KR0148688B1 - 스피로화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균조성물 - Google Patents

스피로화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균조성물

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KR0148688B1
KR0148688B1 KR1019890012455A KR890012455A KR0148688B1 KR 0148688 B1 KR0148688 B1 KR 0148688B1 KR 1019890012455 A KR1019890012455 A KR 1019890012455A KR 890012455 A KR890012455 A KR 890012455A KR 0148688 B1 KR0148688 B1 KR 0148688B1
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이사오 하야까와
쇼오고 아타라시
마사주미 이마무라
요우이찌 기무라
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스즈끼 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용없슴.

Description

스피로 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균 조성물
본 발명은 사람에게 사용하기 위한 약물, 수의학적 약물 또는 양식업에 사용하기 위한 약물 또는 방부제로서 가치가 있는 항균 스피로 화합물 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 하나 이상 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
합성 항균 화합물의 다양한 유도체는 공지되어 있다. 그러나, 다수의 고활성 유도체는 경구투여하는 경우에는 잘 흡수되지 않는다.
본 발명의 발명자는 항균활성이 높고 효과적인 경구흡수율을 나타내는 퀴놀론 유도체를 개발하기 위하여 노력해왔다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
a는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
b는 2 내지 5의 정수를 나타내며;
c는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
d는 0 내지 2의 정수를 나타내며;
Z는
Figure kpo00002
산소원자 또는 황원자[여기서, R1은 수소원자, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노알킬아미노 그룹, 알킬당 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹을 나타내고; R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹, 포르밀 그룹 또는 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐 그룹을 나타내며; R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다]를 나타내고;
Q는 일반식
Figure kpo00003
의 부분 구조[여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹을 나타내고; R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내며; R6은 수소원자, 치환되거나 비치환된 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 할로겐원자를 나타내고; A는 질소원자 또는
Figure kpo00004
(여기서, R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹 또는 시아노 그룹을 나타낸다)를 나타내며; R4는 R5및/또는 R7과 함께 산소, 질소 또는 황원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 환(여기서, 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹이다)을 형성할 수 있으며; X는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소원자를 나타내고; Y는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬 그룹, 알킬 잔기중에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 그룹, 디할로붕소 그룹, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐옥시 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥사졸-4-일메틸 그룹 또는 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹을 나타낸다]를 나타낸다.
더욱 특히, 본 발명은 a가 1이고 b가 2이며 c가 0이고 d가 1이며 Z가
Figure kpo00005
인 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 a가 1이고 b가 3이며 c가 0이고 d가 1이며 Z가
Figure kpo00006
인 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 a가 1이고 b가 2이며 c가 0이고 d가 2이며 Z가
Figure kpo00007
인 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 상기한 스피로 화합물이 광학적으로 순수한 일반식(I)의 스피로 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 10-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산, 1-사이클로프로필-7-( 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-하이드록시-5-아자스피로[2 , 4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-(2-메틸-2-프로필)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 7-(7-하이드록시이미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(8-하이드록시메틸-6-아자스피로[3,4[옥탄-6-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로 [4,4]노난-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오르-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,5]데칸-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 10-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 또는 7-(4-아미노-2-아지스피로[4,4]노난-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산에 관한 것이다. 추가의 국면에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 향균 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 각각 스피로 환을 갖는 사이클릭 아민 화합물이고 또한 퀴놀론 유도체의 7-상응하는 위치가 여기에 결합됨을 특징으로 한다. 용어 퀴놀론 유도체의 7-상응하는 위치란, 예를 들면, 임의로 치환된 4-옥소퀴놀린-3-카복실산 화합물 및 4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 화합물의 7-위치, 7-옥소피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산의 10-위치 또는 벤조[ij]퀴놀리진-2-카복실산의 8-위치를 의미한다.
스피로 환은 3원- 내지 6원-환의 범위내에 존재해야 하며, 이중에서 3원- 및 4원-환이 바람직하다.
스피로 환을 제외한 사이클릭 아민의 환 크기는 4원- 내지 8원-환의 범위내에 존재해야 하며, 이중에서 5원 - 및 6원-환이 바람직하다. 사이클릭 아민은 이의 질소원자를 통해 퀴놀론 유도체의 7-상응하는 위치에 결합한다.
이 사이클릭 아민은 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로 원자를 하나 이상 추가로 함유할 수 있으며, 질소가 바람직하다. 이 질소원자는 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹, 포르밀 그룹 및 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐 그룹으로 치환될 수 있다.
하기는 스피로사이클릭 환을 포함하는 사이클릭 아민 구조의 몇몇 예이다; 5-아자스피로[2,4]헵탄 구조, 6-아자스피로[3,4]옥탄 구조, 2-아자스피로[4,4]노나 구조, 2-아자스피로[4,5]데칸 구조, 5-아자스피로[2,5]옥탄 구조, 6-아자스피로[2,5]옥탄 구조, 6-아자스피로[3,5]노난 구조, 7-아자스피로[3,5]노난 구조, 7-아자스피로[4,5]데칸 구조, 8-아자스피로[4,5]데칸 구조, 2-아자스피로[5,5]운데칸 구조, 3-아자스피로[5,5]운데칸 구조, 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄 구조, 5,8-디아자스피로[3,5]노난 구조, 6,9-디아자스피로[4,5]데칸 구조, 7,10-디아자스피로[5,5]운데칸 구조, 7-아자-4-옥사스피로[2,5]옥탄 구조, 8-아자-5-옥사스피로[3,5]노난 구노, 9-아자-6-옥사스피로[4,5]데칸 구조, 7-아자-4-티아스피로[2,5]옥탄 구조,8-아자-5-티아스피로[3,5]노난 구조, 9-아자-6-티나스피로[4,5]데칸 구조, 7-아자-4-티아스피로[2,4]옥탄-4-옥사이드 구조, 8-아자-5-티아스피로[3,5]노난 -5-옥사이드 구조 및 9-아자-6-티아스피로[4,5]데칸 -6-옥사이드 구조.
산소, 황 또는 질소와 추가의 헤테로 원자가 사이클릭 아민의 환에 존재하거나 특히 헤테로 원자가 존재하지 않을 때, 예를들어, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 모노알킬아미노 그룹, 알킬당 탄소수 1 내지 6을 함유하는 디알킬아미노 그룹, 아미노 잔기가 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 하이드록시아미노 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹과 같은 극성 치환체 그룹이 아민 환에 존재할 수 있다. 아미노 그룹이 바람직하다.
스피로-치환된 사이클릭 아민상의 이들 치환체는 적당한 보호 그룹으로 보호되거나 보호되지 않는다. 이런 보호 그룹은 통상적으로 사용되는 것중에서 선택할 수 있다. 적당한 보호 그룹은 예를들어, 알콕시카보닐 그룹(예: t-부톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀 및 벤조일), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 메톡시메틸, t-부톡시메틸, 테트라하이드로피라닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸) 및 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴, 이소프로필디메실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴 및 t-부틸디페닐실릴)을 포함한다.
스피로 환 이외의 치환체가 스피로-치환된 사이클릭 아민상에 존재하고 치환체가 결합된 탄소원자가 비대칭 탄소원자인 경우, 사이클릭 아민의 입체이성체가 존재한다. 입체이성체의 혼합물로서의 사이클릭 아민이 7-상응하는 위치에 대한 치환체로서 사용되면, 생성된 스피로 화합물 I은 스피로 화합물에 제2의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우 부분입체이성체의 혼합물일 수 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 물리적 특성이 상이한 화합물의 혼합물이며 약물로서 사용될 수 없다. 이런 경우 사이클릭 아민은 반응시키기전에 이성체로 분별되어야 한다.
스피로 화합물(I)의 생성물이 라세믹 화합물일 때, 라세미체는 그대로 사용될 수 있다. 그러나, 광학적 활성인 형태가 라세미체보다 생물학적으로 더욱 유용한 경우가 있다. 이런 경우, 라세미체를 광학적으로 분할시켜야 한다.
7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 구조를 갖는 두 에난티오머의 항미생물성 활성에 있어, 이들중 하나는 다른 것보다 더욱 강력한 항미생물성 활성을 갖는다. 7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄의 유도체가 더욱 강력한 에난티오머임이 밝혀졌다. 이 사실은 더 강력한 이성체 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 제공하는 7-(7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 이성체의 X-선 결정학적 분석에 의해 확인되었다.
스피로 환으로 치환된 사이클릭 아민은 하기 방법으로 합성될 수 있다.
7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄을 취하고, 에틸 아세토아세테이트를 염기의 존재하에 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 에틸 1-아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트를 수득한다. 브롬을 사용하여 이 화합물의 아세틸 그룹을 브롬화시켜 에틸 1-브로모아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트를 수득한다. 그다음 이 브로모아세틸 화합물을 벤질아민으로 폐환시켜 5-벤질-4,7-디옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다. 이 화합물이 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응할 때, 7-위치의 케톤은 옥심으로 전환되어 5-벤질-7-(하이드록시이미노)-4-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄을 제공한다. 이 옥심을 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 스피로 환-함유 아미노피롤리딘 화합물, 즉 7-아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다. 이 화합물의 벤질 그룹을 촉매적 가수소분해와 같은 통상의 과정으로 제거하는 경우, 라세믹 화합물인 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다. 벤질 그룹의 이러한 분해는 아미노 그룹을 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세토니트릴(이후로는 BOC -ON으로 약술)의 반응으로 보호한 후에 진행되어, 7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다.
7-아비노-5-아자스피로[2,4]-헵탄의 광학 이성체는 하기 방법으로 수득할 수 있다.
먼저, 7-아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄을 (R)-N-p-톨루엔설포닐프로필 클로라이드와 반응시켜 7-[(R)-N-p-톨루엔설포닐프로필]아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한 후, 이 화합물을 벤질 클로로카보네이트와 반응시켜 7-[(R)-N-p-톨루엔설포닐프로필]아미노-5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다. 이 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(이후에는 HPLC로 약술)로 광학적으로 활성인 화합물로 분별할 수 있다. 분할후에, 각각의 화합물을 2N 수산화나트륨으로 처리하여 프롤린 잔기 및 벤질옥시카보닐 그룹을 분리하여 상응하는 광학 활성 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다.
에틸 1-브로모아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트의 폐환을 벤질아민 대신 광학 활성 1-펜에틸아민을 사용하여 수행할 경우, 계속되는 라세믹 화합물의 광학적 분할이 용이해짐이 밝혀졌다.
다음 방법은 1-아세틸-1-사이클로프로판카복실산 에스테르를 출발물질로 한 다른 합성 방법이다. 먼저, 1-아세틸-1-사이클로프로판카복실산 에스테르의 에스테르를 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 또는 촉매 수소화 반응에 의해 분해시킨다. 이 유리산을 R-(+)-1-페닐에틸아민과 반응시켜 아미드 유도체인 N-[1-(R)-페닐에틸]-1-아세틸-1-사이클로프로필카복스아미드를 수득한다. 그런 다음, 이의 아세틸 그룹의 카보닐 잔기를 케탈 그룹으로 전환시켜 N-[1-(R)-페닐에틸]-1-(1,1-에틸렌디옥시에틸)-1-사이클로프로판카복스아미드를 수득한다. 이의 케탈 그룹에 인접한 메틸 그룹을 할로겐화시킨다; 예를들면, N-[1-(R)-페닐에틸]-1-(2-브로모-1,1-에틸렌디옥시에틸)-1-사이클로프로판카복스아미드를 N-[1-(R)-페닐에틸]-1-(2-브로모-1,1-에틸렌디옥시에틸)-1-사이클로프로판카복스아미드로 전환시킨다. 이 할로메틸 화합물을 염기의 존재하에서 스피로 사이클릭 환 및 케탈 작용기를 갖는 피롤리돈 유도체인 4,7-디옥소-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄-7-에틸렌아세탈로 폐환시킨다. 이의 케탈 작용기는 공지된 가수분해 방법으로 분해하여 4,7-디옥소-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄을 수득한다. 이 화합물을 전술한 방법으로 스피로 사이클릭 아민으로 만들 수 있다.
4,7-디아자스피로[2,5]옥탄의 합성을 하기한다. 사이클로프로판-1,1-디아미드를 먼저 브롬 및 염기와 반응시켜 사이클로프로판-1,1-디브로모아미드를 수득하고, 이를 알콕사이드로 처리하여 스피로 히단토인, 즉, 4,6-디아자스피로[2,4]헵탄-5,7-디온을 수득한다. 그런 다음 이 화합물을 알칼리로 처리하여 1-아미노사이클로프로판카복실산을 수득한다. 이 화합물의 아미노 그룹을 t-부톡시카보닐 그룹으로 보호시켜 1-(t-부톡시카보닐아미노)-1-사이클로프로판카복실산을 수득하고, 이를 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 글리신 에틸 에스테르와 축합시켜 에틸(1-t-부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필카보닐아미노)아세테이트를 수득한다. 아미노-보호 그룹을 제거한 후, 상기 화합물을 가열하에 폐환시켜 스피로 환-함유 디케토피페라진 화합물, 즉 4,7-디아자스피로[2,4]-옥탄-5,8-디온을 수득한다. 이 화합물을 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 스피로 환 함유 피페라진 화합물, 즉 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄을 수득한다.
