JPH05163244A - ピリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

ピリドンカルボン酸誘導体

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JPH05163244A
JPH05163244A JP4136504A JP13650492A JPH05163244A JP H05163244 A JPH05163244 A JP H05163244A JP 4136504 A JP4136504 A JP 4136504A JP 13650492 A JP13650492 A JP 13650492A JP H05163244 A JPH05163244 A JP H05163244A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】抗菌性化合物として有用な化合物を提供する。 【構成】次式 （式中、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、フルオロメチル基またはジフルオロメチル基
を；R2は、環中にＮ，Ｏ，Ｓを含むこともある（置換）
飽和含窒素複素環基を；Ａは C-X3またはＮを；X1およ
び X2 はハロゲン原子を；X3はハロゲン原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ＨまたはＣ１〜６アルキル
基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基を；ＺはＣ１〜６アルキ
レン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル
基、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、 コリン
基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリ
ジニル基、5-置換-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル
メチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、Ｃ１〜６
アルキル基またはＣ１〜６アルキルオキシメチル基）で
表わされる化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、動物薬、水産用
薬、抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、
さらにこの化合物を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】キノロン誘導体は縮合ピリドンカルボン
酸骨格を有する合成抗菌薬として知られており、１位の
置換基がシクロプロピル基である誘導体は強力な抗菌活
性を示すことが知られている。さらに、このシクロプロ
ピル基の２位に、縮合ピリドンカルボン酸構造部分との
関係がシス配置となるようにフッ素原子を導入したキノ
ロン誘導体も強い抗菌活性を示す。そして、この誘導体
は抗菌力だけでなく、安全性も高いキノロン誘導体が得
られると考えた（特開昭６２−１２７６０号公報参
照。）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】１位にシス−ハロゲノ
シクロプロピル基を有するキノロン誘導体は抗菌活性や
安全性面で優れた性質を備えている。このキノロンは、
他の部位の置換基に立体異性がなくとも、ハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで１対の対掌体が存在する。これ
はシクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハ
ロゲン原子との立体的な関係に由来している。ラセミ体
の化合物の場合は、対掌体の混合物でありこのままで医
薬として応用することは可能である。
【０００４】一方、ハロゲノシクロプロパン環部分の立
体異性に加え他の部位、特に７位、の置換基にも立体異
性が存在する場合は、キノロン誘導体にはジアステレオ
マーが存在することとなり、４種以上の立体異性体が存
在することになる。ジアステレオマーの混合物は物性の
異なった異性体の混合物であって、このままでは医薬と
しての応用は困難である。
【０００５】本発明者は、ジアステレオマーが存在する
1-(1,2-シス-2-フルオロシクロプロピル）置換キノロ
ン誘導体であっても、単一な立体異性体からなるキノロ
ン化合物が得られるべく鋭意努力した。
【０００６】その結果、本発明者はシス-2-フルオロシ
クロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な異性体とし
て得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシク
ロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロプロパ
ン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導体
の各々を単一な異性体からなる化合物として得ることに
成功した。
【０００７】中間体として有用なこのキノロン誘導体を
得たことによって、飽和含窒素複素環置換基を７位に導
入する際に、単一の異性体からなる飽和含窒素複素環化
合物を反応させれば、単一のジアステレオマーの光学活
性キノロン誘導体を合成することが可能となった。
【０００８】そして、ジアステレオマーの何れもが強い
抗菌活性を有しており、さらに選択毒性が飛躍的に向上
した安全性の高い化合物であることを見い出し本発明を
完成させた。
【０００９】
【発明の構成】本発明は一般式Ｉ
【００１０】
【化２】 （式中、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、フルオロメチル基またはジフルオロメチル基
を意味し、R2は置換基を有することもある飽和含窒素複
素環置換基を意味し、この飽和含窒素複素環置換基は環
の構成原子として酸素原子、硫黄原子または複数の窒素
原子を含んでいてもよい。Ａは C-X3 または窒素原子を
意味する。X1および X2 は各々独立してハロゲン原子を
意味し、X3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
フルオロメチル基、炭素数１から６のアルキル基または
炭素数１から６のアルキルオキシ基を意味する。Ｚは炭
素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成さ
れるフェニルアルキル基、水素原子、フェニル基、アセ
トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシ
カルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-
インダニル基、フタリジニル基、5-置換-2- オキソ-1,3
- ジオキソール-4- イルメチル基、3-アセトキシ-2- オ
キソブチル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素
数２から７のアルキルオキシメチル基を意味する。） で表わされる化合物およびその塩に関する。
【００１１】さらに、一般式中、R2が、 水酸基、 炭素数１から６のアルキル基、または、 置換基を有することもあるアミノ基、 で置換されていてもよい、４員環から７員環の飽和含窒
素複素環置換基である上記の化合物およびその塩に関す
る。
【００１２】また、一般式中、R2が、 置換基を有することもあるピロリジニル基、 置換基を有することもあるピペリジニル基、 置換基を有することもあるピペラジニル基、 置換基を有することもあるジアザビシクロヘプチル
基、または、 置換基を有することもあるジアザビシクロオクチル
基、 である上記の化合物およびその塩に関する。
【００１３】そして、一般式中、R2が立体的に単一な飽
和含窒素複素環置換基である上記の化合物およびその塩
に関する。ここで立体的に単一であるとは、何種類かの
立体異性構造が存在し得る場合において、完全に一種類
の立体構造のものから構成される場合だけではなく、化
学的に純粋と認められる程度であれば他の立体構造のも
のが構成成分として存在していてもよいと解釈する。換
言すれば、例えば、生理作用や物理化学的定数に対して
実質的に影響を及ぼすことがないと考えられる程度であ
れば、他の立体のものが存在していてもよいと解釈され
る。
【００１４】さらに、一般式中、1,2-シス-2- ハロゲノ
シクロプロピル基が立体的に単一な置換基である上記の
化合物およびその塩に関する。
【００１５】また、1,2-シス-2- ハロゲノシクロプロピ
ル基が (1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である上
記の化合物およびその塩に関する。
【００１６】そして、一般式中、R2が3-アミノピロリジ
ニル基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００１７】さらに、一般式中、R2が7-アミノ-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン-5- イル基である上記の化合物お
よびその塩に関する。
【００１８】また、X2がフッ素原子である上記の化合物
およびその塩に関する。
【００１９】そして、7-[3- アミノ-1- ピロリジニル]-
6,8-ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロピ
ル)-5-メチル-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カ
ルボン酸、7-[3- アミノ-1- ピロリジニル]-6-フルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロピル)-5-メチル-4
- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸、7-[7
- アミノ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン-5- イル]-6,8-
ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロピル)-
5-メチル-4- オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボ
