해시킨다. 여기에 실온에서 위의 산 클로라이드를 적가한 다음, 이 온도에서 63시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 10% 시트르산 및 물로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사에 물 300㎖ 및 p-톨루엔설폰산 1.00g(5.81mmol)을 가하고, 환류하에 6시간 동안 가열한 다음, 벤젠 2,500㎖를 가하고, 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를감압증류(10mmHg, 118 내지 120℃)로 정제하여, 표제 화합물 89.7g(67%)을 수득한다.
참조 실시예 I-2:
에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일아세테이트 14.4g(51.0mmol)의 벤젠(150㎖) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 28.8㎖(204mmol)를 가한 다음, 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사에 톨루엔 120㎖ 및 (1R,2S)-2-플루오로프로필아민 p-톨루엔설폰산 염 12.6g(51.0mmol)을 가한다. 빙욕에서 냉각시키면서, 여기에 트리에틸아민 8.54㎖(61.2mmol)의 톨루엔(39㎖) 용액을 적가한다. 적가를 마친 후에, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 흡인 여과하고, 여액을 물 50㎖씩으로 3회 세척한 다음, 수층을 에틸 아세테이트 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사에 1,4-디옥산 100㎖를 가하고, 빙욕에서 냉각시킨 다음, 60% 수소화나트륨 2.04g(51.0mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 10% 시트르산에 붓고, 디클로로메탄 200㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 이렇게 수득한 결정을 여과하여 수거하고, 에테르로 충분히 세척한 다음,감압하에 건조시켜 표제 화합물 12.6g(71%)을 수득한다.
Figure pct00122
참조 실시예 I-3:
에틸 5-벤질옥시-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1-[1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 2.35g(6.77mmol)을 톨루엔 20㎖에 용해시키고, 벤질 알콜 0.70㎖(6.77mmol)를 가한다. 0℃로 냉각시킨 후에, 이를 다시 톨루엔 10㎖에 현탁시킨 60% 수소화나트륨 280mg(6.99mmol)을 가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간에 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 10% 시트르산과 혼합하고, 클로로포름 100㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 표제 화합물 1.68g(57%)을 수득한다.
Figure pct00123
Figure pct00124
참조 실시예 I-4:
6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-5-하이드록시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 5-벤질옥시-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 1.68g(3.86mmol)에 아세트산-물-황산(8:6:1) 혼합물 15㎖를 가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 20㎖를 가하여 석출된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 충분히 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 1.04g(85%)을 수득한다.
Figure pct00125
실시예 10:
5-아미노-7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00126
1-벤질옥신카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 278.8mg(1.25mmol)을 아세토니트릴 10㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 194.8mg(0.62mmol) 및 트리에틸아민 0.60㎖(4.30mmol)를 가한 다음, 환류하에 11시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층)로 2회 전개시켜, 황색 오일 및 고체의 혼합물을 수득한다. 이렇게 수득한 3급-부틸카바메이트 화합물을 염화나트륨-빙욕에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 8.0㎖를 여기에 적가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후에, 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 생성된 잔사는 에테르를 가한 후에 경사여과함으로써 3회 세척한다. 이렇게 수득한 엷은 황갈색 분말을 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 용액의 pH를 염산을 사용하여 7. 4로 조절한 다음, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사에 에테르를 가하고, 이렇게 형성된 분말을 에탄올에 용해시킨 다음, 염산-디에틸 에테르를 가하여, 실온에서 교반한다.용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 에테르를 가하여 경사여과함으로써 3회 세척하고, 생성된 황색 고체를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 55.7mg (26.2%)을 황색 분말로서 수득한다.
