HU211328A9 - Spirovegyületek Az átmeneti oltalom az 1-34. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű spiro-vegyületek, amelyeket az alábbiakban szubsztituenseikkel részletesen leírunk. A találmány tárgya baktériumellenes hatású spiro-vegyületek, amelyek humán, állatgyógyászati vagy haltenyésztési kultúrákban alkalmazhatók vagy tartósítószerként használhatók, ezen kívül baktériumellenes készítmények, amelyek aktív hatóanyagként egy vagy több fenti hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány a 07/400 835. számú, 1989. október

30-án benyújtott szabadalmi bejelentés folytatása, amely bejelentést megszüntettünk.

A találmány tárgya baktériumellenes hatású spirovegyületek, amelyek humán állatgyógyászati hatóanyagként, továbbá hal tenyésztésben hatóanyagként alkalmazhatók, illetve tartósítóanyagként használhatók, továbbá baktériumellenes készítmények, amelyek egy vagy több fenti vegyületet aktív hatóanyagként tartalmaznak.

Igen nagyszámú, szintetikus baktériumellenes hatóanyag származékot ismernek a szakirodalomban. Azokban számos igen aktív származék, amennyiben orálisan adagolják, nem megfelelően abszorbeálódik.

Vizsgálataink során olyan kinolon származékok előállításával foglalkoztunk, amelyek magas baktériumellenes aktivitással rendelkeznek, ezenkívül igen jól abszorbeálhatóak, amennyiben orális úton adagoljuk ezeket.

A találmány tárgya az (I) általános képletű spirovegyületek, valamint sóik, ahol az általános képletben a jelentése 0-1 közötti egész szám, b jelentése 2-5 közötti egész szám, amely számok jelentését is beleértjük a megadott számok közé.

c jelentése 0-1 egész szám, és d jelentése 0-2 egész szám, amely számokat is beleértjük a jelentésbe,

Z jelentése >CHR' általános képletű csoport, >NR² jelentése általános képletű csoport, >C=NOR³ általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, ahol az általános képletekben

R¹ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, monoalkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat, dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos halo-alkil-csoport, formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált 36 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált heteroaril-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése nitrogénatom vagy >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy cianocsoport,

R⁴ jelentése R⁵ és/vagy R⁷ csoporttal együttesen szubsztituált vagy nem szubsztituált gyűrű, amely oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport,

X jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom,

Y jelentése hidrogénatom, valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport (1-6 szénatomot az alkilcsoportban tartalmaz), dihalo-bór-csoport, fenilcsoport, acetoxi-metil-csoport, pivaloiloxi-metil-csoport, etoxi-karbonil-oxi-csoport, kolincsoport, dimetil-amino-etil-csoport, 5-indanilcsoport, ftalidi ni le söpört, 5-szubsztituált-2-oxo1,3-dioxazol-csoport, 4-il-metil-csoport vagy 3acetoxi-2-oxo-butil-csoport, illetve ezen vegyületek sói.

Előnyösebben a találmány tárgya olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 2, c jelentése 0, d jelentése 1, továbbá Z jelentése >CH(NH₂) képletű csoport vagy ezek sói.

A találmány tárgya továbbá (I) általános képletű spiro-vegyületek. ahol az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 3, c jelentése 0 és d jelentése 1, továbbá Z jelentése CH(NH₂) képletű csoport, és sóik.

A találmány tárgya továbbá olyan (I) általános képletű spiro-vegyületek, ahol az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 2, c jelentése 0 és d jelentése 2, továbbá Z jelentése NH-csoport és sóik.

Részletesebben, a találmány tárgya olyan (I) általános képletű spiro-vegyületek, amely spiro-vegyületek optikailag tiszták. Részletesebben, a találmány tárgya a

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-1-(2,4difl uor-fen il)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-9-fluor-2,3dihidro-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav,

HU 211 328 A9 l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluorl,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-hidroxi-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -(2-metil-2propil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7-(7-hidroxi-imino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(8-(hidroxi-metil)-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-(hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,

1- ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-(hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,5]dekán-2-il)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,

7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-l-ciklopropil6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,

10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav, vagy 7-(4-amino-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-l,4dihidroki n ol i n - karbon sav.

A találmány tárgya továbbá baktériumellenes készítmény, amely aktív hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza.

A találmány szerinti vegyűletek úgy jellemezhetők, hogy mindegyikük ciklusos amin vegyület, amely spiro-gyúrút tartalmaz, valamint, hogy egy kinolon-származék „7 ekvivalens helyzetéhez” kapcsolódik. Ez a ciklusos amincsoport „7 ekvivalens helyzet” kinolon származék elnevezés alatt például egy kívánt esetben szubsztituált 4-oxo-kinolin-3-karbonsavvegyület 7helyzetét és 4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 7-helyzetét értjük, továbbá a 7-oxo-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav 10-helyzetét vagy a benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav 8-helyzetét értjük.

A spiro-gyúrú 3-6 tagú, előnyösen 3-4 tagú.

A gyúrúméret a ciklusos amin esetében a spiro-gyűrúre vonatkozik és 4-8 tagú gyúrú, előnyösen 5-6 tagú. A ciklusos amin nitrogénatomján keresztül a kinolon származék „7-ekvivalens helyzetéhez” kapcsolódik.

A ciklusos amincsoport továbbá tartalmazhat egy vagy több heteroatomot, mint például oxigénatomot, kénatomot és nitrogénatomot, előnyösen nitrogénatomot. Ez a nitrogénatom például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 1-6 szénatomos halo-alkil-csoporttal, formilcsoporttal és 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet.

Az alábbiakban ismertetünk néhány spiro-ciklusos gyűrűt tartalmazó ciklusos amincsoportot: 5-azaspiro[2,4]heptán-szerkezet, 6-azaspiro[3,4]oktán-szerkezet,

2- azaspiro[4,4]nonán-szerkezet, 2-azaspiro[4,5]dekánszerkezet, 5-azaspiro[2,5]-oktán-szerkezet, 6-azaspiro[2,5]oktán-szerkezet, 6-azaspiro[3,5]-nonán-szerkezet,

7-azaspiro[3,5]nonán-szerkezet, 7-azaspiro[4,5]-dekánszerkezet, 8-azaspiro[4,5]dekán-szerkezet, 2-azaspiro[5,5]-undekán-szerkezet, 3-azaspiro[5,5]undekánszerkezet, 4,7-diazaspiro[2,5]oktán-szerkezet, 5,8-diazaspiro[3,5]nonán-szerkezet, 6,9-diazaspiro[4,5]dekánszerkezet, 7,10-diazaspiro[5,5]undekán-szerkezet, 7-aza4-oxaspiro[2,5]oktán-szerkezet, 8-aza-5-oxaspiro[3,5]nonán-szerkezet, 9-aza-6-oxaspiro[4,5]dekán-szerkezet, 7-aza-4-tiazaspiro[2,5]oktán-szerkezet, 8-aza-5-tiazaspiro[3,5]nonán-szerkezet, 9-aza-6-tiazaspiro[4,5]dekán-szerkezet, 7-aza-4-tiaspiro[2,5]oktán-4-oxid-szerkezet, 8-aza-5-tiaspiro[3,5]nonán-5-oxid-szerkezet és 9aza-6-tiaspiro[4,5]-dekán-6-oxid-szerkezet.

Amennyiben a fenti ciklusos amin-györúben további heteroatom, mint például oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom található, és különösen amennyiben ilyen heteroatom a gyűrűben nmcs jelen, az amin-gyúrú poláros szubsztituenseket tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek például aminocsoport, 1-6 szénatomos monoalkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok egyenként 1-6 szénatomot tartalmaznak, 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport nem szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoporttal, hidroxicsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, hidroxi-imino-csoport, és 1-6 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen aminocsoport.

A spiro-szubsztituált-ciklusos amincsoporton található fenti szubsztituensek védőcsoporttal ellátottak, vagy pedig védőcsoport nélküli csoportok. A védőcsoportok lehetnek a szokásosan alkalmazott védőcsoportok, például alkalmas védőcsoportok az alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a terc-butoxi-karbonil-csoport és a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, az aralkil-oxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxikarbonil-csoport, a p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, a p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport és a p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, az acilcsoportok, mint például az acetilcsoport, a metoxi-acetil-csoport, a trifluor-acetil-csoport, a klór-acetil-csoport, a pivaloilcsoport, a formilcsoport és a benzoilcsoport. Alkilcsoportok vagy aralkilcsoportok, mint például a terc-butilcsoport, a benzilcsoport, a p-nitro-benzil-csoport, a pmetoxi-benzil-csoport és a trifenil-metil-csoport, továbbá az étercsoportok, mint például a metoxi-metilcsoport, a terc-butoxi-metil-csoport, a tetrahidropiranil-csoport és a 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport, valamint a szililcsoportok, mint például a trimetil-szililcsoport, az izopropil-dimetil-szilil-csoport, a terc-butildimetil-szilil-csoport, a tribenzil-szilil-csoport és a terc-butil-difenil-szilil-csoport.