ン酸および7-(7- アミノ-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン
-5- イル)-6-フルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオロシクロ
プロピル)-5- メチル-4- オキソ-1,4-ジヒドロキノリン
-3- カルボン酸からなる群から選ばれる化合物およびそ
の塩に関する。
【００２０】さらに、上記の化合物群から選ばれた化合
物が単一のジアステレオマーからなる化合物である上記
の化合物およびその塩に関する。
【００２１】また、7-[3-(S)- アミノピロリジニル]-6,
8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-
5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボ
ン酸に関する。
【００２２】そして、7-[3-(S)- アミノピロリジニル]-
6-フルオロ-1-[(1R、2S)-2-フルオロシクロプロピル]-5-
メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン
酸に関する。
【００２３】さらに、7-[7-(S)-アミノ-5- アザスピロ
[2.4] ヘプタン-5- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-
2-フルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-
ジヒドロキノリン-3- カルボン酸に関する。
【００２４】また、7-[7-(S)- アミノ-5- アザスピロ
[2.4] ヘプタン-5- イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フ
ルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒ
ドロキノリン-3- カルボン酸に関する。
【００２５】そして、上記の化合物を有効成分として含
有する抗菌剤に関する。
【００２６】本発明化合物の置換基について述べると、
X1、 X2および X3 が各々ハロゲン原子の場合、X1および
X3はフッ素原子または塩素原子が好ましく、X2はフッ素
原子が特に好ましい。
【００２７】R1はアルキル基およびハロゲノアルキル基
がよく、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロ
ピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基またはジフ
ルオロメチル基であり、これらのうちでは特にメチル基
が好ましい。本発明化合物はこの５位の置換基を有する
ことが特徴的であり、強い抗菌活性を有する。特に７位
の飽和環状複素環置換基（これに関しては次の段落以降
において詳細に述べる。）がピペラジン類であっても、
これ迄知られているキノロン系化合物に比してより強い
抗菌活性を発揮することが確認された。
【００２８】R2は飽和含窒素複素環置換基を意味する。
飽和含窒素複素環置換基とは、窒素原子を含む複素環化
合物から導かれる置換基で、飽和されているものをい
う。換言すれば、脂環式化合物の環状構造を構成してい
る炭素原子が窒素原子に置き換わって生ずる化合物から
導かれる置換基である。環の大きさは４員環から７員環
が好ましく、特に５員環および６員環が好ましい。また
オキサゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、チオモル
ホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンの
如く環の構成原子として酸素原子、硫黄原子または複数
の窒素原子を含んでもよい。飽和含窒素複素環置換基と
しては、ピロリジニル基およびピペラジニル基が特に好
ましく、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【００２９】なお、含窒素複素環置換基は上述のごとく
飽和のものが好ましいが、一方、不飽和結合を含んでい
てもよい。この様な含窒素複素環置換基としては3-ピロ
リン-3-イル基、3-ピロリン-2-イル基、1,2,5,6-テトラ
ヒドロピリジン-4-イル基、1,2,5,6-テトラヒドロピリ
ジン-3-イル基、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル
基、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-5-イル基、1,2,5,6
-テトラヒドロピリジン-6-イル基等を例示することがで
きる。
【００３０】この飽和含窒素複素環置換基は置換基を有
していてもよく、この様な置換基としては、置換基を
有することもあるアミノ基、置換基を有することもあ
るアミノアルキル基、5-置換-2-オキソ-1,3-ジオキソ
ール-4-イルメチル基、あるいは水酸基などの極性基、
また、炭素数１から６の直鎖状、 分枝状あるいは環
状のアルキル基を挙げることができる。また、極性基の
場合は炭素数１から６のアルキレン基を介して飽和含窒
素複素環置換基に結合してもよい。ここで、アミノ基の
置換基としては例えばアルキル基やアシル基、そしてア
シルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００３１】上述の極性基としては、無置換のアミノ
基、アミノメチル基、1-アミノエチル基および水酸基が
特に好ましい。
【００３２】また飽和含窒素複素環置換基上のアルキル
基としては、メチル基、 エチル基，プロピル基およびイ
ソプロピル基、また gem- ジメチル基および gem- ジエ
チル基等、そしてさらにこれらがシクロプロパン環やシ
クロブタン環を形成してスピロ環系となった飽和含窒素
複素環置換基となるのも好ましい。また、４から７員環
の飽和含窒素複素環置換基が架橋されていて、ビシクロ
環状の飽和含窒素複素環置換基となっていてもよい。
【００３３】これらの飽和含窒素複素環置換基のうち、
特にアミノ基で置換されたもの、あるいは第２の窒素原
子を有するものの例ととしては次の構造のものを示すこ
とができる。
【００３４】
【化３】 （式中、R3、 R4、 R5、 R6、R7、 R8、 R9、 R10、R11、R12
および R13は独立して水素原子または炭素数１から６の
アルキル基を意味し、また R12と R13とが結合してポリ
メチレン鎖を形成し、３員環から６員環を形成してもよ
い。）
【００３５】これらの置換基の具体例としては、3-アミ
ノピロリジニル基、3-メチルアミノピロリジニル基、3-
ジメチルアミノピロリジニル基、3-エチルアミノピロリ
ジニル基、3-プロピルアミノピロリジニル基、 3-イソプ
ロピルアミノピロリジニル基、3-アミノ-4-メチルピロ
リジニル基、4-アミノ-2-メチルピロリジニル基、4-ア
ミノ-2,3-ジメチルピロリジニル基、3-メチルアミノ-4-
メチルピロリジニル基、4-メチルアミノ-2-メチルピロ
リジニル基、4-メチルアミノ-2,3-ジメチルピロリジニ
ル基、3-ジメチルアミノ-4-メチルピロリジニル基、4-
ジメチルアミノ-2-メチルピロリジニル基、4-ジメチル
アミノ-2,3-ジメチルピロリジニル基、3-メチルピペラ
ジニル基、4-メチルピペラジニル基、3,4-ジメチルピペ
ラジニル基、3,5-ジメチルピペラジニル基、 3,4,5-トリ
メチルピペラジニル基、 4-エチル-3,5-ジメチルピペラ
ジニル基、4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペラジニル
基、3-アミノメチルピロリジニル基、3-メチルアミノメ
チルピロリジニル基、3-(1-アミノ)エチルピロリジニル
基、3-(1-メチルアミノ）エチルピロリジニル基、3-(1-
エチルアミノ）エチルピロリジニル基、3-(1-アミノ）
プロピルピロリジニル基、3-(1-メチルアミノ）プロピ
ルピロリジニル基、3-アミノピロリジニル基、4-アミノ
-3,3-ジメチルピロリジニル基、7-アミノ-5-アザスピロ
[2.4]ヘプタン-5-イル基、8-アミノ-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-イル基、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オク
タン-4-イル基、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-イル基、8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン-3-イル基、 8-エチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オ
クタン-3-イル基等を挙げることができる。
【００３６】７位の飽和含窒素複素環置換基は、その構
造がキノロン誘導体の抗菌活性や毒性、経口吸収性、水
溶性等の物性等に影響を与える。
【００３７】例えば 3-アミノピロリジニル基を置換基
として導入すると、グラム陽性菌からグラム陰性菌の広
範な菌に対し強い抗菌力のキノロン化合物が得られるこ
とを発明者は知った。しかし、この置換基を有するキノ
ロン化合物の中には容易に代謝を受けたり、物性が劣る
例もある。
【００３８】この 3-アミノピロリジニル基において、
アミノ基が置換する炭素原子に隣接した炭素原子上にお
いてスピロ環を構築した構造である、スピロ環系を有す
るアミノピロリジニル基を置換基として有するキノロン
化合物は、抗菌力はやはり強力であり、さらに経口吸収
性や生体内での代謝的な安定性も向上する。また、キノ
ロン化合物の副作用として知られる痙攣誘発性も低下す
るという優れた置換基であることを本発明者は見い出し
た。
【００３９】また、アミノ基を炭素原子を介してピロリ
ジンに結合させた構造のアミノメチルピロリジン類を置
換基として有するキノロン化合物は、グラム陽性菌に対
する抗菌力が高まるなど優れた効果がある。さらにこの
炭素原子が１または２のアルキル基で置換されていると
置換されていないものよりも経口吸収性や安全性、水溶
性等が向上する。
【００４０】上記のピロリジン類の他、ピペラジン類も
優れた置換基であり、アルキルピペラジンやスピロ環を
有するピペラジン等も優れたキノロン化合物を与える置
換基である。
【００４１】また、アミノ基以外の置換基を有する飽和
含窒素複素環置換基として例えば、3-ハイドロキシピロ
リジニル基、3-メルカプトピロリジニル基、3-ハイドロ
キシ-4-メチルピロリジニル基、 3-メルカプト-4-メチル
ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、2-
メチルモルホリノ基、2-メチルチオモルホリノ基、2,6-
ジメチルモルホリノ基、2,6-ジメチルチオモルホリノ
基、2,2-ジメチルモルホリノ基、2,2-ジメチルチオモル
ホリノ基等を挙げることができる。
【００４２】更に、アミノ置換飽和含窒素複素環置換基
として既に例示した飽和含窒素複素環置換基において、
置換基R1からR13が各々独立して水素原子または炭素数
１から６のアルキル基を意味し、またR12とR13が結合し
てポリメチレン鎖を形成して３から６員環を形成しても
よい場合に、R3もしくはR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10
またはR12もしくはR13のうちの１以上が水酸基であって
もよく、あるいはR3もしくはR4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10、またはR12もしくはR13の１以上が炭素数１から６
のアルキルオキシ基であってもよい。
【００４３】また R2 は飽和含窒素複素環置換基と類似
した構造のアミノシクロアルケニル基である、3-アミノ
シクロペンテン-1-イル基、3-アミノシクロペンテン-2-
イル基、3-アミノシクロペンテン-3-イル基、3-アミノ
シクロペンテン-4-イル基、3-アミノシクロペンテン-5-
イル基、3-アミノシクロヘキセン-1-イル基、3-アミノ
シクロヘキセン-2-イル基、3-アミノシクロヘキセン-3-
イル基、3-アミノシクロヘキセン-4-イル基、3-アミノ
シクロヘキセン-5-イル基、3-アミノシクロヘキセン-6-
イル基等であってもよい。
【００４４】キノロン化合物の７位における母核と飽和
含窒素複素環置換基との結合は、 飽和含窒素複素環置換
基の窒素原子で結合するのが特に好ましいが、炭素原子
で結合した化合物も考えられる。
【００４５】７位の飽和含窒素複素環置換基部分の立体
異性について説明する。この飽和含窒素複素環置換基を
導入するために必要な飽和含窒素複素環化合物に立体異
性が存在する場合、キノロン母核化合物との反応に際し
て、原料として光学異性体の混合物のままの飽和含窒素
複素環化合物を反応させると、１位の 1,2-シス-2-ハロ
ゲノシクロプロピル基との関係から、生成するキノロン
誘導体はジアステレオマーの混合物となる。それ故に立
体異性体の存在する飽和含窒素複素環化合物の場合に
は、キノロン母核化合物に反応させる原料の飽和含窒素
複素環化合物としては、異性体のうちの１種を単独で反
応させる方が好ましい。
【００４６】キノロンの７位に飽和含窒素複素環置換基
を導入する際はアミン環の環上の官能基、例えばアミノ
基、水酸基、メルカプト基等は通常使用されている保護
基によって保護されていてもよい。これらの保護基の例
としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-
トリクロロエトキシカルボニル基等のアルキルオキシカ
ルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメト
キシベンジルオキシカルボニル基、 パラニトロベンジル
オキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基
類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロア
セチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等のアシル基類、 第三級ブチル基、ベ
ンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジ
ル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラ
ルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル
基、テトヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシ
メチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基等のシリル基類を挙げることができる。
【００４７】次にN1位の 1,2-シス-2-ハロゲノシクロプ
ロピル基について述べる。
【００４８】本発明化合物では、シクロプロピル基がハ
ロゲン原子、特にフッ素原子で置換されており、これに
よって分子全体の脂溶性が低下するという効果がもたら
される。薬物の中枢神経系への移行は脂溶性が高いもの
ほど移行し易いと考え、本発明のN1-(1,2-シス-2- ハロ
ゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体が
より毒性の少ないキノロン誘導体となり得ると発明者は
考えた。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子およ
び塩素原子を挙げることができるが、 特にフッ素原子が
好ましい。
【００４９】この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が
シス配置であるのが特に好ましい。この１位のシス-2-
ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位の飽和含窒素
複素環置換基の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌
体関係の異性体が存在するが、 これらのいずれにも強い
抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００５０】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキ
シル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００５１】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩や N
- メチルグルカミン塩、トリス- （ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでも
よい。
【００５２】またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、 カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。
【００５３】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルキルオキシアルキルエステル類、フェニルアル
キルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体
として有用である。
【００５４】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、 エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジ
メチルアミノエチルエステル、5-インダニルエステルお
よびフタリジニルエステル、5-置換-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イルメチルエステルそして 3-アセトキシ-2
-オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを
挙げることができる。
【００５５】次に本化合物の製造法を一例を示して説明
する。
【００５６】
【化４】 （式中、R22は R2 に保護基を付したか、あるいはR2と
同一の飽和含窒素複素環化合物を意味する。）
【００５７】すなわち、光学活性な 1-(1,2-シス-2-フ
ルオロシクロプロピル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-
ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル 1a ま
たは1bを酸性またはアルカリ性条件下で加水分解すると
遊離のカルボン酸誘導体2aまたは 2b が生成する。これ
に飽和含窒素複素環化合物R22-Hを反応させれば目的化
合物IIIaまたはIIIb を得るが、脱保護が必要な場合
は、保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して目
的化合物IVa またはIVb を得ることができる。飽和含窒
素複素環化合物との置換反応はジメチルスルホキシド、
ピリジン、アセトニトリルまたは 3-メトキシブタノー
ル等の溶媒中で室温ないし 150℃の温度範囲で実施で
き、好ましくは40〜120 ℃の範囲である。反応時間は30
分〜５時間で、通常は30分から２時間で完結する。
【００５８】また、化合物 1a または 1b を上記と同様
の条件下で飽和含窒素複素環化合物と反応させ、生成し
た化合物IIa またはIIb を単離精製することなく、酸性
ないしアルカリ性条件下で加水分解し、必要ならば脱保
護して目的化合物IIIaまたはIIIbないしIVa またはIVb
を得ることができる。
【００５９】中間体の光学活性な飽和含窒素複素環化合
物、例えば、シス-2-フルオロシクロプロピルアミンの
合成は次のようにして実施できる。
【００６０】2-フルオロシクロプロパンカルボン酸に
(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンを反応させ N-[1-(R)
-フェニルエチル]-1,2-シス-2-フルオロシクロプロパン
カルボキサミドに変換する。この反応はテトロヒドロフ
ラン中で N,N'-カルボニルジイミダゾール存在下で実施
するか、または混合酸無水物法で実施できる。混合酸無
水物法ではカルボン酸を非プロトン性の溶媒に溶解し、
塩基存在下、 ハロゲノギ酸エステルを低温で反応させ
る。この後に先のベンジルアミンを反応させ以下は既知
の方法で処理するとカルボキサミドが得られる。このカ
ルボキサミドはクロマトグラフィーにて分離することで
N-[1-(R)-フェニルエチル]-1,2-シス-2-フルオロシク
ロプロパンカルボキサミドの対掌体の各々が得られる。
【００６１】混合酸無水物法で使用される溶媒としては
非プロトン性の溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、
1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素類などを例示することができる。これ