Figure pct00127
실시예 11:
7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00128
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 433mg(1.2mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여, 적외선 램프에 의해 가온하면서 상압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 디메틸 설폭사이드(DMSO) 10㎖에 용해시키고, 여기에 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 217mg(0.6mmol) 및 트리에틸아민 0.174㎖(1.25mmol)를 가한 다음, 실온에서 25시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, DMSO를 증발시키고, 생성된 잔사에 물을 가하여, 형성된 결정을 여과하여 수거한 다음, 물 10㎖씩으로 4회세척한다. 이렇게 수득한 결정을 메탄올 20㎖ 및 물 5㎖에 용해시키고, 용액에 트리에틸아민 0.3㎖를 가한 다음, 환류하에 4.5시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 물 50㎖를 가하고, 메탄올을 증발시킨 다음, 생성된 잔사를 클로로포름 50㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 10㎖를 생성된 잔사에 빙냉하에 적가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 5회 추출한다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 메탄올-2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 181mg(72%)을 수득한다.
Figure pct00129
실시예 12:
7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00130
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 322mg(0.89mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여, 적외선 램프에 의해 가온하면서 상압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 설포란 3㎖에 용해시키고, 여기에 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 172mg(0.5mmol) 및 트리에틸아민 0.124㎖(0.89mmol)를 가한 다음, 실온에서 6일 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 에틸 아세테이트:디에틸 에테르(1:1)의 용액 100㎖를 가하고, 10% 시트르산 100㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 메탄올 50㎖ 및 물 10㎖로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 용액에 트리에틸아민 1㎖를 가한 다음, 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 메탄올을 증발시키고, 생성된 잔사에 디에틸 에테르 100㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 3회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)시켜, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 10㎖를 이렇게 수득한 화합물에 빙냉하에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 81mg(40%)을 수득한다.
Figure pct00131
실시예 13:
7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00132
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 322mg(0.89mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 상압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 여기에 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 113mg(0. 4mmol) 및 트리에틸아민 0.5㎖를 가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 방냉시켜 형성된 결정을 여과하여 수거한다. 빙욕에서 냉각시키면서, 이렇게 수득한 결정에 진한 염산 5㎖를 가한 다음, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 액체 암모니아-에탄올로부터 재결정화하여, 표제화합물 120mg(77%)을 수득한다.
Figure pct00133
실시예 14:
7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00134
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘 180mg(0.5mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을가하여, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 상압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 여기에 7-클로로-6-플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 144mg(0.48mmol) 및 트리에틸아민 0.5㎖를 가한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 방냉시키고, 이렇게 형성된 결정을 여과하여 수거한다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에 수득한 결정에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 액체 암모니아-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 79mg(42%)을 수득한다.
Figure pct00135
실시예 15:
7-[3-(1-아미노사이클로부틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 2)
Figure pct00136
설포란 6㎖에 용해시킨 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 446mg(1.30mmol)에 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)피롤리딘(분획 2) 530mg(2.20mmol) 및 트리에틸아민 0.54㎖를 가한 다음, 실온에서 12일 동안 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 물 10㎖를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이렇게 석출된 결정을 물로 세척하고, 여과하여 수거한 다음, 메탄올:물(9:1)의 혼합 용매 20㎖에 용해시키고, 용액에 트리에틸아민 4㎖를 가한 다음, 환류하에 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름 50㎖를 가하고, 10% 시트르산 20㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 5㎖를 생성된 잔사에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 클로로포름 5㎖씩으로 2회 세척한다. 반응 용액은 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절한 다음, 클로로포름 30㎖씩으로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 정제 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개됨)에 의해 분리하고 정제한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 220mg(41%)을 수득한다.
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 16:
5-아미노-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-7-[(3R)-(1-메틸아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00139
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필)피롤리딘 310mg(0.83mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 200mg을 가하여, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 상압하에 1시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 1.24㎖ 및 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 190mg(0.6mmol)을 가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 아세토니트릴을 증발시키고, 클로로포름 200㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)로 2회 전개시키고, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에 이렇게 수득한 화합물에 적가하고, 10분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 액체 암모니아-2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 96mg(37%)을 수득한다.