Amennyiben a spiro-györűtől eltérő szubsztituens található a spiro-szubsztituált ciklusos amincsoporton, és a szénatom, amelyhez ez a szubsztituens kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom, a ciklikus-amin sztereoizomerjei jönnek létre. Amennyiben egy ilyen sztereoizomer keverék ciklusos amint alkalmazunk a „7-ekvivalens-helyzetben” szubsztituensként, a kapott (I) általános képletű spiro-vegyület diasztereomerek formájá3

HU 211 328 A9 bán létezhet, amennyiben második aszimmetrikus szénatom található a spiro-vegyületben. A diasztereomer izomerek keveréke olyan vegyületkeverék, amelyben fizikai-konstansokban eltérő vegyületek találhatók és emiatt ezek hatóanyagként gyógyászatban nem alkalmazhatók. Ebben az esetben a ciklusos amin vegyületet izomerekre kell elválasztani, mielőtt bármely reakciót ezekkel végrehajtunk.

Amennyiben az (I) spiro-vegyület racém formájú, a racemát önmagában is alkalmazható. Vannak azonban olyan esetek, amikor az optikailag aktív forma biológiailag aktívabb, mint a racemát forma. Ezekben az esetekben a racemátot optikai reszolválásnak vetjük alá.

Például a 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-csoportot tartalmazó két enantiomer közül az egyik nagyobb mikrobaellenes aktivitású, mint a másik enantiomer. Kimutattuk, hogy a hatásosabb enantiomer a 7-(S)amino-5-azaspiro[2,4]heptán csoportot tartalmazó enantiomer. Ezt a tényt röntgendiffrakciós krisztallográfia segítségével a 7-[7-(terc-butoxi-karbonil-amino)5-azaspiro[2,4]heptán-5-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav esetében mutattuk ki, amelyből ezt követően a hatásosabb izomer 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat állítottuk elő.

A spiro-gyűrűvel szubsztituált ciklusos amint az alábbi eljárással állítjuk elő.

7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán kiindulási anyagot állítunk elő úgy, etil-acetoacetátot először 1,2-dibrómetánnal reagáltatunk bázis jelenlétében és így etil-1acetil-l-ciklopropán-karboxilátot állítunk elő. Ezt követően bróm segítségével a vegyület acetilcsoportját brómozzuk és így etil-l-(bróm-acetil)-l-ciklopropánkarboxilátot nyerünk. Ezután a bróm-acetil-vegyületet benzilamin segítségével ciklizáljuk és így 5-benzil-4,7dioxo-5-azaspiro[2,4]heptánt állítunk elő. Amennyiben ezt a vegyületet hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk a 7-helyzetben található oxocsoport oximmá alakul és így 5-benzil-7-(hidroxi-imino)-4-oxo-5-azaspiro[2,4)heptánt nyerünk Az oximot lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk és így spiro-gyűrűt tartalmazó amino-pirrolidin-vegyületet nyerünk, amely a 7-amino-5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptán. Amennyiben a vegyületből szokásos katalitikus hidrogenolízis segítségével a benzilcsoportot eltávolítjuk a 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptánt nyerjük, amely racém vegyület. Amennyiben a benzilcsoport eltávolítása után az aminocsoportot védőcsoporttal látjuk el, 2-(terc-butoxikarbonil-amino)-2-fenil-acetonitril (a továbbiakban BOC-ON) segítségével a 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptánt nyerjük.

A 7-amino-5-azaspiro[2,4]optikai izomer izomerjeil az alábbi eljárással állíthatjuk elő.

Először a 7-amino-5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptánt (R)-N-p-toluolszulfonil-propil-kloriddal reagáltatjuk és így 7-[(R)-N-p-toluolszulfonil-propil)-amino-5-benzil5-azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. Ezt a vegyületei ezt követően benzil-klór-karbonáttal reagáltatjuk és egy 7-[(R)-N-p-toluolszulfonil-propil]-amino-5-benzil-5azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével (a továbbiakban HPLC) optikailag aktív vegyületekre választjuk szét. A reszolválás után minden egyes vegyületet külön 2 n nátrium-hidroxid oldattal reagáltatunk, amely reakció során a pirolincsoport és a benzil-oxi-karbonil-csoport lehasad és így a megfelelő optikailag aktív 7-amino-5azaspiro[2,4]-heptán-vegyület keletkezik.

Vizsgálataink során továbbá azt találtuk, hogy amennyiben benzilamin helyett az etil-l-(bróm-acetil)1-ciklopropán-karboxilát ciklizációs reakciójában optikailag aktív 1-fenil-etil-amint alkalmazunk az ezt követő optikai reszolválás a racém vegyület esetében könnyebben végrehajtható.

Az alábbi eljárás más szintetikus út 1-acetil-1-ciklopropán-karbonsav-észter kiindulási anyagból indulva. Első reakciólépésben 1-acetil-1-ciklopropán-karbonsav-észter csoportját bázikus hidrolízis vagy katalitikus hidrogénezés segítségével lehasítjuk. Ezt követően a szabad savat R-(+)-l-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk, és a reakcióban N-[ 1 -(R)-fenil-etil]-1 -acetil- 1-ciklopropil-karboxamidot egy amidszármazékot nyerünk. Ezt követően a vegyületben található acetilcsoport karbonilcsoportját ketálcsoporttá alakítjuk és így N-[l(R)- feni 1-etil ] -1-(1,1 -etilé n-diox i-e til)- 1-ciklopropánkarboxamidot nyerünk. A ketálcsoporttal szomszédos metilcsoportot ezt követően halogénezzük, például a N-[ 1 -(R)-fenil-etil]-1-(1,1 -etilén-dioxi-etilj-etilj-1 -ciklopropán-karboxamidot N-[ 1 -(R)-fenil -etil ]-1 -(2bróm-1,1 -etilén-dioxi-etil)- 1-ciklopropán-karboxamid dá alakítjuk. Ezután a halo-metil vegyületet bázis jelenlétében ciklizáljuk és így 4,7-dioxo-5-[l-(R)-feniletil]-5-azaspiro[2,4]heptán-7-etilén-acetált nyerünk, amely pirrolidon származék, ami spiro-ciklusos gyűrűt és ketálcsoportot tartalmaz. A vegyületből a ketálcsoportot ismert hidrolízis eljárással eltávolítjuk és így

4.7- dioxo-5-[ l-(R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. Ez a vegyület spiro-ciklusos aminhoz vezet a fent leírt eljárást alkalmazva.

A 4,7-diazaspiro[2,5]oktán előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. Ciklopropán-l,l-díamidot első lépésben brómmal és bázissal reagáltatunk és így ciklopropán-l,l-dibróm-amidot nyerünk, amelyet ezután alkoxiddal reagáltatunk és spiro-hidantoint, név szerint a 4,6-diazaspiro[2,4]heptán-5,7-diont állítjuk elő. Ezt a vegyületet ezután alkálikus anyaggal reagáltatjuk és így 1-amino-ciklopropán-karbonsavat nyerünk. A vegyület aminocsoportját terc-butoxi-karbonil védőcsoporttal látjuk el, és így l-(terc-butoxi-karbonilamino)-l-ciklopropán-karbonsavat nyerünk. Ezután ezt a karbonsavat glicin-etil-észterrel diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kondenzáljuk és így etil-[l-(tercbutoxi-karbonil-amino)-1 -ciklopropil-karbonil-amino]acetát nyerünk. Az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk, majd a fenti vegyületet melegítés közben ciklizáljuk és így spiro-gyűrűt tartalmazó dikelo-piperazin vegyületet nyerünk, amely 4,7-diazaspiro[2,5]oktán5.8- dion. Ezt a vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így spiro-gyűrű tartalmú piperazin-vegyületet, a 4,7-diazaspiro[2,5]oktánt, állítunk elő.

HU 211 328 A9

A spiro-ciklusos gyűrűt tartalmazó ciklusosa-minszármazék előállítását az alábbiak szerint végezhetjük. Ciklusos-alkil-ketont és malonsav-diésztert kondenzálunk titán-tetraklorid jelenlétében és így cikloalkilidénmalonsav-diésztert nyerünk. A kapott cikloalkilidénmalonsav-diészter és nitrometán bázis jelenlétében végzett reakciója Michael adduktot, például [l-(nitrometil)-l-cikloalkil]-malonsav diésztert szolgáltat. Az [ 1 -(nitro-metil)-1 -cikloalkilj-malonsav-diészter reduktív ciklizálása spiro-ciklusos-gyűrűt tartalmazó pirrolidon-karbonsav-észtert szolgáltat, amely például lehet, amennyiben a spiro-ciklusos gyűrű 4-tagú, 7-oxo-6azaspiro[3,4]oktán-8-karbonsav-észter. Erre a célra azonban egyéb kémiai redukciós eljárások is alkalmazhatók. Ezt a pirrolidon-karbonsav-észtert ciklusosamin-származékká, amely spiro-ciklusos gyűrűt és terc-butoxi-karbonil-amino-csoport szubsztituenst tartalmaz, alakíthatjuk Curtius reakció segítségével a szabad karbonsav terc-butanolban történt reakciójával, ahol a szabad karbonsavat úgy nyerjük, hogy az észtercsoportot ismert eljárással, mint például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk. A pirrolidoncsoportot tartalmazó spiro-ciklusos gyűrű redukálása és aminocsoport szubsztituens nyerése a terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítása után spiro-ciklusos gyűrűt és aminocsoport szubsztituenst tartalmazó pirrolidin-származékot szolgáltat. A pirrolidoncsoportot tartalmazó spiro-ciklusos-gyűrű és aminocsoportot tartalmazó, a terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítása után a pirrolidon redukciója pirrolidin-származékot szolgáltat, amely spiro-gyűrűt és aminocsoport szubsztituenst tartalmaz. A pirrolidon-karbonsav-észter redukcióját fémhidridekkel, mint például lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre, és ez spiro-ciklusos gyűrűt, valamint hidroxi-metil-csoport szubsztituenst tartalmazó pirrolidin származékot szolgáltat.