らの溶媒の中ではテトラヒドロフラン、クロロホルム等
を使用するのが一般的である。また反応に際しては、溶
媒はあらかじめ含有される水分を除去するのが一般的で
ある。
【００６２】ハロゲノギ酸エステルのハロゲンは塩素原
子が普通である。またエステルとしてはメチル、エチ
ル、2,2,2-トリクロロエチル、フェニル、p-ニトロフェ
ニル、ベンジル等のものを例示することができる。
【００６３】使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のい
ずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。
【００６４】有機塩基としてはトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルア
ニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、
N-メチルモルホリン、ピリジン、 N,N-ジメチルアミノピ
リジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示
することができる。
【００６５】生成したカルボキサミドからの光学異性体
の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや加圧下
でのシリカゲルカラムクロマト、プレパラティブＴＬ
Ｃ、そして高速液体クロマトグラフィーなどを用いて通
常の方法によって実施できる。またクロマトグラフィー
以外の再結晶、再沈殿等の通常使用される分離法でも光
学異性体を分離することは可能である。
【００６６】このように分離された光学活性なカルボキ
サミド体は酸性条件下で加熱処理することで光学活性シ
ス-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸に導くことが
できる。この際の反応条件としては例えば濃塩酸にカル
ボキサミドを溶解後加熱する方法等を挙げることができ
る。この他の酸としては硫酸、硝酸等を使用してもよ
い。また溶媒を使用しても良く、酢酸、低級アルコール
類等の存在下に反応させてもよい。
【００６７】このカルボン酸は第三級ブタノールの存在
下でクルチウス反応を行ない、一気に保護されたシス-1
-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシクロ
プロパンに変換することができる。この反応ではジフェ
ニルホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できる
が、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の
合成法が適用できる。
【００６８】この様にして得られた光学活性なシス-2-
フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料として使用
すれば、１位にシスフルオロシクロプロピル基を有する
キノロンの対掌体を単一の異性体として得ることができ
る。このものに前述の如く飽和含窒素複素環化合物を反
応させることで本発明のキノロン誘導体を得ることがで
きる。
【００６９】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。
【００７０】本発明化合物を人体用の医薬として使用す
る場合、投与量は成人一日当たり50mgから 1 g、 好まし
くは 100 mg から 300 mg の範囲である。
【００７１】また動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重 1 kg 当たり1 mgから 200 m
g、好ましくは 5 mg から 100mgの範囲である。
【００７２】この一日量を一日１回、あるいは２から４
回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記
の量を超えてもよい。
【００７３】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
【００７４】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
【００７５】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、 集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、 外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、 心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
【００７６】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名
を例示すると鳥類では大腸菌症、 ひな白痢、鶏パラチフ
ス症、家禽コレラ、 伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マ
イコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、 サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、 サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
【００７７】本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、 顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注
射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使
用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶
液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として
用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収
納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても
良い。
【００７８】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
【００７９】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
【００８０】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
【００８１】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
【００８２】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
【００８３】次に製剤処方例を示す。
【００８４】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例９の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg CMC カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg 製剤例２．（溶液剤）： 実施例７の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例１０の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【００８５】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。光学活性
な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学会
指定の標準法に準じて行い、その結果を表１にＭＩＣ
（μg/ml）で示した。
【００８６】参考例１．N-[1-(R)-フェニルエチル]-1,2
-シス-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミド 4a,4b 1-1. カルボニルジイミダゾール法 シス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 1.0 gをテ
トラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。) 30 ml に溶
解し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.78 gを加えて
室温で１時間撹拌した。これに (R)-(+)-α-メチルベン
ジルアミン 1.45 gを加えさらに２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出して抽出液
を 10%クエン酸水溶液、水の順に洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物の粘調な油状物を高速液体クロマトグラフィにて立体
異性体の各々に分離し、各々をジイソプロピルエーテル
より再結晶し化合物 4a および 4b を得た。
【００８７】・分離条件； カラム：Nucleosil 50-5(20mm id x 250mm l) （センシ
ュ−科学製、センシューパック SSCシリカ、782-IN） 溶媒：酢酸エチル−ＴＨＦ(9:1) 流速：9.0ml/分 保持時間：化合物 4a、 11 分 化合物 4b、 13 分
【００８８】・化合物 4a ； 融点：108 ℃ 元素分析値：C12H14FNO として 計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.31 H 7.01 N 6.65 [α]D + 61.96°(c=0.965、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.92 - 1.34(2H, m), 1.50(3H,
d, J = 7 Hz), 1.50 -1.96(1H, m), 4.68(1H, dm, J =
64Hz), 5.14(1H, m), 7.4(5H, s)