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 17:
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-7-[(3R)-3-(1-메틸아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00142
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘 449mg(1.2mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여, 적외선 램프로 조사시켜 가온하면서 상압하에 1시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 디메틸 설폭사이드 10㎖에 용해시키고, 여기에 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 217mg(0.6mmol) 및 트리에틸아민 0.174㎖(1.25mmol)를 가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 디메틸 설폭사이드를 증발시키고, 생성된 잔사에 물을 가하여, 형성된 결정을 여과하여 수거한 다음, 물 10㎖씩으로 3회 세척한다. 수득한 결정을 메탄올 20㎖ 및 물 5㎖로 이루어진 혼합 용매에 용해시켜, 트리에틸아민 0.3㎖를 가한 다음, 환류하에 15.5시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 메탄올을 증발시키고, 반응 용액에 물 50㎖를 가한 다음, 클로로포름 20㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 10% 시트르산 100㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에서 생성된 잔사에 적가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 5회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그후에, 생성된 잔사를 메탄올-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 215mg(83%)을 수득한다.
Figure pct00143
실시예 18:
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-7-[(3R)3-(1-메틸아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00144
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘 749mg(2.0mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 200mg을 가하여, 적외선 램프 광에 의해 가온하면서 상압하에 1시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 설포란 5㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 0.279㎖(2.0mmol) 및 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 345mg(1.0mmol)을 가한 다음, 실온에서 11일 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 물 50㎖를 가한 다음, 형성된 결정을 여과하여 수거하고, 물 10㎖씩으로 2회 세척한다. 이렇게 수득한 결정을 메탄올 32㎖ 및 물 8㎖에 용해시키고, 용액에 트리에틸아민 0.5㎖를 가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 메탄올을 증발시키고, 생성된 잔사에 클로로포름 200㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)시키고, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에 이렇게 수득한 화합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 메탄올-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 124mg(30%)을 수득한다.
Figure pct00145
실시예 19:
5-아미노-7-[(3R)-3-(1-에틸아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00146
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-(N-3급-부톡시카보닐-N-에틸)아미노사이클로프로필)피롤리딘 414mg(1.07mmol)을 메탄올 15㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 200mg을 가하여, 적외선 램프에 의해 가온하면서 상압하에 1.5시간 동안 수소화 시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1㎖ 및 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 225mg(0.71mmol)을 가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 아세토니트릴을 증발시키고, 클로로포름 100㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에 생성된 잔사에 적가하고, 1시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 물 10㎖를 가하고, 디클로로메탄 15㎖씩으로 1회 세척한다. 수층은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 암모니아수-2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 243mg(76%)을 수득한다.
Figure pct00147
실시예 20:
5-아미노-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-7-[(3R)-3-[1-(2-하이드록시에틸)아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐]-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00148
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-[1-[N-(2-벤질옥시에틸)-N-3급-부톡시카보닐]아미노사이클로프로필]피롤리딘 332mg(0.67mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여, 적외선 램프 광에 의해 가온하면서 7kg/cm2로 24시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1㎖ 및 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 177mg(0.56mmol)을 가한 다음, 환류하에 23시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 아세토니트릴을 증발시키고, 클로로포름 100㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)시키고, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 10㎖를 빙냉하에 이렇게 수득한 화합물에 적가하고, 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 디클로로메탄 10㎖씩으로 2회 세척한다. 수층은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 암모니아수-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 97mg(36%)을 수득한다.
Figure pct00149
실시예 21:
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-7-[(3R)-3-[1-(2-하이드록시에틸)아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐]-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00150
(3R)-3-[1-(2-하이드록시에틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘 210mg (0.78mmol)을 디메틸 설폭사이드 10㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 0.109㎖(0.78mmol) 및 6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 231mg(0.64mmol)을 가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 디메틸 설폭사이드를 증발시키고, 생성된 잔사에 물을 가한 다음, 형성된 결정을 여과하여 수거하고, 물 10㎖씩으로 2회 세척한다. 이렇게 수득한 결정을 메탄올 16㎖ 및 물 4㎖에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민 1㎖를 가한 다음, 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 메탄올을 증발시키고, 클로로포름 100㎖를 가하여, 10% 시트르산 100㎖씩으로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)시키고, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 5㎖를 빙냉하에 이렇게 수득한 화합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 디클로로메탄 20㎖씩으로 1회 세척한다. 수층은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 암모니아수-2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 120mg(40%)을 수득한다.