스피로 사이클릭 환을 갖는 사이클릭 아민 유도체[는 다음과 같은 방법으로 합성할 수 있다. 사염화티탄의 존재하에 사이클릭 알킬 케톤과 말론산 디에스테르를 축합시켜 사이클로알킬리덴말론산 디에스테르를 수득한다. 염기의 존재하에 이 사이클로알킬리덴말론산 디에스테르와 니트로메탄을 반응시켜 마이클(Michael) 부가물, 예를 들면, (1-니트로메틸-1-사이클로알킬)말론산 디에스테르를 수득한다. (1-니트로메틸-1-사이클로알킬)말론산 디에스테르를 환원 폐환시키면 스피로 사이클릭 환을 갖는 피롤리돈카복실산 에스테르를 수득한다; 예를 들면, 스피로 사이클릭 환이 4-원 환일 경우, 7-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄-8-카복실산 에스테르가 수득된다. 이 환원 폐환의 경우, 촉매적 환원이 더욱 편리하다. 그러나, 다른 화학적 환원방법도 이용할 수 있다. 이 피롤리돈카복실산 에스테르를 가수분해 또는 가수소분해 반응과 같은 공지된 방법으로 에스테르를 분해하여 수득하는 유리 카복실산의 t-부탄올 중에서 크루티우스(Crutius) 반응으로 스피로 사이클릭 환 및 t-부톡시카보닐아미노 치환체를 갖는 사이클릭 아민 유도체로 전환시킬 수 있다. t-부톡시카보닐 그룹을 제거한 후 스피로 사이클릭 환 및 아미노 치환체를 갖는 피롤리돈을 환원시켜 스피로 사이클릭 환 및 아미노 치환체를 갖는 피롤리딘 유도체를 수득한다. 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물로 피롤리돈카복실산 에스테르를 환원시켜 스피로 사이클릭 환 및 하이드록시메틸 치환체를 갖는 피롤리딘 유도체를 수득한다.
이러한 스피로 환-함유 사이클릭 아민에 결합되는 퀴놀론 유도체에는 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 및 1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산과 같은 비사이클릭 화합물, 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산, 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤조티아진-6-카복실산, 6,7-디하이드로-1,7-디옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카복실산, 및 6,7-디하이드로벤조[i,j]퀴놀리진-2-카복실산과 같은 트리사이클릭 화합물, 9,1-에폭시메타노-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카복실산과 같은 테트라사이클릭 화합물이 포함된다. 부분 구조는 다음과 같다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 및 1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 화합물에 있어서, 1-위치에서의 치환체는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹(예: 에틸, 이소프로필 및 t-부틸), 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹(예: 2-플루오로에틸), 탄소수 2 내지 6의 저급 알케닐 그룹(예: 비닐 및 이소프로페닐), 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필, 시스-2-메틸사이클로프로필 및 2-젬-디할로사이클로프로필), 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(예: 4-플루오로페닐, 2,4 -디플루오로페닐 및 2-플루오로-4-피리딜), 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹(예: 메톡시 및 에톡시), 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹(예: 메틸아미노 및 에틸아미노)일 수 있다. 이 치환체 그룹중, 에틸, 2-플루오로에틸, 비닐, 사이클로프로필, 시스-2-메틸사이클로프로필, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-피리딜, 메톡시 및 메틸아미노가 바람직하다.
2-위치에서의 치환체는 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸 및 프로필)이다.
5-위치에서의 바람직한 치환체 그룹은 수소원자, 아미노 그룹, 비치환된 모노-C1-6-알킬아미노 또는 디-C1-6-알킬아미노 그룹(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노), 하이드록실 그룹, 할로-C1-6-알킬 그룹, C1-6-알콕시 그룹(예: 메톡시 및 에톡시) 또는 할로겐 원자이다.
6-위치는 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소에 의해 치환된다.
퀴놀린 유도체의 8-위치는 치환되거나 비치환된다. 적합한 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹, 할로-C1-6-알킬 그룹 및 시아노 그룹이다. 특히, 염소, 불소, 메틸 및 메톡시가 바람직하다.
퀴놀린 구조에 관해서, 이는 비사이클릭 구조만은 아니고, 퀴놀린 환의 1-위치 및 8-위치 또는 2-위치 사이에서 형성되거나 1-위치 및 각각의 8- 및 2-위치 사이에서 형성되는 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 구조일 수 있다. 이 경우에 형성된 환은 바람직하게는 4-원 내지 7-원 환, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 환 범위에 있다.
형성된 환은 질소, 산소 및 황원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 단일결합은 물론 이중결합도 함유할 수 있으며, 환은 방향성일 수도 있다. 더욱이, 이 환은 C1-6알킬 또는 할로-C1-6알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된다.
트리사이클릭 퀴놀론 유도체에 대해, 예를들면, 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-6-카복실산이 있는데, 3-위치는 바람직하게는 S-배위로 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다. 9-위치는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소에 의해 치환된다. 상기의 치환상태는 다른 트리사이클릭 퀴놀론 유도체(예: 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤조티아진-6-카복실산 및 6,7-디하이드로-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카복실산)에도 역시 적용될 수 있다. 3-알킬-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-i,j]-1,3,4-벤족사디아진-6-카복실산의 경우, 9-위치는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소에 의해 치환된다.
상기 스피로 환-함유 사이클릭 아민에 결합되는 바람직한 퀴놀론 유도체는 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 화합물이다.
스피로 환-함유 사이클릭 아민은 유럽 특허원 제167,763호, 제195,841호, 제160,578호, 및 제206,283호에 기술된 방법에 따라 퀴놀론 유도체에 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응도식으로 기술되어있다.
Figure kpo00015
상기식에서,
a, b, c, d, Z, A, R4, R5, R6, Y 및 X는 상기 정의한 바와 같고;
X 는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소원자이다.
즉, 스피로 환-함유 사이클릭 아민과 7-할로퀴놀론 유도체가 반응하는 경우, 피롤리딘 환의 질소원자는 퀴놀론 환의 7-위치에 결합되어 목적하는 퀴놀론 유도체를 생성한다.
출발물질인 퀴놀론 유도체, 예를들면, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-할로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산에 있어서, 7-위치의 할로겐 원자는 염소 또는 불소일 수 있다. 이 출발 화합물은 EP-A-167,763 및 EP-A-195,841에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다른 퀴놀론 물질들도 공지방법에 의해 합성될 수 있다.
(예를들면, 7-클로로-6-플루오로-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, EP-A-27,752; 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-i,j]-1,3,4-벤족사디아진-6-카복실산, 일본국 공개특허공보 제88-132891호; 9,1-에폭시메타노-7,8-디플루오로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카복실산, 일본국 공개특허공보 제89-117888호; 7,8-디플루오로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-3-카복실산, 미합중국 특허 제4,550,104호; 7-할로게노-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]-퀴놀린-3-카복실산, 일본국 공개특허 공보 제88-107990호; 9,10-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산, EP-A47,005.)
데-A-195,841에 기술된 방법에서, 중간체 화합물인 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산은 10개의 반응단계에서 합성된다. 반면, 본 발명의 발명자들은 3-아미노-2,4,5-트리플루오로벤조산으로 출발하는 1단계에서 상기 화합물을 합성하는 방법을 개발하였으며, 이 방법은 다른 벤조산 유도체에도 적용시킬 수 있다는 겆을 발견하였다.
Figure kpo00016
더욱이, 스피로 환-함유 아민과 반응시킬 수 있는 출발물질로서, 3-위치(또는 3-위치에 상응)의 카복실 그룹이 치환된 붕소 화합물에 의해 에스테르화된 퀴놀론 유도체를 사용할 수 있다. 이 에스테르는, 예를들면, 퀴놀론 핵의 3위치(또는 3-위치에 상응)에 하기의 치환체 그룹을 갖고 있으며, 퀴놀론 환의 4-위치(또는 4-위치에 상응)의 카보닐 그룹과 함께 킬레이트를 형성하는 화합물일 수 있다.
상기의 불소원자는 상이한 할로겐 원자 또는 아세톡시 그룹일 수 있다.
이 디할로겐화된 붕소 화합물은 유리 카복실산 유도체 및 적절한 트리할로겐화 붕소 화합물(예: 삼불화붕소-에테르 착화합물)로부터 쉽게 제조할 수 있다.
즉, 카복실산 유도체는 에테르(예: 디에틸 에티그, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)에 현탁 또는 용해시킨후, 과량의 삼불화붕소-디에틸 에테르 착화합물을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응은 실온에서 수행하나, 경우에 따라, 약 100℃ 이하에서 가열 수행할 수 있다. 반응은 30분 내지 24시간에 완결한다. 반응 생성물이 일반적으로 침전되기 때문에, 침전물을 수집하여 불활성 용매(예: 에테르)로 세척한 후, 감압하에서 건조시킨다(EP-A-206,283).
3-위치(또는 3-위치에 상응)의 카복실 잔기가 에스테르화된 유도체가 합성 중간체 또는 프로드럭으로서 유용하다. 예를들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 또는 페닐 에스테르와 같은 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.
스피로-환 함유 사이클릭 아민 도입을 위한 반응은 일반적으로, 산 수용체의 존재하에 수행한다. 산 수용체가 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있으나, 일반적으로 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 유기 염기에는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리부틸아민)과 같은 3급 아민, 아닐린 화합물(예: N,N-디메틸 아닐린 및 N,N-디에틸아닐린), 헤테로사이클릭 화합물(예: N-메틸모르폴린, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘)이 있다.
무기 염기의 예는, 알칼리 금속(예: 리튬, 나트륨 및 칼륨)의 수산화물, 탄산염 및 탄산수소염이다. 특히, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨이 언급될 수 있다.
화학양론적 과량의 출발물질인 스피로 환-함유 사이클릭 아미노를 사용하여 반응물 및 산 수용체로서 작용시킬 수 있다.
반응 용매는 불활성인 종류의 용매일 수 있다. 적절한 용매로는 아세토니트릴, 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 N,N-디메틸아세트아미드), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 비양자성 극성 용매(예: 디메틸 설폭사이드 및 설폴란), 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알콜, 이소아밀 알콜 사이클로헥실알콜 및 3-메톡시부탄올) 및 에테르(예: 디옥산, 디메틸 셀로솔브, 디에틸 셀로솔브 및 디글림)이 있다. 용매가 수용성인 경우, 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 이 경우, 상기의 산 수용체는 바람직하게는 유기 염기이다.
반응은 약 50 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
반응시간은 10분 내지 48시간이며, 일반적으로 30분 내지 30시간 동안 반응을 수행하는 것이 충분하다.
스피로 환-함유 사이클릭 아민을 핵 치환체 그룹의 보호후에 반응에 사용할 경우, 이어지는 반응생성물로부터의 보호 그룹의 제거는 특별한 보호 그룹에 적합한 공지된 방법(예: 가수분해 또는 가수소분해)으로 수행할 수 있다.
3-위치(또는 3-위치에 상응)에 존재하는 카복실 잔기가 유리 카복실 그룹이 아닐 경우, 유도체는 각 경우에 적합한 공지된 기술에 의해 유리 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 그것이 에스테르인 경우, 수성 매질중에서 알칼리 수산화물을 사용하는 통상적인 가수분해 반응을 사용할 수 있다. 붕소 화합물의 경우에, 양자성 물질(예: 알콜)을 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 경우에, 산 수용체는 반응 시스템 중에 존재할 수 있다. 예를들어, 트리에틸아민의 존재하의 에탄올을 사용한 처리를 언급할 수 있다.
스피로 화합물(I)의 생성물은 재결정화, 재침전, 활성탄을 사용한 처리, 크로마토그래피 및 기타 공지된 방법중 하나 또는 이들의 적절한 조합에 의해 정제시킬 수 있다.
하기의 화합물들은 본 발명에 포함되는 신규한 화합물의 일부 예이다:
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,4]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-프루오로에틸)1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-
옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소쾨놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일-)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산;
10-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산;
10-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-6-카복실산;
8-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-플루오로-5-(S)-메틸-6,7-디하이드로-1,7-디옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카복실산;
8-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-9-플루오로-5-(S)-메틸-6,7-디하이드로-1,7-디옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카복실산;
10-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤조티아진-6-카복실산;
10-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤조티아진-6-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디를루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-1-사이클로프로필-7-(4,7-디아즈스피로[2,4]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-8-클로로-7-(4,7-디아즈스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐_1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-8-클로로-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-1(2-플루오로에틸)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-1-에틸-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-8-메톡시-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-1-에틸-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,5]헵탄-5-일)-6-플루오로-8-메틸-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-8-메톡시-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-에틸-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-8-메틸-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6=아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-8-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-8-클로로-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
10-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-6-카복실산;
8-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-9-플루오로-5-(S)-메틸-6,7-디하이드로-1,7-디옥소-1H,5H-벤조-[i,j]-퀴놀리진-2-카복실산;
1-사이클로프로필-7-(5,8-디아자스피로[3,]노난-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-1-사이클로프로필-7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6,8-디프루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-1-에텔-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
8-클로로-7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6,8-디플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3카복실산;
8-클로로-7-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-6-플루오로-1-비닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
10-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-6-카복실산;
10-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-9-플루오로-3-(S)-메틸-2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤조티아진-6-카복실산;
8-(5,8-디아자스피로[3,5]노난-8-일)-9-플루오로-5-(S)-메틸-6,7-디하이드로-1,7-디옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카복실산;
7-(7-메틸아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-(7-디메틸아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 및
8-클로로-1-사이클로프로필-7-(4-메틸-4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산.
스피로 환-함유 사이클릭 아민 잔기를 갖는 이들 퀴놀론 유도체는 스피로 환을 갖지 않는 상응하는 퀴놀론 유도체보다 더 친유성이며, 그 자체로 경구 투여후에 더 잘 흡수되고, 항균활성을 나타낼것이 기대된다.
본 발명에 따르는 피리돈카복실산 유도체는 유리 화합물, 이의 산 부가염 또는 이의 카복실 그룹의 염으로 사용될 수 있다. 이러한 산부가염의 예에는 무기산염(예: 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드 및 포스페이트), 유기산염(예: 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 락테이트)이 포함된다.
상기 카복실 그룹의 염의 예에는 알칼리 금속염(예: 리튬염, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염), 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카메이트염 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 무기 및 유기염이 포함된다.