Az ilyen spiro-gyűrű tartalmú ciklusos aminokhoz kapcsolódó kinolon-származékok lehetnek biciklusos vegyületek, mint például l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav és l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, valamint triciklusos vegyületek, mint például

2.3- dihidro-7-oxo-7H-pirodo[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin6-karbonsav, 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l ,2,3de] [ 1,4]benzotiazin-6-karbonsav, 6,7-dihidro-1,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav és 6,7-dihidro-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav, továbbá tetraciklusos-vegyületek, mint például 9,l-epoxi-metano-5-oxo5H-tiazolo(3,2-a)kinolin-4-karbonsav. Ezek részleges szerkezetét a (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VHI) és (IX) általános képletekkel mutatjuk be.

Az l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és az

1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav vegyületek esetében az 1-helyzetben található szubsztituens lehet például 1-6 szénatomos alkiícsoport, mint például etilcsoport, izopropilesöpört és terc-butil-csoport, Ιό szénatomos halo-alkil-csoport, mint például 2-fluoretil-csoport, 2,6 kis szénatomszámú alkenilcsoport, mint például vinilcsoport és izopropenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szubsztituált vagy szubsztituálatlan, mint például ciklopropilcsoport, cisz2-metil-ciklopropil és 2-geminális-dihalo-ciklopropilcsoport, valamely arilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituált vagy szubsztituálatlan, mint például 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport és 2fluor-4-piridil-csoport, valamely 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mint például metoxicsoport és etoxiesoport vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, mint például metil-amino-csoport és etil-amino-csoport. A szubsztituensek közül előnyösek az etilcsoport, a 2-fluor-etil-csoport, a vinilcsoport, a ciklopropilcsoport, a cisz-2-metil-ciklopropil-csoport, a 4-fluor-fenil-csoport, a 2,4-difluor-fenil-csoport, a 2-fluor-4-piridil-csoport, a metoxicsoport és a metil-amino-csoport.

A 2-helyzetben található szubsztituens előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiícsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.

A 5. helyzetben található előnyös szubsztituens csoport a hidrogénatom, aminocsoport, nem-szubsztituált mono(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport vagy di(l—6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, mint például metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, izopropilamino-csoport, dimetil-amino-csoport, és dietil-aminocsoport, valamely hidroxilcsoport, valamely halo(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, valamely 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mint például metoxicsoport, etoxiesoport vagy egy halogénatom.

A 6-helyzetben található szubsztituens előnyösen halogénatom, különösen előnyösen fluoratom vagy klóratom.

A kinolin-származék vegyületek 8-helyzete szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet. Alkalmas szubsztituensek lehetnek például a halogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halo( 1—6 szénatomos)-alkil-csoport és cianocsoport. Előnyösen szubsztituensek a klóratom, fluoratom, metilcsoport és metoxicsoport.

A kinolin-szerkezet nemcsak biciklusos-szerkezet lehet, hanem triciklusos vagy tetraciklusos szerkezet is képződhet az 1-helyzet és és/vagy a 8-helyzet vagy a

2-helyzet között vagy a 1-helyzet és egyenként a 8helyzet, valamint a 2-helyzet között a kinolin-gyűrűn. Az ilyen esetekben képződött gyűrű előnyösen 4-7 tagú, különösen előnyösen 5-6 tagú gyűrű.

Az így képződött gyűrű tartalmazhat nitrogénatomot, oxigénatomot és kénatomot. Ezen túlmenően a gyűrűben nemcsak egyeskötések lehetnek, hanem kettőskötések is, illetve a gyűrű lehet aromás jellegű is. Ezen túlmenően az ilyen gyűrűk 1-6 alkilcsoporttal vagy halogén-1-6-alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek vagy esetenként szubsztituálatlanok.

A triciklusoskinolins-zármazékok például 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4])benzoxazin-6-karbo nsav a 3-helyzetben 1-6 szénatomos alkiícsoport szubsztituenst tartalmazhatnak, amely előnyösen S-konfigurációjú. A 9-helyzet előnyösen halogénatom szubsztituenst tartalmaz, amely szubsztituens előnyösen fluoratom vagy klóratom. A fenti szubsztitúciós elhelyezkedés ugyancsak megtörténhet egyéb triciklusos kinolon-származékokon, mint például a 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzotiazin-6-karbonsav és a 6,7-dihid5

HU 211 328 A9 ro-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav-vegyületeken. A 3-alkil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l ,3,4benzoxadiazin-6-karbonsav esetében a 9-helyzet előnyösen halogénatom szubsztituenst tartalmaz, amely előnyösen fluoratom vagy klóratom.

Az ilyen ciklusos-amint tartalmazó spiro-györűhöz kapcsolódó előnyös kinolon-származékok az 1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav vegyületek.

A ciklusos-amint tartalmazó spiro-gyűrűs szerkezet a fenti kinolon származékban az EP-A-167 763. számú európai szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokkal történhet.

A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben, a, b, C, d, Z, A, R⁴, R⁵, R⁶, Y és X jelentése a korábban, megadott, X’ jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom.

Ennélfogva, amikor a spiro-gyűrű tartalmú ciklusos amint reagáltatjuk, a 7-halogén-kinolon származékkal, a pirrolidon-gyűrű nitrogénatomja a kinolon-gyűrű 7helyzetéhez kapcsolódik, és így a kívánt kinolon származékot nyerjük.

A kinolon származék kiindulási anyag lehet például l-ciklopropil-6-fluor-7-halo-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav, amelyben a 7-helyzetben található halogénatom lehet klóratom vagy fluoratom. A kiindulási anyagokat az EP-A-167 763. számú és az EP-A195 841. számú európai szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. Egyéb kinolon származékokat ismert eljárásokkal állíthatunk elő.

Például a 7-klór-6-fluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxol,8-naftiridin-3-karbonsavat az EP-A-27 752. számú szabadalmi bejelentésben leírt eljárással, a 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1 -ij]-1,3,4benzoxadiazin-6-karbonsavat a 88-132 891. számú japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással, a 9,1epoxi-metano-7,8-difluor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2,l]kin olin-4-karbonsavat a 89-117 888. számú japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással; a 7,8-difluor-5oxo-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-3-karbonsavat a

550 104. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárással; a 7-halogén-6-fluor-l-metil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karbonsavat a 88 107 990. számú japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással; a 9,10-difluor-3-metil-2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6- karbonsavat az EP-A-47 005. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.

Az EP-A-195 841. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint a 3-klór-2,4,5-trifluorbenzoesav közbenső terméket 10 reakciólépésben állítják elő. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárásban a fenti vegyület előállítására egylépéses eljárást dolgoztunk ki 3-amino-2,4,5-trifluor-benzoesavból kiindulva, és azt találtuk, hogy ez az eljárás egyéb benzoesavas származékokra is alkalmazható.

Ezen túlmenően kiindulási anyagként spiro-gyűrű tartalmú amint reagáltatunk és ebben az esetben kinolon-származékot alkalmazhatunk, amelynek 3. helyzetben (vagy 3 ekvivalens helyzetben) található karboxilcsoportját szubsztituált bórvegyülettel észterezzük. Ez az észter lehet például egy 3-helyzetben (3 ekvivalens helyzetben) a kinolon-nukleusnak megfelelő szubsztituenst tartalmazza, amely a 4-helyzetben (vagy 4 ekvivalens helyzetben) található karbonilcsoporttal a kinolon-gyűrűben kelátot képez

O

II

-c-obf₂.

A fenti fluoratom lehet egyéb halogénatom is vagy acetoxicsoport.

Ez a dihalogénezett bórvegyület könnyen előállítható a szabad karbonsav származékból és megfelelő trihalogén-bórvegyületből, mint például ból-trifluoridéter komplexből.

A reakció során a karbonsav származékot valamely éter, mint például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán oldószerben szuszpendáljuk vagy oldjuk és felesleg mennyiségű bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten is végezhetjük, azonban amennyiben szükséges, az elegyet körülbelül 100 °C hőmérsékletig magasabb hőmérsékletre is melegíthetjük. A reakció 30 perc-24 óra időtartamon belül befejeződik. Mivel a reakciótermék általában csapadékként kiválik, a csapadékot leszűrjük, majd inért oldószerrel, mint például éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk (EP-A206 283.).

Az olyan származékok, amelyekben a 3-helyzetben (vagy 3-ekvivalens helyzetben) a karboxilcsoport észterezett, előnyös szintetikus közbenső termékek vagy prodrug-vegyületek. Például az észterek, mint például alkilészter, benzilészter, alkoxi-alkil-észter, fenil-alkilészter vagy fenilészter, előnyös szintetikus közbenső termékek.

A spiro-gyűrűt tartalmazó ciklusos amin bevezetési reakciót általában savkötőszer jelenlétében végezzük. A savkötőszer lehet valamely szervetlen vagy szerves bázis, általában előnyösen szerves bázist alkalmazunk.

Előnyösen alkalmazható szerves bázisok a tercieraminok, mint például trialkil-aminok, például trietilamin, tripropil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és tributil-amin, egyéb anilin-vegyületek, mint például az Ν,Ν-dimetil-anilin és az Ν,Ν-dietil-anilin, valamint heterociklusosv együletek, mint például N-metil-morfolin, piridin és Ν,Ν-dimetil-amino-piridin.