Figure pct00151
실시예 22:
6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-7-[(3R)-3-[1-(2-하이드록시에틸)아미노사이클로프로필]-1-피롤리디닐]-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00152
(3R)-3-[1-(2-하이드록시에틸)아미노사이클로프로필]피롤리딘 203mg(0.74mmol)을 설포란 2㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 0.082㎖(0.6mmol) 및 6,7-디플루오로-[ (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 206mg(0.6mmol)을 가한 다음, 실온에서 7일 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 클로로포름 100㎖를 가하고, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 메탄올 16㎖ 및 물 4㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1㎖를 가한 다음, 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 메탄올을 증발시키고, 클로로포름 100㎖를 가하고, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)시키고, 긁어 모은 실리카 겔을 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출한다. 진한 염산 2㎖를 빙냉하에 이렇게 수득한 화합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 디클로로메탄 20㎖씩으로 1회 세척한다. 수층은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 암모니아수-에탄올로부터 재결정화하여, 표제화합물 63mg(23%)을 수득한다.
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 23:
5-아미노-7-[3-아미노사이클로부틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 1)
Figure pct00155
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(분획 1) 136mg(0.57mmol)을 아세토니트릴 10.0㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 120mg(0.38mmol) 및 트리에틸아민 0.79㎖(3.79mmol)를 가한 다음, 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 여기에 진한 염산 2㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물 10㎖를 가하고, 클로로포름으로 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨다. 이를 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 2-프로판올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 29mg(15%)을 황색 고체로서 수득한다.
Figure pct00156
실시예 24:
5-아미노-7-[3-아미노사이클로부틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 2)
Figure pct00157
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(분획 2) 242mg (1.00mmol)을 아세토니트릴 10.0㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 212mg(0.67mmol) 및 트리에틸아민 1.40㎖(6.70mmol)를 가한 다음, 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 여기에 진한 염산 2㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물 10㎖를 가하고, 클로로포름으로 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨다. 이를 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 292mg(37%)을 황색 고체로서 수득한다.
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 25:
7-[3-(1-아미노사이클로부틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(분획 2)
Figure pct00160
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)피롤리딘(분획 2) 215mg (0.89mmol을 디메틸 설폭사이드 2.0㎖에 현탁시키고, 여기에 6,7,8-트리플루오로-[ (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 215mg(0.60mmol) 및 트리에틸아민 249㎕(1.80mmol)를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 물을 가하여 형성된 침전물을 여과하여 수거한다. 이를 90% 메탄올 수용액 10㎖에 용해시키고, 용액에 트리에틸아민 2㎖를 가한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 여기에 진한 염산 2㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물 10㎖를 가하고, 클로로포름으로 세척한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨다. 이를 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 에탄올-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 71mg(27%)을 황색 고체로서 수득한다.
Figure pct00161
실시예 26:
5-아미노-7-[3-(1-아미노사이클로프로필)-1-아제티디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00162
3-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)아제티딘 212mg(1.00mmol)을 아세토니트릴 10.0㎖에 현탁시키고, 여기에 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산210mg(0.66mmol) 및 트리에틸아민 0.92㎖(6.60mmol)를 가한 다음, 환류하에 22시간 동만 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사에 클로로포름을 가하고, 물, 10% 시트르산 수용액으로 세칙한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 여기에 진한 염산 2㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 정제 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:l의 하층에 의해 전개됨)로 정제하고, 진한 암모니아수-에탄올로부터 재결정화하여, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 다음, 표제 화합물 108mg(40%)을 황색 고체로서 수득한다.