【００８９】・化合物 4b ； 融点：102 ℃ 元素分析値：C12H14FNO として 計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.45 H 6.87 N 6.70 [α]D +143.61°(c=0.830、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.98 - 1.34(2H, m), 1.52(3H,
d, J = 7 Hz), 1.64 -1.96(1H, m), 4.58(1H, dm, J =
66Hz), 5.24(1H, m), 7.40(5H, m)
【００９０】1-2. 混合酸無水物法 2-フルオロシクロプロパンカルボン酸（シス−トランス
混合物）4.19 g、 トリエチルアミン 4.07 g をＴＨＦ 5
0 mlに溶解して -10℃に冷却し、ここへクロルギ酸エチ
ル 4.73 g をＴＨＦ 20 mlに溶解した溶液を滴下して10
分撹拌した後、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン 4.88
g をＴＨＦ 30 mlに溶解した溶液を同温度で滴下し室
温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼンにて抽出し、抽出液を 10%クエン酸水溶液、１
規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出して精製
し、化合物 4a、 4b を得た。
【００９１】参考例２．(-)-シス-2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 5a アミド体 4a、 530 mg を濃塩酸 15 mlに溶解して100-11
0 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液に水 20 mlを加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で抽出して酢酸エ
チルで洗浄した。水層を濃塩酸で pH 5 に調整して酢酸
エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の標記の化合物を得
た。
【００９２】［α]D - 23.13°(c=1.020、 クロロホル
ム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:1.0 - 1.42(1H, m), 1.60 - 2.10
(2H, m), 4.82(1H, dm,J = 65 Hz), 12.0(1H, s)
【００９３】参考例３．(+)-シス-2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 5b アミド体 4b、 1.65 g を濃塩酸 30 mlに溶解して100-11
0 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液を重曹で pH 8-9に
調整し、クロロホルムで洗浄した。水層を濃塩酸でpH 4
に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡黄色油状の
標記の化合物を得た。
【００９４】[α]D + 21.56°(c=1.113、 クロロホル
ム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:1.0 - 1.42(1H, m), 1.56 - 1.98
(2H, m), 4.76(1H, dm,J = 66 Hz), 11.32(1H, s)
【００９５】参考例４. (+)-シス-1-(第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 6a 参考例２で得たカルボン酸 5a、 200 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 603 mg、トリエチルアミン 203 mg を第三
級ブタノール 5 ml に溶解して4.5 時間加熱還流した。
溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルムで抽出
し、10% クエン酸水溶液、2%水酸化ナトリウム水溶液、
水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、クロロホルムにて溶出して無色結晶の標記の化合物
を得た。
【００９６】融点：73℃ [α]D + 65.57°(c=0.610、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.6 - 1.3(2H, m), 1.46(9H, s),
2.50 - 2.76(1H, m),4.62(1H, dm, J = 65 Hz), 4.5 -
5.0(1H, broad)
【００９７】参考例５. (-)-シス-1-(第三級-ブトキシ
カルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 6b 参考例３で得たカルボン酸 5b、 265 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 800 mg、トリエチルアミン 270 mg、を第三
級ブタノール 6 ml に溶解し、以下、参考例４と同様に
行い無色結晶の標記の化合物を得た。
【００９８】融点：63℃ [α]D - 60.27°(c=0.740、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.66 - 1.3(2H, m), 1.46(9H,
s), 2.48 - 2.74(1H, m),4.58(1H, dm, J = 65 Hz), 4.
6 -5.1(1H, broad)
【００９９】この化合物はこのものから導かれたキノロ
ンのＸ線解析から (1R,2S)-1-(第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ)-2-フルオロシクロプロパンであることが判明
した。
【０１００】参考例６．光学活性 7-アミノ-5-アザスピ
ロ[2.4]ヘプタンの合成 1) 5-[(1R)-フェニルエチル]-4,7-ジオキソ-5-アザスピ
ロ[2.4]ヘプタン 10 アセト酢酸エチル、 10.4 gに 1,2-ジブロモエタン 15
g、炭酸カリウム 23 g、N,N-ジメチルホルムアミド (ＤＭ
Ｆ) 150 mlを混合し室温で２日間撹拌した。不溶物を濾
去し、濾液を減圧乾固して残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して得られた淡黄色油状物を減圧蒸留し
て、沸点70〜71℃/2〜3mmHg の留分として 1- アセチル
-1-シクロプロパンカルボン酸エチル、 7.5 g を得た。
【０１０１】1H-NMR(CDCl3) δppm:1.30(3H, t, J = 7
Hz), 1.48(4H, s), 2.49(3H, s), 4.24(2H, q, J = 7 H
z)
【０１０２】この化合物、 35.7 gをエタノール 200 ml
に溶解して臭素 40 g を室温で撹拌下に滴下した。室温
で２時間撹拌した後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去して
1-ブロモアセチル-1-シクロプロパンカルボン酸エチル
を得た。これは精製することなくエタノール 200 ml に
溶解し、氷冷撹拌下に R-(+)-1-フェニルエチルアミン
33gとトリエチルアミン 27 g を同時に１時間にわたり
滴下し、その後室温に戻し２日間撹拌を行った。不溶物
を濾去した後エタノールを減圧留去し、残留物を酢酸エ
チル 300 ml に溶解し 1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水の順に洗浄して有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残留物を200 g のシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム〜 2%
メタノール／クロロホルムで溶出し、標記の化合物 10
を無色結晶として得た。
【０１０３】融点；98-103℃1 H-NMR(CDCl3) δppm:1.62(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.5(1
H, d, J = 18 Hz), 3.9(1H,d, J = 18 Hz), 5.82(1H,
q,J = 7.2 Hz), 7.36(5H, s)
【０１０４】2) 5-[(1R)-フェニルエチル]-7-ハイドロ
キシイミノ-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 11 5-[(1R)-フェニルエチル]-4,7-ジオキソ-5-アザスピロ
[2.4]ヘプタン 3.35 gにヒドロキシルアミン塩酸塩 1.6
g、 トリエチルアミン 2.3g、エタノール 80 mlを加え、
室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にク
ロロホルムを加え、10% クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去することにより標記の化合物 3.5 gを無色
結晶として得た。
【０１０５】融点；188-194 ℃1 H-NMR(CDCl3) δppm:1.2 - 1.4(2H, m), 1.53(3H, d,
J = 7.2 Hz, & 2H, m),3.8(1H, d, J = 18 Hz), 4.16(1
H, d, J = 18 Hz), 5.63(1H, q, J = 7.2Hz),7.32(5H,
s)
【０１０６】3) 7-アミノ-4-オキソ-5-[(1R)-フェニル
エチル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 12a、12b 5-[(1R)-フェニルエチル]-7-ハイドロキシイミノ-4-オ
キソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 3.5 gとラネーニッケ
ル 7.5 ml をメタノール 150 ml に加え接触還元を行な
った。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を 100
gのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メ
タノール／クロロホルムで溶出することにより、標記の
化合物の 12b （始めに溶出されるフラクション）およ