Alkalmazható szervetlen bázisok lehetnek hidroxidok, karbonátok és hidrogénkarbonátok, amelyek alkálifém, mint például lítium, nátrium- és káliumsók lehetnek. Alkalmazható például a lítium-hidroxid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát és a kálium-hidrogénkarbonát.

A reakcióban lehetséges a kiindulási spiro-gyűrűt tartalmazó ciklusos amin sztöchiometrikus feleslegének alkalmazása, és ekkor ez egyben reaktánsként és savkötőszerként is szolgál.

A reakcióban alkalmazható oldószer bármely, a reakcióban inért oldószer lehet. Alkalmas oldószerek lehetnek például az acetonitril, az amidok, mint például

HU 211 328 A9 az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N-metil-2-pirrolidon és az Ν,Ν-dimetil-acetamid, az aromás szénhidrogének, mint például a benzol-toluol és xilol, az aprotikus poláros oldószerek, mint például a dimetil-szulfoxid, és szulfolán, a kis szénatomszámú alkoholok, mint például metanol, etanol, propanol, butanol, amilalkohol, izoamil-alkohol, ciklohexil-alkohol és 3-metoxi-butanol, továbbá éterek, mint például dioxán, dimetil-cellosolv, dietil-cellosolv és diglim. Amennyiben az alkalmazott oldószer vízoldható, vízzel elegyítve is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben az alkalmazott savkötőszer előnyösen valamely szerves bázis.

A reakciót körülbelül 50 ’C-körülbelül 180 °C közötti, előnyösen körülbelül 80 °C-körülbelül 130 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióidő 10 perc-48 óra közötti és általában elegendő a reakciót 30 perc-30 órán át végezni.

Amennyiben a reakcióban olyan spiro-gyűrűt tartalmazó ciklusos amint alkalmazunk, amely védőcsoporttal ellátott a magban található szubsztituensen, a reakció termékén a reakciót követő védőcsoport-eltávolítást elvégezhetjük, ezt az adott védőcsoportnak megfelelő ismert eljárással; például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel hajthatjuk végre.

Amennyiben a 3-helyzetben (vagy 3-ekvivalens helyzetben) található karboxilcsoport nem szabad karboxilcsoport, a származékot ismert eljárással minden egyes esetben egyedileg meghatározott módon szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Például amennyiben ez a származék észter, szokásos hidrolízis reakciót amelyben alkáli-hidroxidot vizes közegben használunk - alkalmazhatunk. Amennyiben bórvegyület a származék, a szabad savvá történő átalakítást protikus vegyülettel, mint például alkohollal végezzük. Ebben az esetben a reakcióelegyben savkötőszer lehet jelen. Például etanollal végzett kezelés esetében ezt a reakciót trietilamin jelenlétében végezhetjük.

Az (I) általános képletű spiro-vegyületet bármely, alkalmas módszerrel vagy módszerkombinációval tisztíthatjuk, amely lehet például átkristályosítás, újra lecsapás, aktív szénnel történő kezelés, kromatográfia vagy egyéb ismert eljárás.

Az alábbiakban bemutatjuk az új, találmány szerinti vegyületek néhány példáját.

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-6,8-difluor1 -(2-fl uor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-6-fluor1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-l-(2fluor-elil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-l-(2fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-l-etil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-etil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-etil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-kinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,8-difluor-1 (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-6-fluor-1 (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-1 -(2,4difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-l-(2,4difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,7-difluor-lvinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-6-fluor1 - vi nil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-l-vinil1.4- dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-1 -vinil1.4- dihidro-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)6- fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, ]-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor1.4- dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l-(2fl u or-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinoli n-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l-(2-fluoretil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1 -(2-fluoretil)- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-etil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor-1-(2,4di fi uor- fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin- 3-karbonsav,

8- klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l -(2,4difluor-fenil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor-1 - vinill,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

HU 211 328 A9

8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1-vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l-vinil-l,4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1 -vinil-1,4dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-9-fluor-3-(S)metil-2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav,

10-(4,7-diazaspjro[2,5]oktán-7-il)-9-fluor-3-(S)-metil2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ l,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav,

8- (7-amino-5-azaspiro[2,4Jheptán-5-il)-9-fluor-5-(S)metil-6,7-dihidro-l,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin2- karbonsav,

8-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-9-fluor-5-(S)-metil6.7- dihidro-l,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav,

10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptón-5-il)-9-fluor-3-(S)metil-2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzotiazin-6-karbonsav,

10-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-9-fluor-3-(S)-metil2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzotiazin-6-karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8k]ór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,8difluor-1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-6- fluor-1 -(2-fluor-etil )-l, 4-dihidro-4-oxokinolin3- karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-etil6.8- difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-l-etiI-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,8difluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin3-karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,8klór-6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-1 -ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7il )-6,8-difi uor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amin-8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amino-8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav.

5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6,8difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amino-8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-letil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-iI)-6,8-difluor1-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6fluor-1 -(2,4-di fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav,

5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6,8difluor-1-vinil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-6-fl uor-1 -vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6,8-difluor1 - vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5- amino-8-klór-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6fluor-1-vinil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-6-fluor-1 -(2fluor-etil)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinoIin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-1 -etil-6-fluor8- metoxi-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-6-fluor-1-(2,4difluor-fenil)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav,

7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-6-fluor-8-metoxi-1 - vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-6-fluor-1 -(2fluor-etil)- 8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin- 3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-l-etil-6-fluor8- metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptán-5-il)-6-fl uor-1-(2,4difluor-fenil)-8-metil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspíro[2,5]heptán-5-il)-6-fluor-8-metil-1 -vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

1-ciki opropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor

8- metoxi-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l-(2-fluoretil)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6-fluor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-(2,4-difluor-fenil)6- fluor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-8-metoxi-lvinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor

8- metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-1 -(2-fluoretil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-etil-6-fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-l-(2,4-difluor-fenil)6- fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-8-melil-1 -vinil- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

HU 211 328 A9

7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-1 -ciklopropil6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-8-klór-1 -ciklopropil -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-6,8-difluor-l(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-8-klór-6-fluor1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-l-etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-8-klór-1 -etil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-6,8-di fluor-1(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-8-klór-6-fluor1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-6,8-difluor-l-vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- ( 8- ami no-6-azaspiro[ 3,4] oktán-6-il)- 8-klór-6-fluor1 -vinil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9-fluor-3-(S)metil-2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav,

8- (8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9-fluor-5-(S)metil-6,7-dihidro-1,7-dioxo- lH,5H-benzo[ij]kinolizin2-karbonsav, l-ciklopropil-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6,8difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8-klór-l-ciklopropil-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)6- fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (5.8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6-fluor-1 -(2fluor-e til)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-l-etil-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-l-etil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6,8-difluor-l-(2,4difluor-fenil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6-fluor-l-(2,4difluor-feni 1)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6,8-difluor-l-vinill,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

8- klór-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-6-fluor-l-vinil- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

10-(5,8-diazaspiro[3,5] nonán-8-il)-9-fluor-3-(S)-meül2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav,

10-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-9-fluor-3-(S)-metil2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzotiazin-6-karbonsav,

8-(5,8-diazaspiro[3,5]nonán-8-il)-9-fluor-5-(S)-metil6,7-dihidro-1,7-dioxo-1 H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav,

7-(7-metil-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-dimetil-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -cikIopropil-6,8-di fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, és

8- klór-l-ciklopropil-7-(4-metil-4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav.

A spiro-gyürűt tartalmazó ciklusos amincsoportot tartalmazó kinolon-származékok nagyobb mértékben lipofil jellegűek, mint a spiro-gyűrűt nem tartalmazó kinolon származékok, és emiatt valószínűleg orális adagolás után jobban abszorbeálódnak és nagyobb baktériumellenes aktivitást fejtenek ki.

A találmány szerinti piridon-karbonsav származékok szabad vegyületként savaddíciós sóformában vagy karboxilcsoporton képzett sóformában alkalmazhatók. Az alkalmazható savaddíciós sók a szervetlen savakkal képzett sók, mint például hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid és foszfát, valamint a szerves savakkal képzett sók, mint például acetát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, citrát, maleát, fumarát és laktát.

A karboxilcsoporton képzett sók lehetnek például szervetlen vagy szerves sók, mint például alkálifémsók, például lítiumsó, nátriumsó, káliumsó, alkáliföldfémsók, mint például magnéziumsó és kalciumsó, ammóniumsó, trietil-aminsó, N-metil-glutamátsó és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánsó.

A szabad vegyületek, a savaddíciós só fonnák, illetve a karboxilcsoporton képzett só formák a találmány szerinti piridon-karbonsav származékok esetében hidrát formát is képezhetnek.

Másrészt az olyan találmány szerinti kinolon-származékok esetében, amelyekben a karboxilcsoport észter formájú, ezeket a vegyületeket prodrug formában vagy szintézis közbenső termék formában alkalmazhatjuk.

A prodrug formában alkalmazható észterek olyan észterek, amelyek a testben található fiziológiai körülmények között könnyen hasadnak és szabad karbonsavat szolgáltatnak. így például ilyen észterek lehetnek az acetoxi-metil-észter, a pivaloiloxi-metil-észter, az etoxi-karboniloxi-észter, a kolin-észter, a dimetil-amino-etil-észter, az 5-indanil-észter, a ftalidinil-észter, az

5-szubsztituált-2-oxo-1,3-dioxo-4-il-metil-észter, és különféle oxo-alkil-észterek, mint például a 3-acetoxi2-oxo-butil-észter.