Figure pct00163
실시예 27:
5-아미노-7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00164
(3R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노메틸사이클로프로필)피롤리딘 649mg(1.8mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 여기에 5%(v/v) 팔라듐-탄소 200mg을 가하여, 적외선 램프에 의해 가온하면서 상압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5%(v/v) 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사를 디메틸 설폭사이드 20㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 2㎖ 및 5-아미노-6,7-디플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 312mg(1mmol)을 가한 다음, 150℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 디메틸 설폭사이드를 증발시키고, 생성된 잔사에 클로로포름 100㎖를 가한 다음, 10% 시트르산 100㎖씩으로 1회 및 포화 염수 100㎖씩으로 1회 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 10㎖를 빙냉하에 생성된 잔사에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 디클로로메탄 20㎖씩으로 1회 세척한다. 수층을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피시키고, 클로로포름:메탄올:물(7:3:1) 혼합액의 하층에 의해 전개시킨 후에 긁어 모은 실리카 겔을 동일한 용매로 추출한다. 그 후에, 수득한 조 생성물을 클로로포름-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 101.5mg(24%)을 수득한다.
Figure pct00165
실시예 28:
7-[(3R)-3-(1-아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-5-하이드록시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00166
(R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노메틸사이클로프로필)피롤리딘 360mg(1.00mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 5%(v/v) 팔라듐-탄소 125mg을 가하여, 수소 기류하에서 실온에서 3.5시간 동안 수소화시킨다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 잔사에 트리에틸아민 1㎖ 및 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 6,7,8-트리플루오로-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-5-하이드록시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 159mg(0.50mmol)을 가한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액에 10% 시트르산을 가하고, 클로로포름 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 진한 염산 5㎖를 생성된 잔사에 적가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로, 이어서 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 이렇게 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 생성된 여액을 클로로포름 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사 및 수거된 결정을 합하고, 에탄올-암모니아수로부터 재결정화하여, 표제 화합물 227mg(82%)을 수득한다.
Figure pct00167
실시예 29:
5-아미노-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-7-[3-(R)-(1-메틸아미노사이클로프로필)-1-피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00168
에탄올(40㎖) 중의 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-[1-N-3급-부톡시카보닐-N-메틸)아미노사이클로프로필)피롤리딘(1.015g, 2.710mmol)의 용액에 5% 팔라듐 탄소 촉매(수분 함량 55.6%, 1.0g)를 가한다. 혼합물을 4.5kg/㎠의 수소압하에서 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 (에탄올로 세척) 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 감압 농축시킨다. 생성된 무정형 잔사를 디메틸 설폭사이드(7.5㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.8㎖) 및 5-아미노-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(351.1mg, 1.124mmol)을 가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 150℃의 오일욕 중에서 15시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 디메틸 설폭사이드를 감압하에 증류제거한 다음, 잔사를 클로로포름(100㎖)에 용해시킨다. 용액을 10% 시트르산 수용액(100㎖) 및 포화 식염수(100㎖)로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 여액을 감압 농축시킨다. 빙냉하에 생성된 잔사에 진한 염산(10㎖)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 50㎖씩으로 2회 세척한다. 수층을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절한 다음, 클로로포름 100㎖씩으로 4회 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후 여액을 감압 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 2-프로판올-디이소프로필 에테르로 재결정화하여 정제하고, 수득된 결정을 에탄올(20㎖)에 용해시킨다. 빙냉하에 1N 염산(2.0㎖)을 가하고, 5분 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시킨 후, 디에틸 에테르를 잔사에 가한 후에, 석출된 결정을 2-프로판올-에탄올로 재결정화하고, 수득된 결정을 80℃에서 37시간 동안 감압 건조시켜, 목적생성물(288.3mg, 54.7%)을 엷은 황색 분말로서 수득한다.