피리돈카복실산 유도체의 유리 화합물, 산부가염 및 카복실 그룹의 염은 수화물로 존재할 수 있다.
한편, 카복실 잔기가 에스테르인 퀴놀론 유도체는 프로드럭 또는 합성 중간체로서 유용하다.
프로드럭으로 사용되는 에스테르는 체내에서 용이하게 분해되어 유리 카복실산을 제공하는 에스테르이다. 따라서, 예를 들어, 아세톡시메틸 에스테르, 피발로 일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥소-4-일-메틸 에스테르 및 각종 옥소알킬 에스테르(예: 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르)가 적합하다.
본 발명의 화합물은 탁월한 항균활성을 가지므로, 사람 및 수의학 양식업, 농화학 및 식품방부제로서 사용할 수 있다.
사람에게 사용하기 위한 약제의 활성성분으로서 본 발명의 화합물의 용량을 성인 1인에게 1일에 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위이다. 동물에게 사용하기 위한 약제의 용량은 체중 1kg당 1일에 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다. 1일 용량은 의도된 용도(치료 또는 예방), 치료받는 사람 또는 동물의 종류, 크기 또는 연령, 치료되는 병원체의 종류 및 나타나는 증상과 같은 인자에 따라서 조절해야한다.
상기 1일 용량은 1일에 1 내지 4회로 분할시킬 수 있다. 원인 유기체 또는 나타나는 증상의 심각성에 따라서 상기 기술된 양을 변화시키는 것이 필요할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 광범위한 미생물에 대해 활성이고, 이러한 병원체에 의해서 유발되는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료할 수 있다. 감수성 세균 또는 세균성 미생물의 예에는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종, 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 용혈성 스트렙토콕시(streptococci), 엔테로-콕시(entero-cocci), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter) 종, 쉬겔라(Shigella) 종, 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 프로테우스(Proteus) 종, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 캄파일로박터(Campylobacter) 종 및 클라미디아에(Chlamidiae)가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물에 의해서 예방, 완화 및/또는 치료될 수 있는 질환의 예에는 폐염, 만성 기관지염, 확산성 전기관지초염, 감염성 기관지확장증, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 인두후두염, 편도염, 급성 기관지염, 신우신염, 세포염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비-임균성 요도염, 모낭염, 절, 절창증, 옹, 단독, 봉와직염, 임파관염/임파선염, 표저, 피하농양, 한선염, 말의 전염성 좌창, 전염성 분류, 항문주위농양, 유선염, 외상, 화상 또는 외과적 외상 후의 표재성 2차 감염, 담낭염, 담관염, 중이염, 정맥동염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검선염, 각막궤양, 세균성 이질 및 장염이 포함된다.
수의학적 질환을 유발시키는 감수성 미생물의 예에는 에쉐리키아 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 파스튜렐라(Pasteurella) 종, 하에모파이살리스(Haemophysalis) 종, 보르데텔라(Bordetella) 종, 스타필로코쿠스 종 및 미코플라스마(Mycoplasma)종이 포함된다. 다음은 수의학적 질환의 예이며; 가금의 질환에는 대장균증, 풀로룸 질환; 조류 파라티포시스, 가금 콜레라, 감염성 비염, 스타필로코쿠스 감염, 및 미코플라스마 질환이 포함되고; 돼지의 질환에는 대장균증, 살모넬라증, 파스튜렐라증, 하에모파일러스 감염, 위축성 비염, 삼출성 표피염 및 미코플라스마 질환이 포함되며; 소의 질환에는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 미코플라스마 질환, 소의 전염성 흉막폐염 및 소의 유방증이 포함되고; 개의 질환에는 대장균 패혈증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 자궁축농종, 및 세포염이 포함되며; 고양이의 질환에는 출혈성 흉막염, 세포염, 만성비염이 포함되고, 고양이 새끼의 질환에는 세균 장염 및 미코플라스마 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물 하나 이상을 활성성분으로 함유하는 약제학적 제제는 통상의 제조방법에 따라서 제조할 수 있다. 경구 투여하기 위한 약제학적 제제의 예에는 정제, 산제, 입제, 캅셀제, 용제, 시럽제, 엘릭서제 및 유성 또는 수성 현탁제가 포함된다.
고체 제제는 본 발명의 활성화합물(들)을 통상의 부형제(예: 충전제, 증량제, 결합제, 연석제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡착제 및 윤활제)과 함께 함유할 수 있다. 액체 제제에는 용제, 현탁제 또는 유제가 포함될 수 있다. 이들은 본 발명의 활성화합물(들)외에 통상의 부형제(예: 가용화제, 유화제, 안정화제 또는 방부제)를 이의 제제중에 함유할 수 있다. 이들 성분을 함유할 수 있는 본 발명의 화합물(들)의 용액은 앰풀 또는 바이알 용기와 같은 용기에 넣고, 또한 이 용액은 동결건조에 의해서 고형화시킬 수 있다. 동결건조된 제형은 투여시에 희석제로 용해된다. 용기는 단일 용량 또는 수회 용량을 함유할 수 있다.
국소 제제의 예에는 용제, 현탁제, 유제, 연고, 겔, 크림, 로션 및 분무제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 경구 또는 비-경구 수의학적 약제로서 동물에게 투여할 수 있다. 이러한 약제는 사료 또는 물과의 혼합물 형태로 투여할 수 있다. 수의학적 제제 또는 부가제는 본 분야의 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며, 그러한 제제에는 산제, 미립제, 입제, 용해된 산제, 시럽제, 용제 및 주사제가 포함된다.
하기는 제형 실시예이며, 이들은 단지 설명을 위함이며 본 발명을 이에 제한하지 않는다.
[제형 실시예 1]
각 캅셀은 다음을 함유한다:
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[제형 실시예 2]
사료와 혼합시키기 위한 산제는 다음을 함유한다:
Figure kpo00020
[제형 실시예 3]
사료와 혼합시키기 위한 산제는 다음을 함유한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
이러한 기술이 본 발명의 바람직한 양태를 설명하고 기술하지만, 이에 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
항균 활성 검정은 문헌[참조: Japan Society of Chemotherapy, Chemotherapy 29(1), 76 (1981)]에 특정된 방법으로 수행한다. 항균 활성의 표 이후에 다양한 스피로 환-함유 사이클릭 아민 유도체, 퀴놀론 환의 합성을 위한 중간체 화합물 및 다양한 스피로 화합물의 합성에 대한 반응 도식을 제시한다.
[참조 실시예 1]
7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄의 합성
1) 에틸 1-아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트(화합물 2)
에틸 아세토아세테이트 10.4g에 1,2-디브로모에탄 15g, 탄산칼륨 23g 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 150ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과 제거시킨 후, 여액을 감압하에 농축건조시키고, 잔사에 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 그후, 연황색의 오일성 잔사를 진공 증류시켜 70 내지 71℃/2 내지 3mmHg에서 분별 비등하는 표제 화합물 2(7.5g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)℃δppm: 1.30 (3H, t, J-7 Hz), 1.48 (4H,s), 2.49 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7 Hz).
2) 5-벤질-4,7-디옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 4)
에탄올 50ml에 화합물 2(7g)을 용해시킨 후, 실온에서 교반시키며 브롬 8.0g을 이에 적가한다. 이 온도에서 2시간 교반시킨 후, 과량의 브롬 및 용매를 감압하에 제거하여 에틸 1-브로모아세틸-1-사이클로프로판카복실레이트(화합물 3)를 수득한다. 이 생성물을 그 자체로, 즉 정제시키지 않고, 에탄올 50ml에 용해시키고, 벤질아민 12g을 교반 및 빙냉시키면서 이에 적가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 클로로포름 200ml에 용해시키고, 용액을 1M 염산 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그후, 용매를 제거하고 잔사를 용출제로 2% 메탄올-클로로포름을 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시킨다. 이 방법으로 연황색 결정으로서 표제 화합물 4(2.3g)이 수득된다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.6-1.8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4.68(2H, s), 7.2-7.45 (5H, br s).
3) 5-벤질-7-(하이드록시이미노)-4-옥소-5-아자스피로[2,4]-헵탄(화합물 5)
화합물 4(670mg)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 700mg, 트리에틸아민 200mg 및 에탄올 10ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 그후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 10% 수성 시트르산에 용해시켜서 클로로포름으로 추출한다. 크롤로포름 층을 1N 수성 수산화난트륨으로 추출하고, 수성 층을 농축염산으로 산성화시켜서 클로로포름으로 추출한다. 이 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거시켜서 무색 결정으로서 표제 화합물 5(490mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.3-1.7 (4H, m), 3.80*및 4.10*(2H, s), 4.60**및 4.70**(2H, s), 7.38 (5H, 방향족.)
(*, **: Syn- 및 안티-이성체의 혼합물)
4) 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 7)
무수 테트라하이드로푸란 80ml에 화합물 5(490mg)을 용해시킨 후, 수소화알루미늄리튬 500ml을 가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 그후, 실온에서 물 0.5ml, 15% 수성 수산화나트륨 0.5ml 및 물 1.5ml를 차례로 이에 가하고, 불용성 물질을 여과 제거시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜서 7-아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 6)을 수득한다. 이 생성물을 그 자체로, 즉 정제시키지 않고, 에탄올 20ml에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐을 가한 후, 촉매적 수소화반응을 4.5kg/cm2및 50℃에서 수행한다. 반응 6시간 후, 촉매를 여과 제거시키고, 여액을 실온 이하의 온도에서 감압하에 농축시킨다. 상기 방법으로 조 생성물로서 표제 화합물 7이 수득된다. 이 화합물 7을 정제시키지 않고 다양한 반응에서 사용한다.
5) 7-[(R)-N-p-톨루엔설포닐프로필]아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄
(화합물 8)
화합물 6(2.8g), 트리에틸아민 1.5g 및 메틸렌 클로라이드 50ml의 혼합물을 제조하여 메틸렌 클로라이드 10ml중 (R)-N-p-톨루엔설포닐프로필 클로라이드 ((R)-N-p-톨루엔설포닐프롤린 4g 및 과량의 티오닐 클로라이드로부터 제조됨)의 용액을 상기 혼합물에 빙냉 및 교반시키면서 10분에 걸쳐 적가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 80g)에 적용시킨다. 에틸 아세테이트 분획으로부터 표제 화합물 8(3.5g)이 시럽으로 수득된다.
6) 7-[(R)-N-p-톨루엔설포닐프로필]아미노-5-벤질옥시-카보닐-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 9) 및 광학 이성체(화합물 9a 및 화합물 9b)
무수 메틸렌 클로라이드 4ml에 화합물 8(3.5g) 및 벤질 클로로카보네이트 2.5ml를 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 벤질 클로로카보네이트 4ml를 추가로 가한 후, 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 그후, 클로로포름을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 85g)에 적용시킨다. 에틸 아세테이트-n-헥산(2:1 내지 4:1, v/v) 분획으로부터, 표제 화합물 9(3g)을 연황색 오일로서 수득한다. 이 오일을 즉시 HPLC에 적용시켜서 화합물 9a(1.40g) 및 화합물 9b(1.45g)을 생성시킨다.
Figure kpo00023
7) 광학 활성 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 7a 및 화합물 7b)
화합믈 9a(1.4g)을 에탄올 20ml에 용해시킨 후, 2N 수성 수산화나트륨 용액 15ml를 가한다. 혼합물을 19시간 동안 환류시킨다. 그후, 반응 혼합물을 농축 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 2회 및 에틸 아세테이트로 1회 세척한다. 그후, 수성층을 감압하에 농축시켜서 무색 고체 잔사를 수득한다. 이 무색 고체에 50% 수성 수산화나트륨 10ml를 가하고, 혼합물을 감압하에 증류시켜서, 화합물 7a를 함유하는 수용액을 수득한다. 이 증류물을 그 자체로 다음 반응에서 사용한다.
다른 화합물 7b는 유사한 방법으로 화합물 9b로부터 수득한다.
8) 7t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 11)
테트라하이드로푸란 30ml에 화합물 6(800mg)용해시킨 후, 실온에서 2-(t-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페틸아세토니트릴(BOC-ON) 1.2g을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 그후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한다. 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 추출한다. 시트르산 추출물을 1N 수성 수산화나트륨으로 pH를 10 이상으로 조절하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 7-t-부톡시-카보닐아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 10) 900mg을 수득한다. 이 화합물 10(870mg)을 에탄올 15ml에 용해시키고, 40℃ 및 4.5kg/cm2에서 10% 탄소상팔라듐 500mg의 존재하에 2시간 동안 촉매적 수소화반응을 수행한다. 그후, 촉매를 여과 제거시키고 여액을 감압하에 농축시켜서 표제 화합물 11을 수득한다. 이 생성물을 정제시키지 않고 치환반응에 사용한다.
[참조 실시예 2]
광학 활성 7-아미노-5-아자스피로[2,4]-헵탄의 합성
1) 5-[(1R)-페닐에틸]-4,7-디옥소-5-아자스피로[2,4]-헵탄(화합물 12)
화합물 2(35.7g)를 에탄올 200ml에 용해시킨 후 실온에서 교반하면서 브롬 40g을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 과량의 브롬 및 용매를 감압하에 제거하여 에틸 1-브로모아세틸-1-사이클로프로판-카복실레이트(화합물 3)를 생성시킨다. 생성물을 빙냉 및 교반하에 에탄올 200ml중에 정제하지 않고 용해시키며, R-(+)-1-페닐에틸아민 33g 및 트리에틸아민 27g을 1시간에 걸쳐 동시에 적가한다. 그후, 실온에서 혼합물을 2일 동안 교반한다. 그다음, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 에탄올을 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 300ml에 용해시키고 이 용액을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 클로로포름-2% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔(200g) 컬럼 크로마토그래피시킨다. 무색 결정으로서 표제 화합물 12가 수득된다.