A találmány szerinti vegyületek kiváló baktériumellenes aktivitással rendelkeznek, ennélfogva alkalmazhatók humán és állatgyógyászati, halgyógyászati, növényvédelmi kemikáliaként, illetve tápanyagtartósító anyagként.

A humán alkalmazású gyógyszerkészítményben a találmány szerinti vegyület dózisa 50 mg-1 g/felnőtt ember/nap, előnyösen 100-300 mg felnőtt/nap érték közötti. Az állatgyógyászatban történő gyógyászati alkalmazás során a dózis 1-200 mg/kg testtömeg/nap, és előnyösen 5-100 mg/kg testtömeg/nap közötti. A napi dózist különféle figyelembe vett faktorok szerint kell megállapítani, amely például az alkalmazott forma célja (terápiás vagy megelőző), az

HU 211 328 A9 ember vagy az állat fajtája, mérete és kora, a patogén organizmusok fajtája, amelyeket kezelni kívánunk, illetve a tapasztalt szimptómák stb.

A fent leírt dózist 1-4 részre oszthatjuk és napi adagolásban adagolhatjuk. Szükséges lehet egyes esetekben, hogy a fent leírt dózishatárokat túlhaladjuk vagy ennél kevesebb dózist alkalmazzunk aszerint, hogy a kifejtett szimptómák súlyossága, illetve a kezelt organizmusok fajtája ezt megköveteli.

A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok igen széles spektrumával szemben aktívak, és lehetséges az ilyen patogén mikroorganizmusok által okozott betegségek megelőzése, megkönnyítése és/vagy gyógyítása. A találmány szerinti vegyületekkel szemben érzékeny baktériumok vagy baktériumszerü mikroorganizmusok az alábbiak: Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, Hemolytic streptococci, Entero-cocci, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae. Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzáé, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. és Chlamidiae.

A találmány szerinti vegyületekkel megelőzhető, könnyíthető és/vagy terápiásán kezelhető betegségek például a Pneumonila, krónikus bronchitis, diffúz panbronchiolitis, bronchietasis, krónikus légzőszervi betegségek másodlagos fertőzései, garat-gége hurut, mandulagyulladás, akut bronchitis, vesemedence gyulladás, húgyhólyaggyulladás, prosztata gyulladás, mellékhere-gyulladás, gonococcusos húgycsőgyulladás, nem gonococcusos húgycsőgyulladás, szőrtüszőgyulladás, furunculus, furunculus gyulladás, karbunkulus. orbánc, gennyes kötőszövetgyulladás, nyirokérgyulladás, nyirokcsomó-gyulladás, körömágy-gyulladás, szubkután tályog, gennyes verejtékmirigy-gyulladás, faggyúmirigy-gyulladás, fertőző faggyúdaganat, bél körüli tályog, mastadenitis, felületi másodlagos fertőzések traumát követően, égési vagy sebészeti trauma, epehólyag-gyulladás, epevezeték-gyulladás, középfülgyulladás, melléküreggyulladás, belpharitis, árpa, könnytömlőgyulladás, tarsadenitis, keratohelcosis, bacillusos dysentéria és bélhurut.

Az állati betegségeket okozó érzékeny mikroorganizmusok például Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophysalis sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp. és Mycoplasma sp. A kezelhető állati betegségek az alábbiak: baromfi, illetve szárnyas esetében colibacilossis, pullorum betegség, szárnyas tífusz, szárnyas kolera, fertőző nátha, Staphylococcusos fertőzések és Mycoplasma betegségek; galambok esetében colibacillosis, salmonellosis, pasteurellosis, Haemophylus fertőzés, atropiás nátha, exdudatív epdermitis és mycoplasma betegségek; szarvasmarhák esetében colibacillosis, salmonellosis, baktériumvérűség, mycoplasma betegségek, marha fertőző pneumonia és marha mastesis; kutyák esetében Escherichia coli-szerű sepsis, salminellosis, baktériumvérűség, pyometra és cystisis; és macskák esetében vérömlenyes mellhártyagyulladás, cystitis krónikus nátha, és a bakteriális entritis fertőzött kis macskák, valamint mycoplasma betegségek.

A találmány szerinti vegyületek valamelyikét vagy több aktív hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Például orális adagolásra alkalmazható gyógyszerkészítmények a tabletták, porok, granulátumok, kapszulák, oldatok, szirupok, elixírek, és olajos vagy vizes szuszpenziók.

A szilárd készítmények tartalmazhatják a találmány szerinti aktív vegyületet vagy vegyületeket és emellett szokásosan alkalmazott töltőanyagokat, kiszerelőanyagokat, kötőanyagokat, nedvesítőanyagokat, abszorpciót elősegítő anyagokat, nedvesítő szereket, abszorbens anyagokat és kenőanyagokat tartalmazhatnak. A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Ezek tartalmazhatnak az aktív vegyületen vagy vegyületeken kívül szokásos kiszerelőanyagokat, mint például oldódást segítő szereket, emulzifikáló szereket, stabilizátorokat vagy tartósítóanyagokat. A találmány szerinti vegyületekból vagy vegyületből készült oldatok, amelyek ilyen segédanyagokat tartalmazhatnak, tartályba töltöttek, amely lehet ampulla vagy fiola, ezen túlmenően az oldatkészítmények liofilizálás segítségével megszilárdíthatók. A liofilizált készítményt adagolási időpontjában hígítóanyagban oldjuk. A tartóedény egyetlen dózis vagy több dózis aktív hatóanyagot tartalmazhat.

A helyi alkalmazású készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, lemosófolyadékok és sprayk.

A találmány szerinti vegyületeket továbbá állatoknak adagolhatjuk orális vagy nem orális állatgyógyászati készítmény formájában. Az ilyen készítményeket adagolhatjuk a tápanyaggal vagy az ivóvízzel együttesen. Az állatgyógyászati készítmények vagy adalékanyagok a tápanyaghoz, illetve ivóvízhez adagolva a szakirodalomban ismert eljárással állíthatók elő, és lehetnek por, finomgranulátum, granulátum, oldott por, szirup, oldat és injekció formák.

Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket, amely példák csak illusztratív jellegűek és nem korlátozzák a találmány tárgykörét.

1. készítmény példa

Valamennyi kapszula tartalma

32b vegyület 100,0 mg kukoricakeményítő 23,0 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg

150,0 mg

2. készítmény példa Valamennyi oldat tartalma

31b vegyület 1-10 g ecetsav vagy nátrium-hidroxid 0,5-1 g etil-p-hidroxi-benzoát 0,1 g tisztított víz 88,9-98,4 g

100,0 g

HU 211 328 A9

3. készítmény példa

Állati tápanyagba keverhető por tartalma 55b vegyület 1-10 g kukoricakeményítő 98,5-89,5 g könnyű vízmentes szilícium-dioxid 0,5 g

100,0 g

A leírásban a találmány szerinti készítmények, illetve eljárások közül az előnyöseket mutatjuk be, azonban ezek nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, azonban ez nem jelenti a találmány tárgykörének korlátozását.

A mikrobaellenes aktivitás tesztvizsgálatot a Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)] szerinti eljárással végeztük. A baktériumellenes aktivitást bemutató táblázatot a különféle spiro-gyűrű tartalmú ciklusos aminszármazékok, a kinolon-gyűrű közbenső termékek és különféle spiro-vegyület előállítására alkalmas eljárások követik.

1. referencia példa

7-Amino-5-azaspiro(2,4]heptán előállítása

1. Etil-l-acetil-l-ciklopropán-karboxilát (2) képletű vegyidet g 1,2-dibróm-etán, 23 g kálium-karbonát és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF) elegyéhez

10,4 g etil-aceloacetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A halványsárga olajos maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk, így 7,5 g (2) cím szerinti vegyületet nyerünk a 70-71 °C hőmérsékleten/2-3 Hgmm (266 399 Pa).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s),

4,24 (2H, q, J = 7 Hz).

2. 5-Benzil-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]heptán (4) képletű vegyület ml etanolban 7 g (2) vegyületet oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 8,0 g brómot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a felesleg brómot és oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így (3) etil-1(bróm-acetil)-l-ciklopropán-karboxilátot nyerünk. A terméket tisztítás nélkül 50 ml etanolban oldjuk, majd az oldathoz 12 g benzilamint csepegtetünk. A becsepegtetést jeges hűtés és keverés közben végezzük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml kloroformmal oldjuk, majd az oldatot 1 n sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 2% metanol-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,3 g (4) cím szerinti vegyületet kapunk, amely világossárga kristályos anyag. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,27,45 (5H, sz, s).

3. 5-Benzil- 7-(hidroxi-amino)-4-oxo-5-azaspim[2,4]heptán (5) képletű vegyület

670 mg (4) vegyülethez 700 mg hidroxilamin-hidrokloridot, 200 mg trietil-amint és 10 ml etanolt adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 10%-os vizes citromsavval oldjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósav segítségével megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Ezt az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 490 mg (5) cím szerinti kristályos terméket nyerünk.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,3-1,7 (4H, m), 3,80* és 4,10* (2H, s), 4,60* és

4,70* (2H, s), 7,38 (5H, arm.).

* és **: (szün- és anti-izomerek keveréke).