び 12a を無色油状物として各々 1.0 g、0.8 g 得た。
【０１０７】12b;1H-NMR(CDCl3)δppm:0.8 - 1.4(4H,
m), 1.52(3H, d, J = 7 Hz), 2.87(1H,dd, J = 10,3 H
z), 3.3 - 3.9(2H, m), 4.27(2H, br s), 5.42(1H, q,
J =7Hz), 7.29(5H, s)
【０１０８】12a;1H-NMR(CDCl3)δppm:0.6 - 1.3(4H,
m), 1.40(2H, s), 1.53(3H, d, J =7.2Hz), 2.99(1H, d
d, J = 12.8, 7.2 Hz), 3.15 - 3.45(2H, m), 5.52(1H,
q, J =7.2 Hz), 7.30(5H, s)
【０１０９】4) 7-アミノ-5-[(1R)-フェニルエチル]-5-
アザスピロ[2.4]ヘプタン 13a、 13b 無水ＴＨＦ 50 mlに化合物 12b、 1.0g およびリチウム
アルミニウムハイドライド、 500 mgを加え17時間還流を
行なった。冷後、反応液に水 0.5 ml、 15%水酸化ナトリ
ウム水溶液 0.5 ml、水 1.5 ml を順次加え、室温で更に
30分撹拌した。不溶物を濾過後、ＴＨＦでよく洗浄し、
濾液、洗液を合して乾燥した。溶媒を減圧留去後、淡黄
色油状物の標記の化合物 13b、 940mg を得た。同様にし
て 12a、800mgから標記の化合物 13a、 755 mgを得た。
【０１１０】13b;1H-NMR(CDCl3)δppm:0.2 - 0.8(4H,
m), 1.35(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 -2.0(2H, br m),
2.2 - 3.1(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.6 Hz), 3.5 -
3.9(1H,m), 7.28(5H, br s)
【０１１１】13a;1H-NMR(CDCl3)δppm:0.3 - 0.9(4H,
m), 1.36(3H, d, J = 6.7Hz), 1.8 -2.2(2H, m), 2.2 -
3.2(4H, m), 3.24(1H, q, J = 6.7 Hz), 3.6 - 3.9(1
H,m), 7.28(5H, br s)
【０１１２】5) 7-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-
5-[(1R)-フェニルエチル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
14a、 14b 無水ＴＨＦ 20 ml中に化合物 13b、 764 mg および Boc-
ON 1.3gを加え、室温で４時間撹拌を行なった。反応液
に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液で２
回、水で１回洗浄後、 10% クエン酸水溶液で抽出した。
水層を酢酸エチルで１回洗浄後、15% 水酸化ナトリウム
水溶液を冷却下に加えてアルカリ性にした後、クロロホ
ルムで３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄して
乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、20g、クロロホルム：メタノ
ール=20:1、 10:1 で溶出) に付し、標記の化合物 14b、
690mg を得た。このものは放置後結晶化した。n-ヘキサ
ンで洗浄した。標記の化合物14aも同様の方法で得た。
【０１１３】14b：無色結晶 融点：103-105 ℃ [α]D -15.2°(c=1.475, クロロホルム)1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.4 - 0.9(4H, m), 1.36(3H, d,
J = 7.2 Hz), 1.44(9H,s),2.42(2H, AB q, J = 10.2 H
z), 2.79(2H, d, J = 5.6 Hz), 3.24(1H, q, J=7.2 H
z), 3.6 - 4.0(1H, m), 4.6 - 5.1(1H, br d), 7.28(5
H, s) 元素分析 C19H28N2O2 .として 計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.63, H 9.07, N 8.64
【０１１４】14a：無色結晶 融点:94-97℃ [α]D +47.6°(c=0.89,クロロホルム)1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.4 - 0.9(4H, m), 1.33(3H, d,
J = 6.6 Hz), 1.40(9H,s),2.29(1H, d, J = 9 Hz), 2.4
4(1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 2.77(1H,d, J=9 Hz),
2.88(1H, dd, J = 10.8, 5.3 Hz), 3.22(1H, q, J = 6.
6 Hz), 3.6-3.9(1H, m), 4.7 - 5.2(1H, br d), 7.27(5
H, s) 元素分析 C19H28N2O2として 計算値：C 72.12, H 8.92, N 8.85 分析値：C 71.86, H 9.36, N 8.68
【０１１５】6) 7-第三級ブトキシカルボニルアミノ-5-
アザスピロ[2.4]ヘプタン 15a、 15b 化合物 14b、 650 mg と 50%含水パラジウム−炭素 500
mg を 30 mlのエタノールに加えて 4.2気圧で加温下に
接触還元を行なった。６時間後、触媒を濾去して母液を
減圧留去し得られた油状残留物に酢酸エチルを加え 10%
クエン酸水溶液で２回抽出後、水層を 15%水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性にし、次いでこれをクロロ
ホルムで３回抽出し、クロロホルム層を水洗後乾燥し
た。溶媒を留去後、粗生成物の標記の化合物 15b を 44
0 mg 得た。同様にして化合物 15aも得た。両者の1H-NM
Rスペクトルは完全に一致した。
【０１１６】15b;1H-NMR(CDCl3)δppm:0.4 - 1.0(4H,
m), 1.42(9H, s), 2.71(1H, d, J =10.2 Hz), 2.92(1H,
dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 3.01(1H, d, J = 10.2Hz),3.
33(1H,dd, J = 10.8, 5.4Hz), 3.5 - 3.9(1H, m), 5.0
- 5.4(1H, br d)
【０１１７】この化合物 15b はピリドンカルボン酸誘
導体に変換した化合物でのＸ線解析から 7-(S)- アミノ
体であることが判明した。
【０１１８】実施例１． 3-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピルアミノ]-2-(2,3,4,5- テトラフルオロ-6-メ
チルベンゾイル)アクリル酸エチル (2,3,4,5-テトラフルオロ-6-メチルベンゾイル)酢酸エ
チル 1.11 g、オルトギ酸エチル 1.19 g そして無水酢酸
5 ml を混合して 120℃で 3.5時間加熱撹拌し、放冷後
濃縮して減圧乾燥した。
【０１１９】トリフルオロ酢酸 3 ml に (1R,2S)-1-(第
三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロ
パン 841 mg を−５℃で溶解した後、室温で15分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮して一晩減圧下で乾燥した。得
られた油状物をジクロロメタン10 ml に溶解し、−５℃
に冷却した後、トリエチルアミン 3 ml を徐々に滴下し
た。滴下終了後−５℃で更に５分間撹拌して (1R,2S)-2
- フルオロシクロプロピルアミンの淡黄色のジクロロメ
タン溶液を得た。この溶液中に氷冷下、上記のアクリル
酸をジクロロメタン 10 mlに溶解した溶液を滴下し、室
温で１時間撹拌した。反応混合物を10% クエン酸水溶
液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
て、黄色アモルファスの標記の化合物 1.26 g を得た。
【０１２０】実施例２． 1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-6,7,8-トリフルオロ-5-メチル-4-オキソ-
1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 3-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルアミノ]-2-(2,3,
4,5-テトラフルオロ-6-メチルベンゾイル) アクリル酸
エチル 1.15 g を無水ジオキサン 10 mlに溶解し、60%
油性水素化ナトリウム 190 mg を加え、室温で30分撹拌
した。ジオキサンを約半量に濃縮し、1N塩酸 25 ml中に
氷冷下に加え、生成した結晶を濾取した。これをエーテ
ルで洗浄した後に乾燥し、黄色結晶の標記の化合物 1.0
5 g を得た。 融点：178 - 180 ℃（分解）
【０１２１】実施例３． 1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-6,7,8-トリフルオロ-5-メチル-4-オキソ-
1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-6,7,8-トリフ
ルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3-
カルボン酸エチル 1.00 g と濃塩酸 10 ml、酢酸 20 ml
とを混合し、１時間加熱還流し、放冷後水を加えた。
析出した結晶を濾取し、これを水、エタノールで洗浄後
乾燥して、淡黄色粉末状結晶の標記の化合物960 mgを得
た。これをエタノールとクロロホルムの混合溶媒から再
結晶した。 融点：237 - 240 ℃（分解）
【０１２２】実施例４． 3-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピルアミノ]-2-(2,4,5-トリフルオロ-6-メチルベ