융점 : 98 내지 103℃
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.4-1.8 (4H, m), 1.62 (3H, d, J=7,2 Hz), 3.5 (1H, d, J=18 Hz), 3.9 (1H, d, J=18Hz), 5.82 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.36 (5H, s)
2) 5-[(1R)-페닐에틸]-7-하이드록시이미노-4-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄
(화합물 13)
화합물 12(3.35g)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.6g, 트리에틸아민 2.3g 및 에탈올 80ml을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 10% 수성 시트르산 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 무색 결정으로서 표제 화합물 13(3.5g)이 수득된다.
융점: 188 내지 194℃
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.2-1.4 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=7.2 Hz 및 2H, m), 3.8 (1H, d, J=18 Hz), 4.16 (1H, d, J-18 Hz), 5.63 (1H, q, J=7.2 Hz), 7,32 (5H, s)
3) 7-아미노-4-옥소-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]-헵탄
(화합물 14a 및 화합물 14b)
메탄올 150ml에 화합물 13(3.5g) 및 라니 니켈 7.5ml를 가한다. 촉매 환원을 실온에서 12시간 동안 수행한다. 촉매를 여과하여 제거한후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 5% 메탄올/크롤로포름을 사용하여 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피시킨다. 무색오일로서 화합물 14b(초기에 용출된 분획으로부터 수득됨) 1.0g 및 화합물 14a(0.8g)를 수득한다.
14b :1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=7 Hz), 2.87 (1H, dd, J=10, 3Hz), 3.3.-3.9 (2H, m), 4.27 (2H, br s), 5.42 (1H, q, J=7 Hz), 7.29 (5H, s)
14a :1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.6-1.3 (4H, m), 1.40 (2H, s), 1.53 (3H, d, J-7.2 Hz), 2.99 (1H, dd, J=12.8, 7.2Hz), 3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.30 (5H, s)
4) 7-아미노-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄
(화합물 15a 및 화합물 15b)
무수 테트라하이드로푸란 50ml에 화합물 14b(1.0g) 및 수소화알루미늄리튬 500mg을 가하고 혼합물을 17시간 환류한다. 냉각후, 반응 혼합물에 물 0.5ml, 15% 수성 수산화나트륨 0.5ml 및 물 1.5ml를 연속적으로 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 세척물 및 여액을 합하여 건조한다. 최종적으로, 용매를 감압하에 제거하여 연황색 오일로서 표제 화합물 15b(940mg)를 수득한다. 유사하게, 화합물 15a(755mg)를 화합물 14a(800mg)로부터 제조한다.
15b :1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.2-0.8 (4H, m), 1.35 (3H, d, J=6,6Hz), 1.6-2.0 (2H, br m), 2.2-3.1 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br s)
15a :1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.3-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.7 Hz) 1.802.2 (2H, m), 2.2-3.2 (4H, m), 3.24 (1H, q, J=6.7 Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, br s)
5) 7-(t-부톡시보닐아미노)-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄
(화합물 16a 및 화합물 16b)
무수 테트라하이드로푸란 20ml에 화합물 15b(764mg)및 BOC-ON 1.3g을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 수성 수산화나트륨으로 2회 세척한 다음 물로 1회 세척하고 10% 수성 시트르산으로 추출한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 세척한 후, 냉각하에 15% 수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든후, 3분획의 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하면서 건조시켜 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름-메탄올(20:1, 10:1)로 용출시키면서 실리카 겔(20g) 컬럼크로마토그래피한다. 표제 화합물 16b(690mg)를 수득한다. 정치시키면, 이 생성물을 결정화한다. 결정을 n-헥산으로 세척한다. 표제 화합물 16a를 유사한 방법으로 제조한다.
16b : 무색 결정
융점 : 103 내지 105℃
[α]D-15.2°(c=1.475, 클로로포름)
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.4-0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 2.42 (2H, AB q, J=10.2 Hz), 2.79 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.24 (1H, q. J=7.2 Hz), 3.6-4.0 (1H, m), 4.6-5.1 (1H, br d), 7.28 (5H, s)
C19H28N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 72.12, H 8.92, N 8.85
실측치: C 71.63, H 9.07, N 8.64
16a : 무색 결정
융점: 94 내지 97℃
[α]D+47.6° (c=0.89, 클로로포름)
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.4-0.9 (4H, M), 1.33 ( 3H, d, J=6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.29 (1H, d, J=9 Hz), 2.44 (1H, dd, J=10.8, 3.6 Hz), 2.77 (1H, d, J=9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=10.8, 5.3 Hz), 3.22 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 4.7-5.2 (1H, br, d), 7.27 (5H, s)
C19H28N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C 72.12, H 8.92, N 8.85
실측치: C 71.86, H 9.36, N 8.68
6) 7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄
(화합물 11a 및 화합물 11b, 화합물 11의 광학 이성체)
에탄올 30ml에 화합물 16b(650mg) 및 탄소상 팔라듐(50% 수분) 500mg을 가하고 4.2atm에서 촉매 환원을 수행하며 반응용기는 텅스텐 램프로 가온한다. 환원반응을 6시간 동안 수행한다. 그후 촉매를 여과하여 제거하고 모액을 감압하에 응축건조시킨다. 생성되는 오일성 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 시트르산으로 2회 추출한다. 수성층을 15% 수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고 3분획의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 합하여 물로 세척하고 건조시켜 용매 제거하므로써 조생성물로서 표제 화합물 11b(440mg)를 수득한다. 표제 화합물 11a도 유사한 방법으로 제조한다. 화합물 11b 및 11a의1H-NMR 스펙트럼은 완전히 일치한다.
17b :1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.4-1.0 (4H, m), 1.42 (9H, s), 2.71 (1H, d, J=10.2 Hz) , 2.92 (1H, dd, J=10.8, 3.6 Hz), 3.01 (1H, d, J=10.3Hz), 3.33 (1H, dd, J=10.8, 5.4 Hz), 3.5-3.9(1H, m), 5.0-5.4 (1H, br d)
[참조 실시예 3]
4,7-디아자스피로[2,5]옥탄의 합성
1) 사이클로포로판-1,1-디브로모아미드(화합물 18)
사이클로프로판-1,1-디아미드 17(14.0g)브롬 35g에 현탁하고 실온에서 교반하에 수산화칼륨 14g을 사용하여 제조한 수성 수산환칼륨 130ml을 적가한다. 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고 생성되는 결정을 여과에 의해 수집하여 빙수로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 결정을 감압하에 66℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 18(28.6g)을 수득한다.
2) 4,6-디아자스피로[2,4]헵탄-5,7-디온(화합물 19)
나트륨 금속 9.1g 및 무수 메탄올로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액에 화합물 18(26g)을 빙냉 및 교반하면서 가한다. 빙욕을 제거한후, 혼합물을 추가로 교반하며 이때 내부온도가 약 5℃에서 점차로 약 20℃로 상승한 후, 급격히 메탄올의 비점까지 상승한다. 반응 혼합물을 10분동안 환류하에 유지한 다음 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축건조하고 아세톤을 잔사에 가한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척한다. 세척물 및 여액을 합하고 감압하에 농축한다. 조생성물로서 표제 화합물 19를 수득한다. 이 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
3) 1-아미노사이클로프로판카복실산(화합물 20) 및 1-t-부톡시카보닐아미노사이클로프로판카복시산(화합물 21)
상기 조 화합물 19를 물 60ml에 용해하고 이어서 수산화바륨 15g을 가한다. 혼합물을 170℃의 외부 온도에서 2시간 동안 스테인레스 스틸 오토클레이브에서 가열한다. 반응 혼합물을 밤새 정치하고 분리된 탄산바륨을 여과하여 제거한다. 탄산암모늄을 여액에 가하고 침전된 탄산바륨을 여과하여 제거한다. 여액을 농축하여 조생성물로서 표제 아미노 화합물 20을 수득한다. 이 화합물 20을 정제하지 않고 BOC-ON으로 t-부톡시카보닐화시켜 표제 화합물 21(2.5g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm:1.85 (2H, t), 2.05 (9H, s), 2.15 (2H, t)
4) 에틸(1-t-부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필카보닐아미노)아세테이트
(화합물 22)
화합물 21(700mg)을 디옥산 50ml에 용해하고 이어서 디사이클로헥실카보디이미드 800mg 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 600mg을 가한다. 그후, 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 400mg의 디옥산 용액 10ml를 점차로 적가하고 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출제로서 5% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물 22(700mg)를 수득한다.
5) 에틸(1-아미노-1-사이클로프로필카보닐아미노)아세테이트(화합물 23)
화합물 22(680mg)에 트리플루오로아세트산 10ml 및 아니솔 0.5g을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 수성 탄산칼륨을 가하고 pH를 10 이상으로 조절한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 화합물 23(410mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.85 (2H ,t), 1.28 (3H, t), 1.46 (2H, t, J=4 Hz), 1.68 (2H, br s), 4.21 (2H, t, J=7 Hz), 4.40 ( 2H, d, J=7Hz)
6) 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-5,8-디온(화합물 24)
화합물 23(500mg)을 오일욕 상에서 220℃로 가열하여 발포시킨다음 고형화시킨다. 20분 동안 가열을 계속하고, 가열을 마침과 동시에 반응 시스템을 실온으로 냉각시킨다. 조생성물로서 표제 화합물 24를 수득한다.
1H-NMR (CMSO-d6)δppm: 0.96 (2H, t), 1.17 (2H, t, J=4 Hz), 3.86 (2H, J=3 Hz), 8.0, 8.25 (각각 1H, br s)
7) 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄(화합물 25)
화합물 24(350mg)을 무수 테트라하이드로푸란 200ml중에서 현탁시킨다음 수소화알루미늄리튬 0.6g을 가한다. 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 그후 이 반응 혼합물에 물 0.6g, 15% 수성 수산화나트륨 0.6g 및 물 1.8g을 빙-냉각하에 차례로 가하고 생성된 침전물을 여과하여 제거한다. 침전물을 테트라하이드로푸란 및 에테르로 완전히 세척하고 세척물 및 여액을 합한다. 그후 용매를 감압하에 제거하여 조생성물로서 표제 화합물 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄 25를 수득한다. 이 생성물은 정제없이 치환반응할 수 있다.
[참조 실시예 4]
벤조산 유도체의 합성
1) 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산(화합물 27)
무수 염화제1구리 9.3g 및 t-부틸 니트라이트 8.8g을 아세토니트릴 150ml에 가하고 60℃에서 교반 및 가열하에, 3-아미노-2,4,5-트리플루오로벤조산 26(시판용 제품) 11g을 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반한다. 냉각후, 15% 염산 500ml를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 용매를 감압하에 제거한다. 마지막으로 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피시킨다. 무색 침상 결정으로서 3-크롤로-2,4,5-트리플루오로벤조산 27(8.4g)
융점 : 114 내지 115℃
C7H2ClF3O2에 대한 원소분석
계산치 : C 39.93, H 0.96
실측치 : C 39.87, H 1.04
1H-NMR (CDCl3)δppm: 7.76 (1H, ddd, J=6.5, 8.5, 9.9 Hz), 8.6 내지 9.2 (1H, br s)
2) 2,4,5-트리플루오로-3-요오도벤조산(화합물 28)
요오드화제1구리 10g 및 t-부틸 니트라이트 8.8g을 아세토니트릴 150ml에 가하고 60℃에서 교반하에, 3-아미노-2,4,5-트리플루오로벤조산 11g을 가한다. 20분 동안 계속 교반하고 냉각후, 15% 염산 500ml를 가한다. 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔 100g 상에서 크로마토그래피시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 감압하에 제거한다. 마지막으로, 잔사를 n-헥산으로 재결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물 28(8.4g)을 수득한다.
융점 : 121 내지 122℃
C7H2F3IO2· ¼H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 28.26, H 0.51
실측치 : C 28.19, H 0.76
MS m/z : 302 (M+)
전술한 바와 같은 방법과 달리 무수 브롬화제1구리를 사용하여, 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조산(화합물 29)을 합성시킨다.
융점 : 124 내지 125℃
3) 2,4,5-트리플루오로벤조산(화합물 30)
3-1 직접적인 탈아민화
t-부틸 니트라이트 1.8g을 무수 디메틸포름아미드 5ml중에서 용해시키고, 60℃에서 교반하에 3-아미노-2,4,-트리플루오로벤조산 2.0g을 이에 가한다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 물 50ml에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물 30의 결정 1.1g을 수득한다.
3-2 브로모-화합물의 환원
3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조산 29(5.0g), 아세트산 30ml, 나트륨 아세테이트 2.0g 및 5% 탄소상 팔라듐 1.0g으로 이루어진 혼합물을 수소 대기하에 4시간 동안 환원반응시킨다. 그후 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 마지막으로, 용매를 감압하에 제거하여 무색 결정으로서 표제 화합물 30(3.2g)을 수득한다.
30 :1H-NMR (CDCl3)δppm: 7.10 (1H, ddd, J=6.5, 9.9 Hz), 7.96, (1H, ddd, J=6.3, 8.5, 9.8 HZ), 9.2내지 9.6(1H, br s)
[실시예 1]
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 31)
7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 7(300mg) 및 1-하이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 250mg을 디메틸 설폭사이드 5ml에 가한다. 혼합물을 30분 동안 100℃에서 가열한다. 냉각후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사를 에탄올을 가하여 결정화시킨다. 생성된 조 결정을 여과하여 수집하고, 에타올중에서 현탁시키고 28% 수성 암모니아를 가하여 용해시킨다. 이 용액에 활성탄 50mg을 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 가열 농축시키고 생성된 결정을 여과하여 수집한다. 표제 화합물 31(170mg)을 수득한다.