4. 7-Amino-5-azjaspiiv[2,4]heptán (7) képletű vegyület ml száraz tetrahidrofuránban 490 mg (5) vegyületet oldunk, majd az oldathoz 500 mg lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékleten 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid oldatot és végül 1,5 ml vizet adunk az elegyhez. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így (6) képletű 7-amino5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. A terméket tisztítás nélkül 20 ml etanolban oldjuk, majd az oldathoz 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk és a katalitikus hidrogénezést 4,5 kg/cm² (442 034 Pa) nyomáson, 50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. 6 óra reakcióidő után a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk nem nagyobb, mint szobahőmérséklet értéken. A fenti eljárással a (7) cím szerinti vegyület nyersterméket nyerjük. A (7) vegyületet különféle reakciókban tisztítás nélkül alkalmazzuk.

5. 7-[(R)-N-p-Toluolszulfonil-propil]-amino-5-benzil-5-azaspirO[2,4]heptán (8) képletű vegyület

2,8 g (6) vegyület, 1,5 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán oldatát készítjük el, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 10 perc időtartam alatt jeges hűtés és keverés közben 4 g (R)-N-p-toluolszulfonil-pirolinból és felesleg tionil-kloridból készült (R)-N-p-toluolszulfonil-propil-klorid oldatát, amelyet 10 ml diklór-metánban állítunk elő. Az elegyet ezt követően 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd

HU 211 328 A9 telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével 80 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk és így 3,5 g szirupos (8) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk.

6. 7-[(R)-N-p-Toluolszulfonil-propil]-amino-5(benzil-oxi-karbonil)-5-azaspiro[2,4]heptán (9) és optikai izomerek (9a és 9b) képletű vegyület ml száraz diklór-metánhoz 3,5 g (8) képletű vegyületet és 2,5 ml benzil-klór-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez további 4 ml benzil-klór-karbonátot adagolunk és a kapott keveréket 5 órán át elegyítjük. Ezután a reakcióelegyhez kloroformot adagolunk, majd az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ezt követően telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 85 g szilikagél alkalmazásával tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/n-hexán, 2 : 1-4 : 1 térf./térf. gradiens eluenst alkalmazunk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. így 3 g (9) képletű halványsárga, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk. Az olajos anyagot azonnal HPCL (nagynyomású folyadékkromatográfia) segítségével tisztítjuk és így 1.40 g (9a) vegyületet és 1,45 g (9b) vegyületet nyerünk.

Oszlop: Nucleosil® 50-5 (20x250 mm).

Eluens: etil-acetát.

Áramlási sebesség: 11 ml/perc.

Retenciós idő: (9a) 19,5 perc, (9b) 21 perc.

(9a): [0t]_D: +133,6° (c = 0,75, kloroform).

(9b): [ot]_D: +76,0° (c = 0,85, kloroform).

7. Optikailag aktív 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán (7a) és (7b)

1,4 g (9a) vegyületet oldunk 20 ml etanolban, majd az oldathoz 15 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 19 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd tömény sósav segítségével megsavanyítjuk. Ezután az elegyet kétszer kloroformmal, majd egyszer etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezt követően vákuumban bepároljuk és így színtelen, szilárd maradékot nyerünk. A színtelen szilárd anyaghoz 10 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidot adagolunk, majd az elegyet vákuumban desztilláljuk és így (7a) vegyületet tartalmazó vizes oldatot nyerünk. A desztillátumot tisztítás nélkül a következő reakciólépésben alkalmazzuk.

A másik (7b) vegyületet a (9b) vegyületből kiindulva hasonló eljárással állítjuk elő.

<5. 7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán (11) képletű vegyület ml tetrahidrofuránban 800 mg (6) vegyületet oldunk. majd az oldathoz szobahőmérsékleten 1,2 g 2(terc-butoxi-karboniloxi-imino)-2-fenil-acetonitrilt (BOC-ON) adagolunk. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz kloroformot adagolunk. Az elegyet 10%-os vizes citromsavval extraháljuk. A citromsavas extraktum pH értékét pH>10 értékre állítjuk be 1 n vizes nátrium-hidroxid segítségével, majd a keveréket klorformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 900 mg 7-(terc-butoxi-karbonilamino)-5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptán (10) vegyületet nyerünk. A (10) vegyület 870 mg mennyiségét 15 ml etanolban oldjuk, majd 40 °C hőmérsékleten 4,5 kg/cm² (4 442 034 Pa) 500 mg 10%-os aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűijük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és így a (11) cím szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tisztítás nélkül alkalmazzuk a szubsztitúciós reakcióban.

2. referencia példa

Optikailag aktív 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán előállítása

1. 5-l(lR)-Fenil-etil]-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]heptán (12) képletű vegyület

35,7 g (2) vegyületet oldunk 200 ml etanolban, majd az elegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 40 g brómot csepegtetünk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleg brómot és oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így (3) etil-l-(bróm-acetil)-l-ciklopropán-karboxilátot nyerünk. A terméket tisztítás nélkül 200 g etanolban oldjuk, majd jeges hűtés és keverés közben az oldathoz egymással párhuzamosan 1 óra időtartam alatt hozzácsepegtetünk 33 g R-(+)-l-fenil-etil-amint és 27 g trietil-amint. Ezt követően az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot sorrendben 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform-2 % metanol/kloroform eluensrendszer alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással színtelen kristályos (12) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 98-103 ’C.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,5 (IH, d, J = 18 Hz), 3,9 (IH, d, J= 18 Hz), 5,82 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s).

2. 5-[()R)-Fenil-etil]-7-(hidroxi-amino)-4-oxo-5azaspiro[2,4Jheptán (13) képletű vegyület

3,35 g (12) vegyülethez 1,6 g hidroxilamin-hidrokloridot, 2,3 g trietil-amint és 80 ml etanolt adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A mara12

HU 211 328 A9 dékot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot 10%-os vizes citromsavval és ezt követően telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az eljárásban

3.5 g (13) színtelen kristályos, cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 188-194 °C.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz és 2H, m),

3,8 (1H. d, J = 18 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz), 5,63 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s).

3. 7-Amino-4-oxo-5-[(]R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán (14a) és (14b) képletű vegyület

150 ml metanolhoz 3,5 g (13) vegyületet és 7,5 ml Raney-nikkel katalizátort adagolunk, katalitikus reakciót hajtunk végre 12 órán át szobahőmérsékleten. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárásban 1,0 g (14b) vegyületet (a korábbi eluátumokból) és 0,8 g (14a) vegyületet nyerünk, amelyek színtelen olajos anyagok.

(14b) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10, és 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, sz, s), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s).

(14a) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,6-1,3 (4H, m), 1,40 (2H, s), 1,53 (3H, J = 7Hz),

2,99 (1H, dd, J = 12,8 és 7,2 Hz), 3,15-3,45 (2H, m), 5,52 (1H, q, J = 7 Hz), 7,30 (5H, s).

4. 7-Amino-5-[(lR)-fenil-etil]-5-azaspim[2,4)heptán (15a) és (15b) vegyület

1,0 g (14b) vegyülethez 50 ml száraz tetrahidrofuránt, majd ezt követően 500 mg lítium-alumínium-hidridet adagolunk és a kapott reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az elegyhez sorrendben 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és

1.5 ml vizet adagolunk. Az elegyet ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, majd a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük és megszárítjuk. Végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 940 mg (15b) halványsárga olajos cím szerinti vegyületet nyerünk. Hasonlóan 800 mg (14a) vegyületből kiindulva 755 mg (15a) képletű vegyületet állítunk elő.

(15b) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (2H, sz, m), 2,2-3,1 (4H, m), 3,24 (1H, q, J =

6,6 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, sz, s).

(15a) vegyület ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz),

3,6-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, sz, s).

5. 7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-[(lR)-feniletil]-5-azaspiro[2,4]heptán (16a) és (16b) vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránhoz 764 mg (15b) vegyületet és 1,3 g BOC-ON vegyületet adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 n nátrium-hidroxiddal kétszer, és vízzel egyszer mossuk. Az elegyet ezt követően 10%-os vizes citromsavval extraháljuk. Ezután a vizes fázist etil-acetáttal egyszer mossuk, majd 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal hűtés közben meglúgosítjuk. A kapott elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 20: 1, 10 : 1 kloroform/metanol gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ez eljárásban 690 mg (16b) cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék állás közben kristályosodik és a kristályos anyagot n-hexánnal mossuk. A (16a) cím szerinti vegyületet hasonló eljárással állítjuk elő.

(16b) vegyület: színtelen kristályos anyag

Op.: 103-105 ’C.

[a]_D: -15,2° (c = 1,475, kloroform).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J= 10,2 Hz), 2,79 (2H, d, J =

5.6 Hz), 3,24 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (1H, m),

4,5-5,1 (lH.sz, d), 7,28 (5H, s).

Elemanalízis a C₁₈H_2gN₂O₂ képlet alapján: számított: C: 72,12 H: 8,92, N: 8,95%;

mért: C: 71,63, H: 9,03, N: 8,64%.

(16a) vegyület: színtelen kristályos anyag

Op.: 94-97 ’C.

[a]_D: +47,6° (c = 0,89, kloroform).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,4-0,9 (4H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,29 (1H, d, J = 9 Hz), 2,44 (1H, d, J = 10,8,

3.6 Hz), 2,77 (1H, d, J = 9 Hz), 2,88 (1H, dd, J =

10,8, 5,3 Hz), 3,22 (H, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 4,7-5,2 (1H, sz, d), 7,27 (5H, s).