ンゾイル)アクリル酸エチル (2,4,5-トリフルオロ-6-メチルベンゾイル)酢酸エチル
1.88 g、オルトギ酸エチル 2.4 ml と無水酢酸 8ml を混
合して 120℃で 1.5時間加熱攪拌した。放冷後濃縮して
減圧乾燥し、黄色油状物を得た。
【０１２３】トリフルオロ酢酸 5 ml に (1R,2S)-2-(第
三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロ
パン 1.50 g を−５℃で溶解し、次いで室温で15分間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、一晩減圧下で乾燥した。
得られた油状物をジクロロメタン20 mlに溶解し、−５
℃に冷却後、トリエチルアミン 5 ml を徐々に滴下し
た。滴下終了後−５℃で更に５分間撹拌して (1R,2S)-2
-フルオロシクロプロピルアミンの淡黄色のジクロロメ
タン溶液を得た。この溶液に氷冷下、上記のアクリル酸
をジクロロメタン 20 mlに溶解した溶液を滴下し、室温
で１時間撹拌した。反応混合物を 10%クエン酸水溶液、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、黄
橙色油状物の標記の化合物 2.47 g を得た。
【０１２４】実施例５． 6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-
2-フルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジ
ヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 3-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルアミノ]-2-(2,4,
5-トリフルオロ-6-メチルベンゾイル) アクリル酸エチ
ル 2.40 g を無水ジオキサン 25 mlに溶解し、氷冷下に
60% 油性水素化ナトリウム 338 mg を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を1N塩酸 50 mlとジクロロメタン
50 mlの混液に氷冷下注ぎ、撹拌後、有機層を分取し
た。水層をジクロロメタン 100 ml で抽出し、有機層と
合わせこれをを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロ
ロメタンを留去し減圧乾燥して黄色の粗結晶を得た。こ
れをエーテルで洗浄した後、濾取して乾燥し、淡黄色粉
末状の標記の化合物1.76 gを得た。アセトニトリルから
再結晶した。 融点：243 - 244 ℃（分解）
【０１２５】実施例６． 6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-
2-フルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジ
ヒドロキノリン-3-カルボン酸 6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピ
ル]-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3-カル
ボン酸エチル 1.70 g と濃塩酸 30 ml、酢酸 60mlとを
混合し、1.5 時間加熱還流した。放冷後反応液に水を加
え、析出した結晶を濾取し、これを水、エタノールで洗
浄した後乾燥した。これをエタノールとクロロホルムの
混合溶媒から再結晶し、淡黄色粉末状の標記の化合物 9
90 mg を得た。 融点：249 - 250 ℃（分解）
【０１２６】実施例７． 7-[3-(S)-アミノピロリジニ
ル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3-カ
ルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カ
ルボン酸 100 mg、 (S)-3-第三級ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン 120 mg と無水ジメチルスルホキシド3
ml とを混合し、100℃から 120℃で１時間加熱撹拌後、
ジメチルスルホキシドを減圧留去した。残留物に水を加
え、析出した黄色結晶を濾取した。トリフルオロ酢酸 3
ml を氷冷下撹拌し、これに得られた黄色結晶を徐々に
加え室温で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留
去し、残留物を 1N 水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
（pH 12）、1N塩酸で中和後クロロホルムで抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを
減圧留去後、残留物をエタノールとアンモニア水の混合
溶媒から再結晶して、得られた結晶を濾取後エタノール
で洗浄した後に乾燥し、淡黄色結晶の標記の化合物 83
mgを得た。
【０１２７】融点：120 - 123 ℃（分解） 元素分析；C18H18F3N3O3・1/2H2O として、 計算値： C, 55.38; H, 4.91; N, 10.76 実測値： C, 55.44; H, 4.83; N, 10.54 ［α］D + 17.99°(c=0.675, 1N NaOH)
【０１２８】実施例８． 7-[3-(R)-アミノピロリジニ
ル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R、2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カ
ルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カ
ルボン酸 100 mg、 (R)-3-第三級ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン 120 mg とを実施例７と同様に反応させ
た後、同様に処理し、灰白色ないし黄白色の標記の化合
物 80 mgを得た。
【０１２９】融点：151 - 153 ℃（分解） 元素分析；C18H18F3N3O3・1/4H2O として、 計算値： C, 54.75; H, 5.19; N, 10.64 実測値： C, 54.93; H, 5.40; N, 10.64 ［α］D - 262.35°(c=0.875, 1N NaOH)
【０１３０】実施例９． 7-[7-(S)-アミノ-5-アザスピ
ロ[2.4]ヘプタン-5-イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-
2-フルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジ
ヒドロキノリン-3-カルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カ
ルボン酸 400 mg、 7-(S)-第三級ブトキシカルボニルア
ミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 405 mgとを無水ジメ
チルスルホキシド10mlに混合し、120 ℃で１時間加熱撹
拌した。放冷後減圧濃縮して残留物に水を加え、析出し
た黄色結晶を濾取し乾燥した。トリフルオロ酢酸 5 ml
を氷冷下撹拌し、これに得られた黄色結晶を加え室温で
１時間撹拌した。以下、反応液を実施例７と同様に処理
し、得られた粗結晶をエタノールと28% アンモニア水の
混合溶媒から再結晶し、淡黄色粉末状の標記の化合物 2
63 mg を得た。
【０１３１】融点：151 - 153 ℃（分解） 元素分析；C20H20F3N3O3・1/4H2O として、 計算値： C, 58.32; H, 5.02; N, 10.20 実測値： C, 58.54; H, 5.04; N, 10.04 ［α］D -20.80°(c=1.040, 1N NaOH)
【０１３２】実施例１０． 7-[7-(S)-アミノ-5-アザス
ピロ[2.4]ヘプタン-5-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-
フルオロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ
ドロキノリン-3-カルボン酸 6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピ
ル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カル
ボン酸 200 mg、 7-(S)-第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 287 mg を無水ジメチル
スルホキシド 5mlに混合し、100 ℃で30分間加熱撹拌し
た。放冷後減圧濃縮して残留物に水を加え、析出した黄
色結晶を濾取した。トリフルオロ酢酸 5 ml を氷冷下撹
拌し、これに得られた黄色結晶を加え室温で30分間撹拌
した。以下、反応液を実施例７と同様に処理し、得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し、淡黄色粉末状の標
記の化合物 122 mgを得た。
【０１３３】融点：143 - 145 ℃（分解） 元素分析；C20H21F2N3O3・1/4H2O として、 計算値： C, 60.98; H, 5.50; N, 10.67 実測値： C, 61.22; H, 5.50; N, 10.54 ［α］D -18.18°(c=0.427, 1N NaOH)
【０１３４】実施例１１． 7-(1,4- ジアザビシクロ
[3.2.1] オクタン-4- イル)-6-フルオロ-1-[2-(S)-フル
オロ-1-(R)- シクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-
ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 6,7-ジフルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)- シクロプロ
ピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-3-
カルボン酸 200 mg、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1] オクタ
ン二塩酸塩372 mgおよびトリエチルアミン 2 ml を乾燥