융점 : 238 내지 245℃
C19H19F2O3·½H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 59.37, H 5.24, N 10,93
실측치 : C 59.63, H 5.71, H 10.85
[실시예 2]
화합물 31의 광학 이성체(화합물 31a 및 화합물 31b)의 합성
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 140mg을 디메틸 설폭사이드 2ml중에서 현탁시킨 다음 트리에틸아민 66mg을 가하고, 추가로 광학 활성 아미노-화합물 7a의 과량의 수용액을 가한다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 그후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 예비 TLC(클로로포름-메탄올-물 = 7:3:1의 기저층으로 전개)로 정제한다. 생성된 결정을 에탄올-28% 수성 암모니아로부터 재결정화시켜 연황색 미결정으로서 화합물 31a(40.5mg)을 수득한다.
화합물 7b를 사용하는 점을 제외하고 동일한 방식으로 화합물 31b(34mg)을 또한 수득한다.
(+)-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 31a
융점 : 221 내지 235℃(분해)
[α]D+116.2˚ (c=0.575, 농수성 암모니아)
C19H19F2O3· ½H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 59.37, H 5.24, N 10.93
실측치 : C 59.31, H 5.02, N10.93
(-)-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 31b
융점 : 227 내지 240℃ (분해)
[α]D-106.3˚ (c=0.365, 농수성 암모니아)
C19H19F2N3O3· ½H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 59.37, H 5.24, N 10.93
실측치 : C 59.33, H 4.90, N 10.65
[실시예 3]
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 32)
8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 200mg, 화합물 11(150mg) 및 트리에틸아민 70mg을 아세토니트릴 5ml에 가하고 혼합물을 24시간 동안 환류한다. 냉각후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사에 물을 가한다. 침전물을 여과하여 수집하고 연속적으로 물, 아세토니트릴, 에탄올 및 에테르로 세척하고 건조한다. 융점이 205 내지 207℃인 7-(7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 245mg을 수득한다.
이 카복실산 200mg에 아니솔 0.3ml 및 트리플루오로아세트산 5ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사에 물을 가한다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 2회 세척하고 10% 수성 시트르산으로 중화시킨다(pH 7.1). 혼합물을 클로로포름 3분획으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에탄올-농수성 암모니아로부터 재결정화시킨다. 표제 화합물 32(105mg)을 수득한다.
융점 : 235 내지 240℃ (분해)
C19H19ClFN3O3· ¼H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 57.58, H 4.96, N 10. 60
실측치 : C 57.64, H 5.33, N 10. 37
[실시예 4]
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 33)
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-2,3-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 250mg 및 화합물 11(250mg)을 디메틸 설폭사이드 4ml에 가하고 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에탄올을 가하여 결정화시킨다. 결정을 여과하여 수집한다. 조생성물로서 7-(7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
트리플루오로아세트산 5ml를 이 생성물에 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 t-부톡시카보닐 그룹을 제거한다. 그후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1N 수성 산화나트륨 중에서 용해시킨다. 용액을 클로로포름으로 세척하고 1N 염산으로 pH를 7.0으로 조절하면, 결정이 분리된다. 결정을 여과하여 수집하고 에탄올-농수성 암모니아로부터 재결정화시켜 융점이 249 내지 252℃인 표제 화합물 33(200mg)을 수득한다.
C19H20FN3O3에 대한 원소분석
계산치 : C 63.85, H 5.64, N 11.76
실측치 : C 63.61, H 5.94, N 11.71
[실시예 5 및 6]
실제로 실시예 4와 같은 방법으로, 226 내지 228℃에서 용융하는 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 34)와 256 내지 257℃에서 용융하는 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(화합물 35)를 합성시킨다.
[실시예 7]
10-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-6-카복실산(화합물 36)
9,10-디플루오로-2,3-디하디드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 BF2-킬레이트 300mg 및 화합물 11(250mg)을 디메틸아세트아미드 5ml에 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이후에 감압하에 용매를 제거하고 트리에틸아민 1ml 및 95% 메탄올 30ml를 잔사에 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 에탄올로 연마시킨다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고 실시예 4에서 기술한 바와 같이 처리하여 t-부톡시카보닐 그룹을 제거한다. 조생성물로서 표제 화합물 36(170mg)을 수득한다. 이 생성물을 에탄올-농수성 암모니아에 용해시키고 활성탄으로 처리하고 재결정화시켜 융점이 236 내지 237℃인 표제 화합물 36을 110mg 수득한다.
[실시예 8]
1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 37)
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 200mg 및 조 4,7-디아자스피로[2,5]옥탄 25(200mg)을 디메틸 설폭사이드 10ml에 가한 다음 트리에틸아민 0.3ml를 가한다. 혼합물을 120℃의 욕에서 2시간 동안 가열한다. 이후에 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 크롤로포름-메탄올-물=15:3:1(v/v)로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획으로부터 수득한 조생성물을 에탄올-농 수성 암모니아로부터 재결정화시켜 표제 화합물 37(160mg)을 수득한다.
융점 : 243 내지 245℃(분해)
C19H20N3O3F· ¼H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 63.03, H 5.71, N 11.61
실측치 : C 62.88, H 5.99, N 11.64
1H-NMR (NaOD-DSS)δppm: 0.97 (2H, t, Hz), 1.12 (2H, m), 1.36 (2H, br t), 1.48 (2H, br t, J=6 Hz), 7.64 (1H, d, J=8 Hz), 7.92 (1H, d, J=14 Hz), 8,52 (1H, s)
[실시예 9]
7-(7-아세톡시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복시산(화합물 38)
8-크롤로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 360mg 및 트리에틸아민 1ml를 무수 아세토니트릴 10ml중의 7-아세톡시-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 69) 900mg의 용액에 가하고 혼합물을 2.5일 동안 환류시킨다(3시간 후에, 상기의 아자스피로헵탄 400mg을 추가로 가한다). 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 유기층을 10% 수성 시트르산으로 세척하고 건조시킨다. 이후에 감압하에 용매를 제거한다.
잔사를 클로로포름 및 3% 메탄올-크클로로포름으로 용출하면서 실리카 겔(20g)컬럼 크로마토그래피시킨다.
목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔사에 에탄올을 소량 가하고 혼합물을 가온하고 정치시킨다. 여과하여 생성된 결정을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 38을 174mg 수득한다. 융점 : 179 내지 182℃
1H-NMR (CDCl3)δ ; 0.72-1.00 (4H, m), 1.00-1.40 (4H, m), 2.10 (3H, s), 7.95 (1H, d), 8.87 (1H, s)
[실시예 10]
7-(7-하이드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 39)
7-(7-아세톡시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-1-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 38(174mg)을 에탄올 8ml에 현탁시키고 1N 수성 수산화나트륨 1.5ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이후에 감압하에 용매를 제거하고 잔사에 클로로포름을 가한다. 혼합물을 물로 세척한다. 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 최종적으로 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 39을 127mg 수득한다.
융점: 242 내지 244℃
1H-NMR (1 N NaOD)δ: 0.53-1.17 (8H, m), 2.98, 3.35 및 3.74(각각 1H), 4.09-4.13 (3H, m), 7.59 (1H, d), 8.45 (1H, s)
C19H18N2O4ClF에 대한 원소분석
계산치 : C 58.10, H 4.62, N 7.13
실측치 : C 58.39, H 4.65, N 7.27
[실시예 11]
7-(7-하이드록시이미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 40)
아니솔 0.5ml를 5-t-부톡시카보닐-7-하이드록시이미노-5-아자스피로[2,4]-헵탄(화합물 67) 678mg에 가한 다음 빙냉시키면서 트리플루오로아세트산 5ml를 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 이후에 감압하에 용매를 제가하고 잔사에 무수 아세토니트릴 100ml를 가한다. 이후에, 8-크로롤-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 300mg 및 트리에틸아민 1ml를 가하고 혼합물을 9시간 동안 환류시킨다. 이후에 감압하에 용매를 제거하고, 잔사에 메탄올을 가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 모액을 2일 동안 정치시키고 생성된 결정을 여과하여 수집하고 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 40을 58mg 수득한다.
융점 : 239 내지 242℃
1H-NMR (1 N NaOD)δ: 0.70-1.05 (8H, m), 3.50 (2H, s), 4.09-4.12 (1H, m), 4.29 (2H, s), 7.65 (1H, d, J=15 Hz), 8.46 (1H, s)
C19H17N3O4FCl대한 원소분석
계산치 : C 56.24, H 4.22, N 10.35
실측치 : C 56.34, H 4.34, N 10.32
[실시예 12]
(-)-10-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-9-프룰오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사진-3-카복실산(화합물 36b)
(-)-9.10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-3-카복실산 BF2-킬레이트 280mg을 무수 디메틸 설폭사이드 4ml에 현탁시키고 실온에서 화합물 68b(450mg) 및 트리에틸아민 520mg을 가한다. 혼합물을 45분 동안 교반한다. 이후에, 빙냉하에, 반응 혼합물에 물을 천천히 가하고 여과하여 생성된 결정을 수집한다. 결정에 90% 메탄올 30ml 및 트리에틸아민 2ml를 가하고 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 전사를 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 36b를 73mg수득한다.
융점 : 217 내지 238℃
[α]D-109. 22˚(c=0.683, 1 N NaOH)
1H-NMR (1 N NaOD)δ: 0.38-0.68 (4H, m), 1.31 (3H, d, J=5 Hz), 2.91-4.39 (8H, m), 7.28 (1H, d, J=15 Hz), 8.17 (1H, s)
C19H20N3O4F· ¼H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 57.64, H 5.73, N 10.61
실측치 : C 57.64, H 5.21, N 10.81
[실시예 13]
(-)-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산(화합물 35b)
7-크롤로-1-사이클로프로필-6-프룰오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산 282.5mg, 화합물 68b(200mg) 및 트리에틸아민 1g을 디메틸 설폭사이드 6ml에 가한다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사에 디에틸 에테르를 가한다. 여과하여 생성된 침전물을 수집하고 1N 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척한다. 수용액을 1N 수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 다시 세척한다. 이후에 이 알칼리성 용액을 빙냉하에 농염산으로 pH 7.1로 조절하고 여과하여 생성된 무색 결정을 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고 건조시킨다. 이후에 결정을 농 수성 암모니아-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 35b를 무색 미세 침상결정으로서 283mg 수득한다.
융점 : 240 내지 250℃(분해)
[α]D-13.6 (c=0.66, 1N NaOH)
C18H19N4O3F· ¼H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 59.58, H 5.42, N 15.44
실측치 : C 59.68, H 5.40, N 15.36
[실시예 14]
7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1,4-디하이드로-6-프루오로-1-(2-메틸-2-프로필)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(화합물 41b)
화합물 68b(200mg)을 아세토니트릴 15ml에 현탁시키고 트리에틸아민 3ml를 가하고, 환류하에 에틸 7-크롤로-1,4-디하이드로-6-플루오로-1-(2-메틸-2-프로필_-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 327mg을 소량의 분취량으로 가한다. 1시간 동안 환류시킨 후에, 감압하에 용매를 제거하고 잔사에 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름 및 n-부탄올로 추출한다. 유기층을 합하고 용매를 제거한다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하고 여과하여 생성된 침전물을 수집하여 무색분말 516mg을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.77-1.05 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.82 (9H, s), 2.86-3.36 (4H, m), 4.20 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 7.91 (1H, d, J=13Hz),8.68 (1H, s)
상기의 무색분말 510mg을 물 2ml속에 현탁시키고 1N 수성 수산화나트륨 2ml를 가하고 혼합물을 40분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 물 5ml를 가하고 0.25N염산으로 pH를 7.5로 조절한다. 여과하여 생성된 결정을 수집하고 물로 세척한다. 결정을 건조시키고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 41b를 무색분말로서 171mg 수득한다.
융점 : 243 내지 247℃(분해)
[α]D-16.7˚(c=0.504, 1 N NaOH)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.45-0/82 (4H, m), 1.87 (9H, s), 2.80-3.80 (4H, m), 4.00 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=13 Hz), 8.82 (1H, s)
C19H23H4O3F·½H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 59.52, H 6.31, N 14.61
실측치 : C 59.17, H 6.17, N 14.19
[참조 실시예 5]
2,4,5-트리플루오로-3-메틴벤조산의 합성
1) 디메틸 3,5,6-트리플루오로-4-니트로메틸프탈레이트(화합물 42)
디메틸 테트라플루오로프탈레이트 200g을 니트로메탄(이시카와, 스즈키 앤드다나베 : Nippon Kagaku Kaishi, 1976, 200) 400ml에 용해하고 용액을 빙염욕에서 냉각시킨다. 15내지 20℃의 내부온도에서 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 171g을 30분간에 걸쳐 적가한다. 적가 완료 후에 혼합물을 30분 동안 10℃의 내부온도에서 추가로 교반한 다음 혼합물을 1N 염산 1.5ℓ 및 얼음 1ℓ의 혼합물에 붓는다.
반응 혼합물을 벤젠으로 추출하며 유기층을 물로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 다음에 용매는 감압하에 제거하며 잔사를 벤젠으로 용출시키면서 실리카 겔(500g) 컬럼 크로마토그래피시킨다. 황색 오일로서 표제 화합물 42를 195g 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.88 (3H, s), 5.60 (2H, t, J=2 Hz)
2) 디메틸 4-디메틸아미노메틸-3,5,6-트리플루오로프탈레이트(화합물 43)
대기압에서 화합물 42(5.0g), 라니 니켈 20ml, 35% 포르말린 15ml 및 에탄올 70ml의 혼합물을 2시간 동안 환원반응시킨다.
그런 다음 촉매를 여과 제거하며 여액을 감압하에농축한다. 잔사를 클로로포름중 용해시키고 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 감압하에 용매를 제거하여 연황색 오일로서 표제 화합물 43을 5.2g 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.32(6H, s), 3.70 (2H, t, J=2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s)
3) 2,5,6-트리플루오로-3,4-디(메톡시카보닐)페닐-메틸렌트리메틸암모늄 요오다이드(화합물 44)
화합물 42(5.2g)를 에탄올 50ml중에 용행시키고 메틸 요오다이드 5ml을 가하며 혼합물을 1.5시간 동안 방치한다. 생성되는 결정을 여과에 의하여 수집한다. 이러한 공정으로 무색결정의 표제화합물 44(3.6g)을 수득한다.