Elemanalízis a C₁₈H₂₈N₂O₂ képlet alapján:

számított: C: 72,12, H. 8,92, N: 8,85%;

mért: C: 71,86, H: 9,36, N: 8,68%.

6. 7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán (11a) vegyület és (11b) vegyület, amelyek a 11. vegyület optikai izomerjei ml etanolhoz 650 mg (16b) képletű vegyületet és 500 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort (50%-os nedvességű) adagolunk, majd katalitikus redukciót hajtunk végre 4,2 atmoszféra hidrogénnyomás (10 857 Pa) alkalmazásával. A reakcióelegyet a reakció során wolfram-lámpával melegítjük. A redukciós reakciót 6 órán át végezzük, majd a katalizátort leszűrjük és az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos

HU 211 328 A9 maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd 10%-os vizes citromsavval kétszer extraháljuk. A vizes fázist 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd az oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 440 mg (14b) képletű nyersterméket kapunk. A cím szerinti (11a) vegyületet hasonló eljárással állítjuk elő. Az ‘H-NMR-spektrum a (11b) és a (11a) képletű vegyületek esetében tökéletesen megegyezik.

(17b) vegyület ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 2,71 (IH, d, J =

10,2 Hz), 2,92 (IH, dd, J = 10,8, 3,6 Hz), 3,01 (IH, d, J = 10,2 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 10,8 és 5,4 Hz),

3,5-3,9 (IH, m), 5,0-5,4 (IH, sz, d).

3. referencia példa

4,7-diazaspiro[2,5Joktán előállítása

1. Ciklopropán-l,]-dibróm-amid (18) képletű vegyület

14,0 g ciklopropán-l,l-diamidot (17) szuszpendálunk 35 g brómban keverés közben szobahőmérsékleten. Ezt követően 14 g kálium-hidroxidból készült 130 ml vizes kálium-hidroxid oldatot csepegtetünk az elegyhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és a kapott kristályos anyagokat leszűrjük. Ezután a kristályos anyagot jeges vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kristályokat ezután vákuumban 66 °C hőmérsékleten 2 órán át szárítjuk és így 28,6 g (18) vegyületet nyerünk.

2. 4,6-diazaspiro[2,4]heptán-5,7-dion (19) képletű vegyület

9,1 g nátriumfémből és száraz metanolból előállított nátrium-metoxid oldathoz jeges hűtés és keverés közben 26 g (18) vegyületet adagolunk. A jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet a belső hőmérséklet körülbelül 5 °C hőmérsékletre történő emelkedése közben keverjük. Ezt követően a belső hőmérsékletet hagyjuk körülbelül 20 °C értékre emelkedni, majd hirtelen a hőmérséklet a metanol forráspont hőmérsékletére emelkedik. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten hagyjuk forrni, majd ezután szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz acetont adagolunk. A kristályos anyagot leszűrjük, majd acetonnal mossuk. A mosófolyadékot és szűrletet egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Az eljárással nyerstermékként a (19) cím szerinti vegyületet nyerjük. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.

3. 1 -Amino-ciklopropán-karbonsav (20) képletű vegyület és )-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-ciklopropán-karbonsav (21) képletű vegyület

A fent nyert (19) képletű nyersterméket 60 ml vízben oldjuk, majd az oldathoz 15 g bárium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyet rozsdamentes acél autoklávban 170 °C külső hőmérséklet alkalmazásával 2 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk éjszakán át állni, majd a bárium-karbonát csapadékot leszűrjük. Ezt követően a szűrlethez ammónium-karbonátot adagolunk, majd a kivált bárium-karbonátot újra leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és így (20) képletű cím szerinti amino vegyület nyersterméket kapjuk. Ezt a (20) képletű terméket tisztítás nélkül terc-butoxi-karbonilezési reakcióban reagáltatjuk BOC-ON reaktánssal és így 2,5 g (21) vegyületet nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t).

4. Etil-l 1 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-(ciklopropil-karbonil-amino)-acetát] (22) képletű vegyület 700 mg (21) képletű vegyületet 50 ml dioxánban oldunk, majd az oldathoz 800 mg diciklohexil-karbodiimidet és 600 mg glicin-etil-észter-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, miközben 10 ml dioxánban készült 400 mg trietil-amin oldatot fokozatosan az elegyhez csepegtetünk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárásban 700 mg (22) cím szerinti vegyületet nyerünk.

5. Etil-[l-amino-l-(ciklopropil-karbonil-amino)acetát] (23) képletű vegyület

680 mg (22) vegyülethez 10 ml trifluor-ecetsavat és 0,5 g anizolt adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizes káliumkarbonát oldatot adagolunk és pH értékét 10 érték feletti értékre állítjuk be. Az elegyet ezután nátriumkloriddal telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 410 mg (23) terméket nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t), 1,46 (2H, t, J = 4Hz),

1,68 (2H, sz, s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, d,

J = 7 Hz).

6. 4,7-Diazaspirol2,5]oktán-5,8-dion (24) képletű vegyület

550 mg (23) vegyületet olajfürdő 220 °C hőmérsékletre melegítünk, miközben az anyag habzik, majd megszilárdul. A melegítést 20 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az eljárással nyerstermék (24) cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,96 (2H. t). 1,17 (2H, t, J = 4 Hz), 3,86 (2H, J =

Hz), 8,0-8.25 (egyenként IH, sz, s).

7. 4,7-Diazaspiro[2,5]oktán (25) képletű vegyület

350 mg (24) vegyületet szuszpendálunk 200 ml száraz tetrahidrofuránban, majd a szuszpenzióhoz 0,6 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk. Az elegyet 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd sorrend14

HU 211 328 A9 ben 0,6 g vizet, 0,6 g 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot s 1,8 g vizet adagolunk hozzá. A beadagolást jeges hűtés mellett végezzük, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A szürletet alaposan tetrahidrofuránnal és éténél mossuk, majd a mosófolyadékot és a szürletet egyesítjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és így (25) 4,7-diazaspiro[2,5]oktánt kapunk, amely nyerstermék. A nyersterméket tisztítás nélkül alkalmazzuk a szubsztitúciós reakcióban.

4. referencia példa

Benzoesav-származékok előállítása

1. 3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoesav (27) képletű vegyület

9,3 g vízmentes réz(I)-kloridot és 8,8 g terc-butilnitritet adagolunk 150 ml acetonitrilhez. Ezt követően keverés közben 60 ’C hőmérsékleten az elegyhez 11 g (26) 3-amino-2,4,5-trifluor-benzoesavat adagolunk (kereskedelmi termék). A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd lehűtjük és 500 ml 15%-os sósavat adagolunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Végül a maradékot szilikagélen (100 g) oszlopkromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 8,4 g (27) 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesav színtelen tűs kristályos terméket nyerünk.

Op.: 114—115 ’C.

Elemanalízis a C₇H₂C1F₃O₂ képlet alapján: számított: C: 39,93, H: 0,96%;

mért: C: 39,87, H: 1,04%.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

7,76 (IH, ddd, J = 6,5,8,5,9,9 HZ), 8,6-9,2 (IH, sz, s).

2. 2,4,5-Trifluor-3-jód-benzoesav (28) képletű vegyület g réz(I)-jodidot és 8,8 g terc-butil-nitritet adagolunk 150 ml acetonitrilhez, majd keverés közben 60 ’C hőmérsékleten 11 g 3-amino-2,4,5-trifluor-benzoesavat adunk az elegyhez. A keverést 20 percen át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük és 500 ml 15%-os sósavat adagolunk hozzá. Az elegyet ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot nhexán oldószerből átkristályosítjuk és így 8,4 g színtelen kristályos (28) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 121-122 ’C.

Elemanalízis a C₇H₂F₃IO₂l/4 H₂O képlet alapján: számított: C: 28,26, H:0,51%;

mért: C: 28,19, H: 0,76%.

MS-spektrum (m/z): 302 (M⁺).

Vízmentes réz(I)-bromid alkalmazásával a fenti eljárással 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesavat (29) vegyületet állítunk elő.

Op.: 124-125 ’C.

3. 2,4,5-Trifluor-benz/oesav (30) képletű vegyület

3-1 közvetlen deaminálás

1,8 g terc-butil-nitritet 5 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, majd keverés közben 60 ’C hőmérsékleten 2,0 g 3-amino-2,4,5-difluor-benzoesavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keveijük, majd 50 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárásban 1,1 g kristályos (30) cím szerinti vegyületet nyerünk.

3-2 bróm vegyület redukciója

5,0 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav (29) vegyület, 30 ml ecetsav, 20 g nátrium-acetát és 1,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor elegyét hidrogénatmoszférában katalitikus redukcióban reagáltatjuk 4 óra időtartamon át. A katalizátort ezután leszűijük, majd a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 3,2 g színtelen, kristályos (30) cím szerinti vegyületet nyerünk.

(30) képletű vegyület ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

7,10 (IH, ddd, J = 6,5, 9, 9 Hz), 7,96 (IH, ddd, J =

6,3, 8,5, 9,8 Hz), 9,2-9,6 (IH, sz, s).