Figure pct00169
참조 실시예 J-1:
디메틸 4-(1,1-비스에톡시카보닐에틸)-3,5,6-트리플루오로프탈레이트
디메틸 말로네이트(34.84g, 0.20mol)를 DMF(300㎖) 중의 80%, NaH(8.0g, 0.20mol) 현탁액에 적가한다. 빙냉하에 디메틸 테트라플루오로프탈레이트(53.23g, 0.20mol)를 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000㎖)에 용해시키고, 물 500㎖씩으로 3회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물 83.7g을엷은 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00170
참조 실시예 J-2:
4-(1-카복시에틸)-3,5,6-트리플루오로프탈산
디메틸 4-(1,1-비스-에톡시카보닐에틸)-3,5,6-트리플루오로프탈레이트 (12. 9g, 30.7mmol), 염산(120㎖) 및 아세트산(120㎖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압 건조시켜, 표제 화합물 9.0g을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure pct00171
참조 실시예 J-3:
3-에틸-2,4,5-트리플루오로벤조산
4-(1-카복시에틸)-3,5,6-트리플루오로프탈산(14.9g, 47.9mmol), 디메틸설폭사이드(100㎖) 및 트리에틸아민(30㎖)의 혼합물을 140℃에서 4일 동안 가열하고, 반응 혼합물을 건고 농축시킨다. 잔사에 1N HCI(100㎖)을 가하고, 용액을 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜, 표제 화합물 9.27g을 황색 결정으로서 수득한다.
Figure pct00172
참조 실시예 K-1:
에틸 5-아미노-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복시레이트
에틸 1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(1.72g, 4.45mmol)를 THF(40㎖) 및 EtOH(40㎖)의 혼합 용매에 용해시킨다. 라니 닉켈(1㎖)을 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 수소 대기하에 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 3% MeOH-CHCl3를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.33g(84%)을 수득한다.
Figure pct00173
참조 실시예 K-2:
5-아미노-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 5-아미노-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(1.33g, 3.73mmol)를 EtOH(10㎖) 및 MeOH(5㎖)의 혼합 용매에 현탁시킨다. 현탁액에 1N NaOH(8㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2. 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 얼음으로 냉각시키면서, 잔사에진한 염산을 가한다. 석출된 결정을 물 및 EtOH로 세척하여, 표제 화합물 1. 0g(82%)을 수득한다.
실시예 30:
5-아미노-7-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(분획 1)(350mg, 1.77mmol) 및 트리에틸아민(2㎖)을 DMSO(8㎖) 중의 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(335mg, 1.02mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사에 CHCl3(20㎖)를 가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 10% 시트르산 수용액 10㎖씩으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사에 진한 염산(5㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl310㎖씩으로 2회 세척한다. 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 중화시키고, CHCl330㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하고 조 생성물 240mg(58%)을 수득한다. 조 생성물을 EtOH-28%, NH3수용액으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 120mg을 수득한다.
Figure pct00174
Figure pct00175
실시예 31:
5-아미노-7-[3R,1'S)-3-(1-메틸아미노에틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
(3R,1'S)-3-[1-(N-메틸)-3급-부톡시카보닐아미노에틸]피롤리딘(369mg), 5-아미노-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(312mg), DMSO(5㎖) 및 트리에틸아민(5㎖)을 혼합한다. 혼합물을 질소 대기하에서 120℃에서 3일 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사에 진한 염산(5㎖)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, CHCl3로 세척한다. 수층을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 11로 조절하고, 1N HCl을 사용하여 pH 7.40으로 조절한 다음, CHCl3500㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 이소프로필알콜로부터 재결정화하여, 표제 화합물 125mg을 수득한다.
Figure pct00176
Figure pct00177
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 각종 균에 대해 항균 활성을 가지므로, 항균제로서 유용하다.
[표1a]
Figure pct00178
[표 1b]
Figure pct00179
[표 1c]
Figure pct00180

Claims (7)

  1. 화학식 I의 N1-(할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00181
    상기 화학식에서,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고,
    X2는 할로겐 원자이고,
    R1은 수소 원자 또는 아미노 그룹이고,
    R2는 화학식
    Figure pct00182
    II의 그룹(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이고, n은 1의 정수이다)이고,
    A는 화학식
    Figure pct00183
    III의 부분 구조(여기서, X3은 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹; 할로게노메틸 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 할로게노메톡시 그룹이다)이고,
    R은 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹 및 페닐 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에서 R2가 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 할로게노사이클로프로필 그룹이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, X2가 불소 원자인 화학식 I이 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항균제.
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