융점 : 186 내지 190℃(분해)
4) 디메틸 3,5,6-트리플루오로-4-메틸프탈레이트(화합물 45)
a) 화합물 42(4.6g), 트리부틸주석 하이드라이드 6.8g, α,α´-아조비스이소부티로니트릴 300mg 및 벤젠 70ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며 자사를 벤젠으로 용출하면서 실리카 겔(50g) 컬럼 크로마토그래피시킨다. 연황색 오일로서 표제 화합물 45를 2.45g 수득한다.
b) 화합물 44(17.0g), 라니 니켈 30ml 및 에탄올 350ml의 혼합ㅁ루을 25.5시간 동안 텅스텐 램프 조사하에 대기압에서 환원반응시킨다.
다음에 촉매를 여과제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 물을 가하며 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 다음에 용매를 감압하에 제거하며 황색오일로서 표제 화합물 45를 9.62g 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.29 (3H, t, J=2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s)
5) 3,5,6-트리플루오로-4-메틸프탈산(화합물 46)
화합물 45(2.45g), 아세트산 10ml 및 농염산 20ml의 혼합물을 12시간 동암 환류시킨다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축하며 잔사를 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 다음에 용매를 감압하에 제거하여 무색결정으로서 표제 화합물 46을 2.1g 수득한다.
융점 : 155 내지 160℃
6) 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산(화합물 47)
화합물 46(10.1g)을 물 40ml에 용해하여 혼합물을 4일 동안 200℃의 욕에서 밀봉된 튜브 내에서 가열한다. 다음에 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하며추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 최종적으로 용매를 감압하에 제거하여 연황색 결정으로서 표제 화합물 47을 6.2g 수득한다.
융점 : 89 내지 90 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.29 (3H, t, J=2 Hz), 7.56 내지 7.84 (1H, m), 8.1내지 8.6 (1H, broad)
[참조 실시예 6]
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일아세테이트(화합물 48)
2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산 47(9.89g)을 벤젠 200ml에 용해한 다음에 티오닐 클로라이드 40ml를 가하고 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축건조시키고 벤젠 200ml를 잔사에 가한다. 혼합물을 감압하에 다시 농축건조시키고 생성되는 조악한 산 클로라이드를 디에틸 에테르 200ml에 용해시킨다.
마그네슘 1.26g, 에탄올 250ml 및 사염화탄소 6ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 마지막에 디에틸 말로네이트 8.34g의 디에틸 에테르 용액 50ml에 적가한다. 다음에 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축건조시키고 잔사를 디에틸 에테르 300ml에 용해시킨다. 이러한 용액에 10분 동안에 걸쳐 상기와 같이 제조한 산 클로라이드의 디에틸 에테르 용액을 적가하며 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 다음에 1N 염산 100ml를 가하고 교반한 다음에 에테르층은 취하여 물로 세척하며 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 다음에 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 물 500ml 및 p-톨루엔설폰산 500mg을 가하고 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 다음에 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하며 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 용출제로서 벤젠을 사용하여 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이러한 공정으로 무색오일로서 표제 화합물 48을 6.1g 수득한다. 정치시 이러한 오일은 부분 결정을 이루게 된다.
[참조 실시예 7]
에틸 2-사이클로프로필아미노메틸렌 -3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸)페닐프로피오네이트(화합물 49)
화합물 48(1.57g), 에틸 오르토포르메이트 6ml 및 무수물 6ml의 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하면서 가열한다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 1,2-디클로로메탄 25ml에 용해시킨 다음 1,2-디클로로메탄에 사이클로프로필아민 400mg을 용해시킴으로써 제조된 용액 10ml를 가한다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축건조시키고 61 내지 64℃에서 용융하는 무색 결정으로서 표제 화합물 49를 2g 수득한다.
[참조 실시예 8]
에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(화합물 50)
화합물 49(1.97g)를 무수 디옥산 30ml에 용해한 다음 60% 수소화나트륨 360mg을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 1N 염산 10ml을 가한 다음에 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사에 물을 가한다. 생성되는 결정을 여과에 의하여 수집하며 물과 소량의 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 이 방법으로 무색결정으로서 표제 화합물 50을 1.35 수득한다.
융점 : 204 내지 210℃
[참조 실시예 9]
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
(화합물 51)
화합물 50(1.30g) 및 농염산 10ml의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 마지막에 물 50ml를 반응 혼합물에 가한다. 생성되는 결정을 여과에 의하여 수집하며 물과 에탄올로 세척하여 표제 화합물 51을 1.21g 수득한다.
융점: 241 내지 242℃
[참조 실시예 10]
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 BF2 -킬레이트(화합물 52)
화합물 50(420mg)을 디에틸 에티르 30ml중에 현탁시키고 삼불화붕소-디에틸에테르 착화하물 2ml를 가한 다음 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다.
수득한 결정물을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척시킨다. 이 방법에 의해 황색 결정으로서 표제 화합물 52(487mg)을 수득한다.
융점 : 275 내지 278℃
[실시예 15]
(-)-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,3]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 55b)
화합물 52(340mg), 7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,3]헵탄(화합물 11b) 330mg, 트리에틸아민 150mg 및 디메틸 설폭사이드 5ml의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 클로로포름 100ml중에 용해하고 용액을 물로 세척시킨다. 유기층은 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 크롤로포름-메탄올(95:5)로 용출시키면서 실리카(30g)컬럼 크로마토그래피시킨다. 수득한 7-(7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 BF2-킬레이트를 70% 메탄올 30ml중에 용해시킨 다음 트리에틸아민 1ml를 가한후 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다.
그런 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 10% 시트르산 20ml를 잔사에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시키고 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사에 트리플루오로아세트산 10ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축건조시킨다. 잔사에 염산을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세척시킨다. 빙냉하에서 수성층을 수성 수산화나트륨으로 pH 12로 조절하고 클로로포름으로 세척시킨다. 수성층을 pH 7.4로 조절하고 클로로포름으로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거한다. 잔사를 수성 암모니아-에탄올로부터 2회 재결정화시켜 무색결정으로서 표제 화합물 55b(52mg)을 수득한다.
융점 : 180 내지 182℃
[α]D-128.0˚(c=0.125, 1 N NaOH)
1H-NMR (CDCl3)δ; 0.61-0.63 (1H, m), 0.64-0.74 (2H, m), 0.840.88 (1H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.91-1.28 (2H, m). 2.62 (3H, s), 3.19-3.21 (1H, m), 3.29 (1H, d, J=9 Hz), 3.36-3.39 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=9 Hz), 3.99- 4.03 (1H, m), 4.05-4.08 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=13.5 Hz), 8.86 (1H, s)
[실시예 16]
광학 활성 7-[7-(t-부톡시카보닐아미노)-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 56a 및 화합물 56b)
8-크롤로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 500mg, 화합물 11b(440mg) 및 트리에틸아민 2ml를 아세토니트릴 20ml 중에 용해하고 용액을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨후, 용매를 감압하에서 제거하고 수득한 침전물을 여과에 의해 수거한 후 물, 아세토니트릴, 에탄올 및 에테르로 연속해서 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 이 방법에 의해 연황색 결정으로서 표제화합물 56b(56mg)을 수득한다 화합물 11a를 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물 56a을 합성한다.
56b : 연황색 결정, 융점 : 216 내지 217℃
[α]D-134.7°(c=1.653, 클로로포름)
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.4-16 (8H, m), 1.45 (9H, s), 3.33(1H, d, J=9 Hz), 3.60 (1H, d, J=9 Hz), 3.7-4.5 (4H, m), 4.7-5.1 (1H, br d), 7.95 (1H, d, J=12.9 Hz), 8.87 (1H , s)
C24H27N3O5ClF에 대한 원소분석
계산치 : C 58.60, H 5.53, N 8.54
실측치 : C 58.43, H 5.59, N 8.40
56a : 연황색 결정, 융점 215 내지 216℃
[α]D+131.4° (c=0.77, 클로로포름)
C24H27N3O5ClF에 대한 원소분석
계산치 : C 58.60, H 5.53, N 8.54
실측치 : C 58.37, H 5.58, N 8.44
56a의 NMR 스펙트럼은 56b의 것과 완전히 일치한다.
[실시예 17]
광학 활성 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 32a 및 화합물 32b)
아니솔 0.5ml 및 트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉시키면서 화합물 56b (520mg)에 가한다.그런 다음, 실온에서 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 그런 후애에, 용매를 감압하에서 제거하고 물을 잔사에 가한다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨으로 빙냉하에서 pH 약 11 내지 12로 조절시킨다. 이러한 수용액을 클로로포름으로 2회 세척시키고 농염산 및 10% 시트르산에 의해 pH 약 7로 조절한다. 이 용액을 크롤로포름에 의해 3회 추출시키고 추출물을 물로 세척시키고 건조시킨다. 그런다음, 용매를 감압하에서 제거하고 고체 잔사를 에탄올-수성 암모니아로부터 재결정화시켜 연황색 결정으로서 표제 화합물 32b(328mg)을 수득한다. 유사하게, 표제 화합물 32a를 화합물 56a로부터 제조한다.
화합물 32b : 연황색 결정
융점 : 166내지 170℃(분해)
[α]D-112.6°(c=0.43, 1N 수성 NaOH)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm: 0.6-1.25 (8H, m), 3.08 (1H, t, J=4.4, Hz), 3.30 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.41 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.96(1H, d, J=9.5 Hz), 4.11 (1H,m), 4.24 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=13.5 Hz), 8.55 (1H, s)
C19H19N3O3ClF· ½H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C 56.93, H 5.03, N 10.48
실측치 : C 57.16, H 5.44, N 10.46
화합물 32a : 연황색 결정
융점 : 160 내지 165℃(분해)
[α]D+110.3° (c=0.435, 1N 수성 NaOH)
C19H19N3O3ClF·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C 56.93, H 5.03, N 10.48
실측치 : C 56.87 H 5.37, N 10.32
32a의 NMR 스펙트럼은 32b의 것과 완전히 일치한다.
[참조 실시예 11]
8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2-킬레이트(화합물 57)
삼불화붕소 디에틸 에테르 착화합물 15ml를 디에틸 에테르 30ml중 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 3g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 수회 세척시킨 다음, 감압하에서 건조시켜 무색 분말로서 표제 화합물 57(3.35g)을 수득한다.
융점 : 245 내지 260℃(분해)
C13H7NO3BClF4에 대한 원소분석 :
계산치: C 44.94, H 2.03, N 4.03
실측치 : C 45.07, H 2.21, N 4.12
[실시예 18]
(-)-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4[헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(화합물 32a)
화합물 57(700mg), 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 디하이드로클로라이드(화합물 68b) 450mg, 트리에틸아민 610mg 및 디메틸 설폭사이드 7ml 의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물을 혼합물에 가하고 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다. 95% 메탄올 50ml및 트리에틸아민 1ml침전물에 가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 1N염산을 잔사에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 세척시키고 수성층을 1N수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든다. 수성층을 클로로포름으로 재세척시킨다. 알칼리성 수용액의 pH를 냉각시키면서 농염산에 의해 pH7.1로 조절시킨다. 수용액을 클로로포름으로 3회 추출시킨다. 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척시킨 다음 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 농 암모니아, 물 및 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 32a(610mg)을 수득한다.
[참조 실시예 12]
4,7-디옥소-5[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 12의 대안적인 합성 (1) 1-아세틸사이클로프로판-1-카복실산(화합물 58)
에탄올 400ml중 화합물 2(268.6g)의 용액에 실온에서 물 200ml중 수산화나트륨 75.67g의 수용액을 20분 동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 디클로로메탄 1,500ml및 물 500ml를 혼합물에 가한다. 혼합물을 진탕시킨 다음 수성층을 분리시킨다. 수성층을 디클로로메탄 500ml분획 2개로 세척시킨다. 수성층을 냉각시키면서 농염산으로 pH 2까지 조절하고 혼합물을 디클로로메탄 1500ml로 추출시킨다. 수성층을 디클로로메탄 500ml로 추출시키고 추출물을 합한다. 합한 유기층을 물로 세척시키고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 감압하에서 증류시켜 무색오일로서 표제 화합물 58(232g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.6-2.0 (4H, m), 2.21 (3H, s)
2) N-[1-(R)-페닐에틸]-1-아세틸-1-사이클로프로판카복스아미드(화합물 59)
화합물 58(232g), 클로로포름 1,500ml 및 트리에틸아민 250.8ml의 용액을 무수 얼음-아세톤 욕상에서 -40℃의 내부온도로 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트 215.9g용액에 20분내에 적가시킨다. 혼합물을 약 -30℃의 내부온도를 40분 동안 냉각하에 유지시키면서 교반시킨다. 혼합물을 -40℃의 내부온도로 냉각시키고 R-(+)-1-페닐에틸아민 241.1g을 혼합물에 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 1N 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척시킨다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 무색오일로서 표제 화합물 59(489.3g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ ppm: 1.50 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.4-1.6 및 1.7-1.9 (2H 각각, m), 1.95 (3H, s), 5.10(1H, q, J=7.2 Hz), 7.30 (5H, s)
3) N-[1-(R)-페닐에틸]-1-(1,1-에틸렌디옥시에틸)-1-사이클로프로판카복스아미드
(화합물 60)
화합물 59(248.4g), 벤젠 800ml, 에틸렌 글리콜 230ml 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 10.0g의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응중에 형성된 물을 제거한다. 냉각시킨후, 물 500ml 및 벤젠 500ml를 혼합물에 가한다. 그런다음 혼합물을 진탕시킨다. 유기층을 분리시켜 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거시켜 표제 화합물 60(227.8g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.7-0.95 및 1.0-1.2 (2H 각각, m), 1.48 (3H, S), 1.47 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.98( 4H, s), 5.11 (1H, q, J-7.2Hz), 7.31 (5H, s), 7.75 (1H, br s)
4) N-[1-(R)-페닐에틸]-1-(2-브로모-1,1-에틸렌디옥시에틸)10사이클로프로판-카복스아미드(화합물 61)
브롬 145.4 g을 실온에서 30분 동안 디옥산 436ml에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 디클로로메탄 2,000ml중 화합물 60(227.8g)의 용액을 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 티오황산나트륨 및 물의 수용액으로 세척시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 61(326.0g)을 수득한다.