した N,N- ジメチルホルムアミド 6mlに加え、 100℃で
１時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残
留物を氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した
後、1N塩酸にて中和した。この混合物をクロロホルムに
て抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られ得た粗結晶をエタノールと 2
8%アンモニア水の混合溶媒から再結晶した。結晶を濾取
し、エーテルにて洗浄後、60℃で一晩減圧乾燥して黄色
粉末状の標記の化合物 131 mg を得た。
【０１３５】融点： 233 - 235℃（分解） 元素分析；C20H21F2N3O3・1/4H2O として 計算値： C, 60.98; H, 5.50; N, 10.66 実測値： C, 61.11; H, 5.44; N, 10.46
【０１３６】実施例１２． 7-(1,4- ジアザビシクロ
[3.2.1] オクタン-4- イル)-6,8-ジフルオロ-1-[2-(S)-
フルオロ-1-(R)- シクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-
1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)- シクロ
プロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリン-
3- カルボン酸 211 mg、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1] オ
クタン二塩酸塩 372 mg およびトリエチルアミン 2 ml
を乾燥した N,N-ジメチルホルムアミド 5 ml に加え、
100℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧下に濃
縮し、残留物を氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶
解した後、1N塩酸にて中和した。この混合物をクロロホ
ルムにて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られ得た粗結晶をエタノー
ルと 28%アンモニア水の混合溶媒から再結晶した。結晶
を濾取し、エーテルにて洗浄後、60℃で一晩減圧乾燥し
て黄色粉末状の標記の化合物 170 mg を得た。
【０１３７】融点： 257 - 259.5℃（分解） 元素分析；C20H20F3N3O3・1/2H2O として 計算値： C, 57.69; H, 5.08; N, 10.09 実測値： C, 57.64; H, 5.15; N, 9.89
【０１３８】目的化合物の抗菌活性を表１に示す。表中
の化合物の構造を次に示すが、実施例７の化合物の構造
を化５に、実施例８の化合物の構造を化６に、実施例９
の化合物の構造を化７に、実施例１０の化合物の構造を
化８に示す。
【０１３９】
【化５】
【０１４０】
【化６】
【０１４１】
【化７】
【０１４２】
【化８】
【０１４３】
【表１】
【０１４４】
【発明の効果】本発明の化合物は強い抗菌活性を有する
ことから抗菌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４１ 8829−4Ｃ 471/04 １１４ Ａ 8415−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 241:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 487:00）

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
    ロピル基、フルオロメチル基またはジフルオロメチル基
    を意味し、R2は置換基を有することもある飽和含窒素複
    素環置換基を意味し、この飽和含窒素複素環置換基は環
    の構成原子として酸素原子、 硫黄原子またはさらに窒素
    原子を含んでいてもよい。Ａは C-X3 または窒素原子を
    意味する。X1および X2 は各々独立してハロゲン原子を
    意味し、X3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
    フルオロメチル基、炭素数１から６のアルキル基または
    炭素数１から６のアルキルオキシ基を意味する。Ｚは炭
    素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成さ
    れるフェニルアルキル基、水素原子、フェニル基、アセ
    トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシ
    カルボニル基、 コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-
    インダニル基、フタリジニル基、5-置換-2-オキソ-1,3-
    ジオキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソ
    ブチル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２
    から７のアルキルオキシメチル基を意味する。） で表わされる化合物およびその塩
  2. 【請求項２】 一般式中、R2が、 水酸基、 炭素数１から６のアルキル基、または、 置換基を有することもあるアミノ基、 で置換されていてもよい、４員環から７員環の飽和含窒
    素複素環置換基である請求項１記載の化合物およびその
    塩
  3. 【請求項３】 一般式中、R2が、 置換基を有することもあるピロリジニル基、 置換基を有することもあるピペリジニル基、 置換基を有することもあるピペラジニル基、 置換基を有することもあるジアザビシクロヘプチル
    基、または、 置換基を有することもあるジアザビシクロオクチル
    基、 である請求項１または２記載の化合物およびその塩
  4. 【請求項４】 一般式中、R2が立体的に単一な飽和含窒
    素複素環置換基である請求項１、２または３記載の化合
    物およびその塩
  5. 【請求項５】 一般式中、1,2-シス-2-ハロゲノシクロ
    プロピル基が立体的に単一な置換基である請求項１、
    ２、３または４記載の化合物およびその塩
  6. 【請求項６】 1,2-シス-2- ハロゲノシクロプロピル基
    が(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である請求項５
    記載の化合物およびその塩
  7. 【請求項７】 一般式中、R2が 3-アミノピロリジニル
    基である請求項６記載の化合物およびその塩
  8. 【請求項８】 一般式中、R2が 7-アミノ-5-アザスピロ
    [2.4]ヘプタン-5-イル基である請求項６記載の化合物お
    よびその塩
  9. 【請求項９】 X2 がフッ素原子である請求項１、２、
    ３、４、５、６、７または８記載の化合物およびその塩
  10. 【請求項１０】 7-[3-アミノ-1-ピロリジニル]-6,8-ジ
    フルオロ-1-(1,2-シス-2-フルオロシクロプロピル)-5-
    メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン
    酸、7-[3-アミノ-1-ピロリジニル]-6-フルオロ-1-(1,2-
    シス-2-フルオロシクロプロピル)-5-メチル-4-オキソ-
    1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、7-[7-アミノ-5-
    アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル]-6,8-ジフルオロ-1-
    (1,2-シス-2-フルオロシクロプロピル)-5-メチル-4-オ
    キソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸および7-(7-
    アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-フルオ
    ロ-1-(1,2-シス-2-フルオロシクロプロピル)-5-メチル-
    4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸からなる
    群から選ばれる化合物およびその塩
  11. 【請求項１１】 選ばれた化合物が単一のジアステレオ
    マーで構成されている化合物である請求項１０記載の化
    合物およびその塩
  12. 【請求項１２】 7-[3-(S)-アミノピロリジニル]-6,8-
    ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-5-
    メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
  13. 【請求項１３】 7-[3-(S)-アミノピロリジニル]-6- フ
    ルオロ-1-[(1R、2S)-2-フルオロシクロプロピル]-5-メチ
    ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
  14. 【請求項１４】 7-[7-(S)-アミノ-5-アザスピロ[2.4]
    ヘプタン-5-イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フル
    オロシクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ
    キノリン-3-カルボン酸
  15. 【請求項１５】 7-[7-(S)-アミノ-5-アザスピロ[2.4]
    ヘプタン-5-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロ
    シクロプロピル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノ
    リン-3-カルボン酸
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物を有効成分とし
    て含有する抗菌剤
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