1H=NMR (CDCl3)δppm: 0.7-1.0 및 1/0-1.25 (2H 각각 , m), 1.49 (3H, d, J=7.2Hz) 3.69 (2H, s), 3.8-4.3 (4H, m), 5.08 (1H, q, J=7.2Hz), 7.30 (5H, s), 7.6 (1H, br s)
5) 4,7-디옥소-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]-헵탄-7-에틸렌 아세탈(화합물 62)
60% 수소화나트륨 43g을 실온에서 1.5시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 1,500ml중 화합물 61(293g)의 용액에 3회에 나누어 가한다. 수소화나트륨을 가하면서 혼합물을 냉각시켜 약 30℃의 내부온도를 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음에 따라붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리시키고 물로 세척시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 암색 오일로서 표제 화합물 62(203.3g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.98-1.38 (4H, m), 1.50 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.07 및 3.41 (1H 각각 , d, J=10.2 Hz), 3.83 (4H, s), 5.61 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.30(5H, s)
6) 4,7-디옥소-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]-헵탄(화합물 12)
화합물 62(203.3g), 1N 염산 300ml 및 아세톤 1000ml의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 그런다음, 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 추출물을 활성탄에 의해 탈색시키고 용매를 감압하에서 제거한다. 전사를 0 내지 10% 의 에틸 아세테이트를 함유하는 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1,300g)에 의해 정제시켜 무색 결정으로서 표제 화합물 12(65.7g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.61 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.4-1.75 (4H, m), 3.48 및 3.88 (1H 각각, J=17.7 Hz), 5.81 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.34 (5H, s)
[참조 실시예 13]
5-t-부톡시카보닐-7-하이드록시이미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 67)의 합성
1) 7,7-에틸렌디옥시-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로-[2,4]헵탄(화합물 63)
수소화알루미늄리튬 2.5g을 무수 텐트라하이드로푸란 150ml중 화합물 62 (7.1g)의 용액에 가하고 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 물 2.5ml, 15% 수산화나트륨 수용액 2.5ml 및 물 7.5ml를 순서대로 혼합물에 가한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 용매를 여액으로부터 제거한다 잔사를 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(3:2)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100g)에 의해 정제시켜 표제 화합물 63(5.67g)을 수득한다 .
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.40-0.60 (2H, m) 0.76-0.96(2H,m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 2.40-2.88 (4H, m), 3.77 (4H, s), 7.18-7.50 (5H, m)
2) 7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 64)
화합물 63(3.89g), 에탄올 50ml 및 5% 탄소상 팔라듐 4g의 혼합물을 4atm의 수소대기하에서 진탕시킨다. 반응용기를 환원 반응중에 텅스텐 램프로 외부가열시킨다. 환원반응을 3시간 동안 계속한다. 촉매를 여과에 의해 제거한다. 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거하여 표제 화합물 64(2g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.44-0.64 (2H, m), 0.72-0.92 (2H, m), 3.03 및 3.05 (2H 각각, s), 3.86 (4H, s)
3) 5-t-부톡시카보닐-7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 65)
트리에틸아민 1.515g 및 디-t-부틸 디카보네이트 3.05g을 무수 디클로로메탄 25ml중 화합물 64(1.98g)의 빙냉용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 클로로포름을 사용하여 추출하고, 추출물을 물을 사용하여 세척한다. 용매를 감압하에서 제거한다. n-헥산 및 에틸 아세테이트(3:1) 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50g)로 잔사를 정제하여 표제 화합물 65(3.21g)을 수득한다.
4) 5-t-부톡시카보닐-7-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 66)
화합물 65(3.15g), 아세톤 30ml 및 1N 염산 5ml의 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 클로로포름을 사용하여 추출시키고, 추출물을 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 66(1.94g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.00-1.20 및 1.30-1.50 (2H 각각, m), 4.49 (9H, s), 3.78 (2H, m), 3.95 (2H, s)
5) 5-t-부톡시카보닐-7-하이드록시이미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 67)
하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.25g 및 트리에틸아민 1.8g을 화합물 66(1.9g)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 혼합물을 감압하에서 제거하고 10% 시트르산 수요액을 잔사에 가한다. 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출하고, 추출물을 물을 사용하여 세척한다. 추출물을 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 융점이 117 내지 119℃인 표제 화합물 67(1.86g)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ ppm: 0.90-1.10 및 1.14-1.34 (2H 각각, m), 1.45 (9H, s), 3.36 (2H, s), 4.29 (2H, s)
[참조 실시예 14]
7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 디하이드로클로라이드(화합물 68b)
화합물 15b(630mg), 1N 염산 10ml, 에탄올 20ml 및 5% 목탄상 팔라듐 800mg
의 혼합물을 4atm의 수소 대기하에서 진탕시킨다. 환원반응이 수행되는 동안 반응 용기를 텅스텐 램프를 사용하여 외부가열시킨다. 환원 반응을 3.5시간 동안 지속시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 68b(350mg)을 수득한다.
[α]D-41.5° (c=1.616, H2O)
융점 : 230 내지 240℃(분해, 약 190℃에서 분해가 시작된다)
C16H14N2Cl2· H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 37.13, H 7.79, N 14.43
실측치 : C 37.49, H 7.32, N 14.59
MS; m/z:149 (M+-HCl)
1H-NMR (D2O)δppm: 0.79-1.60 (4H, m), 3.08 (1H, d, J=12 Hz), 3.48-3.67 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J=7 및 13.5 Hz)
[참조 실시예 15]
7-t-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 11b)
화합물 16b(11.8g), 에탄올 200ml및 5% 탄소상 팔라듐 11g의 혼합물을 4atm의 수소대기하에서 진탕시킨다. 환원반응이 수행되는 동안 반응용기를 텅스텐 램프를 사용하여 가열시킨다. 환원반응은 6시간 동안 수행한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액으로부터 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 10% 시트르산 수용액을 사용하여 추출한다. 수성층을 에틸아세테이트를 사용하여 세척한다. 수성층을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 클로로포름을 사용하여 추출한다. 추출물을 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 표제화합물 11b(7.6g)을 수득한다.
융점 : 56 내지 59℃
[α]D-68.54°(c=1.742,CHCl3)
[참조 실시예 16]
1) 디에틸 사이클로부틸리덴말로네이트(화합물 70)
-30℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 285ml에 사염화탄소 35.7ml중의 사염화티탄 15.68ml용액을 교반시키면서 빠르게 적가한다. 사이클로부탄을 5g 및 디에틸 말로네이트 10,83g을 혼합물에 가한다. 그후, 반응 혼합물의 온도를 -10℃미만으로 유지시키면서, 테트라하이드로푸란 50ml 중의 피리딘 23.1ml의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물의 온도를 약 0℃로 유지시키면서 18시간 동안 교반시킨다 . 물을 혼합물에 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 추출한다 . 에테르 층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르를 사용하여 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액을 사용하여 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 70(17.265g)을 무색오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.29 (6H, 6, J=7.3 Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 3.15 (4H, t, J=7.7Hz), 4.22 (4H, q, J=7.3 Hz)
이와 유사한 공정으로, 디에틸 사이클로펜틸리덴 말로네이트(화합물 71)[1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.29 (6H, t, J=7 Hz), 1.6-2.0 (4H, m), 2.6-2.8(4H, m), 4.24 (4H, q, J=7Hz)] 및 디에틸 사이클로헥실리덴말로네이트(화합물 72)[1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.28 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.4-1.85 (6H, br), 2.3-2.6 (4H, br), 4.22 (4H, q, J=7.2Hz)]를 수득한다.
2) 디에틸 (1-니트로메틸-1-사이클로부틸)말로네이트(화합물 73)
화합물 70(15.32g), 니트로메탄 59ml 및 테트라메틸구아니딘 4.5ml의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 진탕시킨다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액을 사용하여 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 73(19.03g)을 황색오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.28 (6H, t, J=7.1Hz), 1.8-2.4 (6H, m), 3.80 (1H, s), 4.20 (4H, q, J=7.1 Hz), 4.82 (2H, s)
이와 유사한 방법으로, 디에틸 (1-니트로-메틸-1-사이클로펜틸)말로네이트(화합물 74)[1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.27 (6H, t, J=7 Hz), 1.6-2.0 (8H, m), 3.79 (1H, s), 4.20 (4H, q, J=7 Hz), 4.71 (2H, s)] 및 디에틸 (1-니트로메틸-1-사이클로헥실)말로네이트(화합물 75)[1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.27 (6H, t, J=7 Hz), 1.4-1.8 (10H, m), 3.88, (1H, s), 4.20 (4H, q, J=7 Hz), 4.96 (2H, s)]를 수득한다.
3) 에틸 7-옥소 -6-아자스피로[3,4]옥탄8-카복실레이트(화합물 76)
물 및 에탄올을 사용하여 세척한 라니 니켈 30ml를 에탄올 400ml중의 화합물 73(19.03g)의 용액에 가한다. 2일 동안 촉매를 사용하여 환원시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 가하고 혼합물을 진탕시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 메탄올을 0 내지 3% 함유하는 클로로포름을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100g)로 잔사를 정제하여 표제 화합물 76(2.97g)을 수득한다. 염산층을 중탄산나트륨을 사용하여 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 76(1.58g)을 수득한다. 최종적으로, 총 표제 화합물 76(4.56g)을 수득한다.1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.8-2.2 (6H, m), 3.21 (1H, s), 3.41 (1H, dd, J=9.7 및 1.4Hz), 3.60 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz), 7.21 (1H,br)
이와 유사한 방법으로, 에틸 3-옥소-2-아자스피로[4,4]노난-4-카복실레이트(화합물 77)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.6-2.8 (8H, br), 3.07 (1H, s), 3.01 (1H, dd, J=9.3 및 1.3 Hz), 3.45 (1H, d, J=9.3 Hz) 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 7.30 (1H, br)) 및 에틸 3-옥소-2-아자스피로[4,5]데칸-4-카복실레이트(화합물 78)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.29 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.3-1.8(10H, br), 3.05 (1H, s), 3.17 (1H, dd, J=9.9 및 1.4 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.3Hz), 7.30 (1H, br))를 수득한다.
4) 7-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄-8-카복실산(화합물 79)
물 20ml 및 수산화나트륨 0.8g을 에탄올 20ml 중의 화합물 76(1.97g)의 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 수성층을 클로로포름을 사용하여 세척한다. 수성층을 빙냉하에서 1N 염산을 사용하여 중화시킨다. 수성층을 2-부탄온을 사용하여 추출시키고, 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물 79(1.57g)을 무색결정으로서 수득한다.1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.6-2.7 (6H, m), 3.15 (1H, s), 3.40 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.60 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.2(1H, br)
이와 유사한 방법으로, 3-옥소-2-아자스피로-[4,4]노난 -4카복실산(화합물 80)(1H-NMR (CDCl3)δ: 1.5-2.3 (8H, m), 3.15 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.28(1H, s), 3.33 (1H, d, J=9.5Hz), 6.45 (1H, br)) 및 3-옥소-2-아자스피로[4,5]데칸-4-카복실산(화합물 81)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.2-2.0 (10H, m), 3.06 (1H, s), 3.11 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.48(1H, d, J=9.8 Hz), 6.47 (1H, br))을 수득한다.
5) 8-t-부톡시카보닐아미노-7-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄(화합물 82)
디페닐 포스포릴아지드 2.2ml 및 트리에틸아민 1.55ml를 벤젠 20ml중의 화합물 79(1.57g)의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 그후, t-부탄올 4.4ml를 혼합물에 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액,염화나트륨 포화 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 사용하여 세척한다. 세척물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 메탄올 0 내지 3%를 함유하는 클로로포름을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50g)로 정제시켜 표제 화합물 82(0.56g)을 수득한다.1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.48 (9H, s), 1.5-2.5 (6H, m), 3.27 (1H, d, J=9.9Hz), 3.44 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.18 (1H, d, J=7.7Hz), 5.20 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.13 (1H, br s)
이와 유사한 방법으로, 4-t-부톡시카보닐아미노-3-옥소-2-아자스피로[4,4]노난(화합물 83)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.45 (9H, s), 1.2-1.8 (8H, m),3.13. (2H, s), 4.35 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.15 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.21(1H, br s)) 및 4-t-부톡시카보닐아미노-3-옥소-2-아자스피로[4,5]데칸(화합물 84)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (9H, s), 1.0-1.8 (10H, m), 2.9-3.4 (2H, m), 4.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.71 (1H, brs))을 수득한다.
6) 6-t-부톡시카보닐-8-t-부톡시카보닐아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄(화합물87)
트리플루오로아세트산 15ml를 빙냉 화합물 82(560mg)에 교반시키면서 가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거하고, 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 용액을 빙냉시키고, 수소화알루미늄리튬 884mg혼합물에 가한다. 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 빙냉시킨후, 물을 교반시키면서 가한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로푸란을 사용하여 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고, 여기에 디-t-부틸 디카보네이트 1.02g을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1:10)의 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(59g)로 정제시켜 표제 화합물 87(273mg)을 수득한다.1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.45 (18H, s), 1.7-2.1 (6H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 3.8-4.2 (1H, m), 5.1 (1H, br d)
이와 유사한 방법으로 , 2-t-부톡시카보닐 -4-t-부톡시카보닐아미노-2-아자스피로[4,4]노난(화합물 90)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.45 (18H, s), 1.3-1.8 (8H, m), 3.0-3.3(3H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.7-4.1 (1H, m), 4.55 (1H, br d)) 및 2-t-부톡시카보닐-4-t-부톡시카보닐아미노-2-아자스피로[4,5]데칸(화합물 93)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.0-1.9 (28H, m), 2.9-4.1 (5H, m), 4.51 (1H, br d ))을 수득한다.
[실시예 19]
7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물94)
트리플루오로아세트산 2.7ml를 빙냉시킨 화합물 87(173mg)에 교반시키면서 가한다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거한다. 잔사를 아세토니트릴 10ml에 용해시키고, 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플로오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 100mg 및 트리에틸아민 0.98ml를 용액에 가한다. 혼합물 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 디에틸 에테르를 잔사에 가한다. 냉각시키면, 침전물이 형성된다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올 및 암모니아수로부터 재결정화시켜 표제 화합물 94(125mg)을 수득한다.
융점 : 260 내지 263℃
C20M21N3O3F2에 대한 원소분석
계산치 : C 58.19, H 5.76, N 10.18
실측치 : C 58.10, H 5.38, N 10.13
1H-NMR (0.1 N NaOD-D2O)δppm: 1.05 (2H, br s), 1.13-1.20 (2H, m), 1.85-2.01(6H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.25-3.95 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=15 Hz), 8.41 (1H, s)
이와 유사한 방법으로, 7-(4-아미노-2-아자스피로[4,4]노난-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 95) 및 7-(4-아미노-2-아자스피로[4,5]데칸-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산)화합물 96)을 수득한다.
7-(4-아미노-2-아자스피로[4,4]노난-2-일)-1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복시산 9:
융점 : 249 내지 254℃
C21H23N3O3F2·0.7H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 60.63,H 5.91, N 10.10
실측치 : C 60.63, H 5.69, N 9.94
1H-NMR (0.1 N NaOD-D2O)δppm: 1.00 (2H, br s), 1.11-1.15 (2H, m), 1.4-1.7 (8H, m), 3.1-3.9 (6H, m), 7.49 (1H, d, J=13.5 Hz), 8.38 (1H, s)
7-(4-아미노-2-아자스피로[4,5]데칸-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산96:
융점 : 247 내지 274℃
C22H25N3O3F2에 대한 원소분석
계산치 : C 63.30, H 6.04, N 10.07
실측치 : C 63.14, H 6.08, N10.02
1H-NMR(0.1N NaOD-D2O)δppm: 1.00(2H, br s), 1.01-1.16(2H, m), 1.20-1.63(10H, m),2.99-3.99(6H, m), 7.50 (1H, d, J=14.5Hz), 8.38(1H,s)
[실시예 20]
10-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(화합물 98)
트리플루오로아세트산 2ml중 화합물 87(120mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 트리플루오로아세트산을 제거한다. 잔사에 9.10-디-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도-[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산BF2-킬레이트 85mg, 디메틸 설폭사이드 15ml 및 트리에틸아민 1ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에 용매를 제거한다. 95% 메탄올 20ml 및 트리에틸아민 1.2ml를 잔사에 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사에 디에틸 에테르를 가한다. 결정성 생성물을 여과하여 수집하고 암모니아수 및 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물98(50mg)을 수득한다.
융점 : 229 내지 231℃
C20H22N3O4F· H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 57.96, H 6.08, N 10.14
실측치 : C 57.66, H 5.84, N10.24
1H-NMR(0.1N NaOD-D2O)δppm: 1.28 (3H, s), 1.60-1.82 (5H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=19.5 Hz), 8.13 (1H, s)
[참조 실시예 17]
1) t-부틸 7-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄-8-카복실레이트(화합물 99)
화합물 79(2g)을 t-부탄올 30ml에 가열하에 교바하면서 용해시킨다. 디페닐 포스포릴아지드 2.8ml 및 트리에틸아민 1.97ml를 용액에 가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 감합하에 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액 10% 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 세척물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 동일한 방법으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 0 내지 2% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75g)로 정제하여 표제 화합물 99(1.97g)을 수득한다.1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (9H, s), 1.702.4 (6H, m), 3.09 (1H, s), 3.41 (1H, d, J=10 Hz), 3.62 (1H, d, J=10 Hz), 6.90 (1H, br)
유사한 방법으로, t-부틸 3-옥소-2-아자스피로[4,4]노난-4-카복실레이트(화합물 100)(1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47 (9H, s), 1.70 (8H, br s), 2.98 (1H, s), 3.10 (1H, d, J=9.7 Hz), 3.43 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.50 (1H, br s)) 및 t-부틸 3-옥소-2-아자스피로[4,5]-데칸-4카복실레이트(화합물 101)(1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.45 (19H, br s), 2.93 (1H, s), 3.13 (1H, s), 3.32 (1H, d, J=11 Hz) 6.90 (1H, br s))을 수득한다.
2) 6-t-부톡시카보닐-8-하이드록시메틸-6-아자스피로-[3,4]옥탄(화합물 103)
빙냉 트리플루오로아세트산 20ml를 빙냉 화합물 99(1.94g)에 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 트리플루오로아세트산을 제거한다. 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해하고 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬 3.11g을 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 감압하에 약 50ml의 용적으로 응측시킨다. 용액에 디-t-부틸 디카보네이트를 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 n-헥산과 에틸 아세테이트(3:2)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(150g)로 정제하여 표제 화합물 103(420mg)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (9H, s), 1.7-2.3 (8H, m), 3.2-3.9 (5H, m)
유사한 방법으로, 2-t-부톡시카보닐-4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,4]노난(화합물 105)(1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.46 (9H, s), 1.61 (8H, s), 3.0-3.9 (7H, m)) 및 2-t-부톡시카보닐-4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,5]데칸(화합물 107) (1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (9H, s), 1.1-1.7 (10H,m), 3.0-3.8 (5H, m))을 수득한다.
[실시예 21]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(8-하이드록시메틸-6-아자스피로-[3,4]옥탄=-6-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 108)
빙냉 트리플루오로아세트산 2.7ml를 빙냉 화합물 103(120ml)에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 제겋나다. 잔사를 아세토니트릴 10ml에 용해하고 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 100mg 및 트리에틸아민 0.22ml를 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 감입하에 제거하고 잔사에 농염산 및 클로로포름을 가한다. 혼합물을 진탕시키고 수성층을 분리한다. 수성층을 클로로포름으로 세척하고 클로로포름 세척물을 농염산 소량으로 추출한다. 합함 수성층을 빙냉시키고 수산화나트륨으로 pH를 13으로 조절한다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 무수 황산나트륨상에서시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에탄올 및 암모니아수로부터 재결정화하여 표제 화합물 108(52mg)을 황색 침상결정으로 수득한다.
융점 : 273 내지 274℃
C21H22N2O4F2에 대한 원소분석
계산치 : C 62.37, H 5.48, N 6.93
실측치 : C 62.31, H 5.39, N 6.96
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.11-1.31 (4H, m), 1.89-2.31(7H, m), 3.63-3.99 (7H, m), 7.75 (1H, dd, J=13.5 및 1.6 Hz), 8.62 (1H, s)
유사한 방법으로, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,4]노난-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 109) 및 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,5]데칸-2-일)-4-옥소-1,4디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 110)을 수득한다.1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로-[4,4]노난-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물109)
융점 : 249 내지 252℃
C22H24N2O4F2에 대한 원소분석
계산치 : C 63.15, H 5.78, N 6.70
실측치 : C 62.74, H 5.76, N 6.46
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.11-1.31 (4H, m), 1.50-1.77 (8H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 3.47-4.30 (7H, m), 7.73 (1H, dd, J=13.5 및 1.6 Hz), 8.60 (1H, s) 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로-[4,5]데칸-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(화합물 110):
융점 231 내지 234℃
C23H26N2O4F2· H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 62.58, H 6.17, N 6.35
실측치 : C 62.92, H 6.17, N 6.25
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.13-1.18 (2H, m), 1.24-1.28 (2H, m), 1.30-1.69 (11H, m), 3.51-4.02 (7H, m), (1H, dd, J=13.5 및 1.6 Hz), 8.70 (1H, s)
[참조 실시예 18]
7-아세톡시-5-아자스피로[2,4]헵탄(화합물 69)의 합성
테트라하이드로푸란 30ml 중 화합물 12(1.5g) 및 수소화알루미늄리튬 500mg의 현탁액을 16시간 동안 환류시킨다. 물 0.5ml, 15% 수성수산화 나트륨 0.5ml 및 물 1.5ml를 상기한 순서로 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 농축건조시켜 7-하이드록시-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 1.4g을 연황색 오일로 수득한다. 아세트산 무수물 5ml 및 피리딘 5ml를 빙욕에서 냉각시킨 7-하이드록시-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 1.4g에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 7-아세톡시-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 1.6g을 황색 오일로 수득한다. 에탄올 20ml 중 7-아세톡시-5-[1-(R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄 1.6g 및 탄소상팔라듐(50% 수분) 1.2g의 혼합물을 3.8atm의 수소압 하에서 5시간 동안 진탕시킨다. 환원반응 동안, 반응용기를 텅스텐 램프로 가온한다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 69(880mg)을 오일로서 수득한다.
상기 화합물 이외에, 하기 화합물을 합성한다. 개개 화합물의 물리적 데이터를 또한 기록하였다.
1 : (-)-7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,3]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 33b,
융점 : 259 내지 261℃
2 : (-)-7[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,3]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 111b
융점 : 232 내지 235℃, [α]D-20.54°(c=0.73, CHCl3)
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
본 발명을 자세하게 특정 양태를 참조하여 설명하는 동안, 본 분야의 숙련가에게 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고 여려가지 변형 및 수정을 행할 수 있음이 명백해질 것이다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염.
    Figure kpo00034
    상기식에서,
    a는 정수 1을 나타내고;
    b는 2 내지 5 의 정수를 나타내며;
    c는 정수 0을 나타내고;
    d는 1 또는 2의 정수를 나타내며;
    Z는
    Figure kpo00035
    또는
    Figure kpo00036
    [여기서, R1은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹을 나타내고; R2는 수소원자를 나타내며, R3는 수소원자를 나타낸다]을 나타내고;
    Q는 일반식
    Figure kpo00037
    (II)의 부분 구조[여기서, 로겐 원자에 의해 치환된 아릴 그룹을 나타내고; R5는 수소원자를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내고; A는
    Figure kpo00038
    (여기서, R7은 수소원자, 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다)를 나타내며; X는 할로겐 원자를 나타내고; Y는 수소원자, 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹 또는 디할로붕소 그룹을 나타낸다]를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, a가 1이고, b가 2이며, c가 0이고, d가 1이며, Z가
    Figure kpo00039
    를 나타내는 일반식(I)의 스피로 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, a가 1이고, b가 3이며, c가 0이고, d가 1이며, Z가
    Figure kpo00040
    를 나타내는 일반식(I)의 스피로 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, a가 1이고 b가 2이며, c가 0이고, d가 2이며, Z가
    Figure kpo00041
    를 나타내는 일반식(I)의 스피로 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 광학적으로 순수한 일반식(I)의 스피로 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플로오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-아지스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐_1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-7-(4,7-디아자스피로[2,5]옥탄-7-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 7-(7-하이드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(8-하이드록시메틸-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린 -3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,4]노난-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸-2-아자스피로[4,5]데칸-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 7-(8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 및 7-(4-아미노-2-아자스피로[4,4]노난-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산으로 이루어진그룹 중에서 선택되는 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염.
  7. 일반식(I´)의 스피로 사이클릭 환을 함유하는 사이클릭 아민을 일반식 (II´)의 할로겐화된 퀴놀론 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 스피로 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00042
    상기식에서,
    a는 정수 1을 나타내고;
    b는 2 내지 5의 정수를 나타내며;
    c는 정수 0을 나타내고;
    d는 1 또는 2의 정수를 나타내며;
    Z는
    Figure kpo00043
    또는
    Figure kpo00044
    [여기서, R1은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹을 나타내고; R2는 수소원자를 나타내며; R3는 수소원자를 나타낸다]을 나타내고;
    Q는 일반식
    Figure kpo00045
    (II)의 부분 구조[여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 아릴 그룹을 나타내고; R5는 수소원자를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내고; A는
    Figure kpo00046
    (여기서, R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다)를 나타내며; X는 할로겐 원자를 나타내고; Y는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 디할로붕소 그룹을 나타낸다]를 나타내며;
    X´는 할로겐 원자를 나타낸다.
  8. (A) 항균 유효량의 일반식(I)의 스피로 화합물 또는 이의 염; 및 (B) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 항균 조성물.
    Figure kpo00047
    상기식에서,
    a는 정수 1을 나타내고;
    b는 2 내지 5의 정수를 나타내며;
    c는 정수 0을 나타내고;
    d는 1 또는 2의 정수를 나타내며;
    Z는
    Figure kpo00048
    또는
    Figure kpo00049
    [여기서, R1은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹을 나타내고; R2는 수소원자를 나타내며; R3는 수소원자를 나타낸다]을 나타내고;
    Q는 일반식
    Figure kpo00050
    (II)의 부분 구조[여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 아릴 그룹을 나타내고; R5는 수소원자를 나타내며; R6은 수소원자를 나타내고;A는
    Figure kpo00051
    (여기서, R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타낸다)를 나타내며; X는 할로겐 원자를 나타내고; Y는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 디할로붕소 그룹은 나타낸다]를 나타낸다.
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