1. példa

7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (31) képletű vegyület ml dimetil-szulfoxidban 300 mg 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptánt (7) és 250 mg l-ciklopropil-6,7,8-trifluorl,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat oldunk. Az elegyet 30 percen át 100 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanol adagolásával kristályosítjuk. A kapott nyers kristályos anyagot leszűijük, majd etanolban szuszpendáljuk és 28%-os vizes ammóniaoldat adagolásával oldjuk. Az oldathoz 50 mg aktív szenet adagolunk, majd az elegyet leszűijük. A szűrletet melegítéssel koncentráljuk, majd a kapott kristályos anyagot leszűijük. 170 mg cím szerinti (31) vegyületet nyerünk.

Op.: 238-245 ’C.

Elemanalízis a C^Hj^ 1/2 H₂O képlet alapján: számított: C: 59,37, H: 5,24, N: 10,93%;

mért: C: 59,63, H:5,71, N: 10,85%.

2. példa

Optikai izomer (31) vegyület előállítása (31a) és (31b) vegyület

140 mg l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karbonsavat 2 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 66 mg trietilamint és ezt követően felesleg mennyiségű optikailag aktív amino vegyület (7a) vizes oldatot adagolunk. Az elegyet 3 órán át 120 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot pre15

HU 211 328 A9 paratív vékonyrétegkromatográfia segítségével kloroform/metanol/víz, 7:3:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot etanol/28%-os vizes ammónia oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 40,5 mg (31a) halványsárga mikrokristályos terméket nyerünk.

Azonos eljárással (7b) vegyületet reagáltatva a 34 mg (31b) terméket nyerünk.

(+)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (31a) képletű vegyület

Op.: 221-235 ’C (bomlik).

[tt]_D: +116,2’ (c = 0,575, koncentrált vizes ammónia).

Elemanalízis a C₁₉H₁₉F₂O₃l/2 H₂O képlet alapján: számított: C: 59,37, H: 5,24, N: 10,93%;

mért: C: 59,31, H: 5,02, N: 10,93%.

(-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (31b) képletű vegyület

Op.: 227-240 ’C (bomlik).

[a]_D: -106,3’ (c = 0,365, koncentrált vizes ammónia).

Elemanalízis a C ₁₉H _]9F₂O₃T/2 H₂O képlet alapján: számított: C: 59,37, H: 5,24, N: 10,93%;

mért: C: 59.33. H: 4,90, N: 10,65%.

3. példa

7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4)heptán-5-il)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (32) képletű vegyület

200 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav 150 mg (11) vegyület és 70 mg trietil-amin elegyét 200 ml acetonitrillel keverjük, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adagolunk. A kivált csapadékot leszűrjük, és sorrendben vízzel, acetonitrillel, etanollal és éterrel mossuk. Ezután a csapadékot megszárítjuk. Az eljárásban 245 mg 7-[7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[ 2,4] heptán-5-il ]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat nyerünk.

Op.: 205-207 ’C.

A fenti karbonsav 200 mg mennyiségéhez 0,3 ml anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd az elegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk. Az elegyet ezt követően kétszer kloroformmal extraháljuk, majd 10%-os vizes citromsav segítségével pH = 7,1 értékre semlegesítjük. Ezután az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etanol/tömény vizes ammónia oldószerelegyből átkristályosítjuk. 105 mg (32) szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 235-240 ’C (bomlik).

Elemanalízis a C^H^ClFN^Oj 1/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 57,58, H: 4,96, N: 10,60;

mért: C: 57,64, H: 5,33, N: 10,37%.

4. példa

7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4)heptán-5-il)-J-ciklopmpil-6-fluor-J,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (33) képletű vegyület ml dimetil-szulfoxidhoz 250 mg 1-ciklopropil-6,7difluor-2,3-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav és 250 mg (11) vegyület elegyét adagoljuk. Az elegyet ezt követően 2 órán át 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etanol adagolásával kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és így az eljárásban nyerstermékként 7-[7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5azaspiro[2,4]heptán-5-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat nyerünk.

A kapott termékhez 5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. így a terc-butoxi-karbonil-csoportot lehasítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot kloroformmal mossuk, majd pH értékét 1 n sósav segítségével 7,0 értékre állítjuk be. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd etanol/tömény vizes ammónia oldószerelegyből átkristályosítjuk. 200 mg (33) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 249-252 ’C.

Elemanalízis a C|₉H₂₀FN3O₃ képlet alapján: számított: C: 63,85, H: 5,64, N: 11,76%;

mért: C: 63,61, H: 5,94, N: 11,71%.

5. és 6. példa

A 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-l(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (34) képletű vegyület, op.: 226-228 ’C és

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -ciklopro-pil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbon-sav (35) képletű vegyület, op.: 256-257 ’C vegyületeket állítunk elő.

7. példa

10-(7-Amino-5-azaspitO[2,4]heptán-5-il)-9-fluor-2,3dihidm-3-( S )-meti!-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav (36) képletű vegyület 300 mg 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-BF₂kelátot és 250 mg (11) vegyületet adagolunk 5 ml dimetil-acetamidhoz, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 1 ml trietil-amint és 30 ml 95%-os metanolt adagolunk. Az elegyet 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és a kapott kristályos anyagot leszűtjük. A kristályos anyagot a 4. példa szerinti eljárással feldolgozzuk és a terc-butoxi-karbonil védőcsoportot eltávolítjuk. Az eljárásban 170 mg (36) cím szerinti nyersterméket kapunk. A terméket etanol/tömény vizes ammónia oldószerelegyben oldjuk, majd aktív szénnel kezeljük és ezután ebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 110 mg (36) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 236-237 ’C.

HU 211 328 A9

8. példa l-Ciklopropil-7-( 4,7-diazaspim[2,5 ]oktán-7-il)-6fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (37) képletű vegyület

200 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karbonsavat és 200 mg nyers (25) képletű 4,7-diazaspiro[2,5]oktánt adagolunk 10 ml dimetilszulfoxidhoz, majd az elegyhez 0,3 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet fürdőben 2 órán át 120 C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével kloroform/metanol/víz, 15:3: 1 térf./térf. eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból nyert nyersterméket etanol/tömény vizes ammónia oldószerelegyből átkristályositjuk és így 160 mg (37) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 243-245 'C (bomlik).

Elemanalízis a C|₉H₂₀N₃O₃Fl/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,03, H: 5,71, N: 11,61%;

mért: C: 62,88, H: 5,99, N: 11,64%.

‘H-NMR-spektrum (NaOD-DSS), δ, ppm:

0.97 (2H, t, J = 6 Hz), 1,12 (2H, m), 1,36 (2H, sz. t),

1,48 (2H, sz, t, J = 6 Hz), 7,64 (IH, d, J = 8Hz),

7,92 (IH, d, J = 14 Hz), 8,52 (IH, s).

9. példa

7-(7-Acetoxi-5-azaspiro[2,4}heptán-5-il)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (38) képletű vegyület

360 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-3-oxo-3,4dihidro-kinolin-3-karbonsav és 1 ml trietil-amin elegyét adagoljuk 900 mg 7-acetoxi-5-azaspiro[2,4]heptán (69) vegyület 10 ml száraz acetonitrilben készült oldatához. A reakcióelegyet 2,5 napon át visszafolyatás mellett forraljuk (3 óra elteltével további 400 mg fenti azaspiro-heptánt adagolunk az elegyhez). Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd a szerves fázist 10%-os vizes citromsavval mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk.

A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform eluens alkalmazásával, illetve 3% metanol/kloroform eluens használatával tisztítjuk.

A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz kis mennyiségű etanolt adagolunk és az elegyet felmelegítjük és állni hagyjuk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. 174 mg (38) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 179-182 ’C.

¹ H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,72-1,00 (4H, m), 1,00-1,40 (4H, m), 2,10 (3H, s),

7,95 (lH,d), 8,87 (IH, s).

10. példa

7-(7-Hidmxi-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (39) képletű vegyület

174 mg 7-(7-acetoxi-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-1 -ciklopropil-1 -fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav (38) vegyületet szuszpendálunk 8 ml etanolban, majd a szuszpenzióhoz 1,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxidot adagolunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz kloroformot adagolunk. Az elegyet vízzel mossuk, majd a vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Végül a maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályositjuk. 127 mg (39) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 242-244 ’C.

‘H-NMR (1 N NaOD), δ, ppm:

0,53-1,17 (8H, m), 2,98, 3,35 és 3,74 (mindenegyes IH), 4,09-4,13 (3, m), 7,59 (IH, d), 8,45 (IH, s).

Elemanalízis a C₁₉HigN₂O₄ClF képlet alapján: számított: C: 58,10, H: 4,62, N:7,13%;

mért: C: 58,39, H: 4,65, N: 7,27%.

11. példa

7- [ (7-Hidroxi-imino)-5-azaspiro[ 2,4]heptán-5-il]8- klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (40) képletű vegyület

687 mg 5-(terc-butoxi-karbonil)-7-(hidroxi-imino)5-azaspiro[2,4]heptán (67) vegyülethez 0,5 ml anizolt adagolunk, majd 5 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, miközben azt jegesen hűtjük. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 100 ml száraz acetonitrilt adagolunk. Ezt követően az oldathoz 300 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-3,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 1 ml trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 9 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz metanolt adagolunk. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, majd az anyalúgot két napon át állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályositjuk. 59 mg cím szerinti (40) vegyületet nyerünk,

Op.: 239-242 ’C.

’H-NMR (1 N NaOD), δ, ppm:

0,70-1,05 (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,09L,12 (IH, m),

4,29 (2H, s), 7,65 (IH, d, J = 15 Hz), 8,46 (IH, s).

Elemanalízis aC₎₉H|₇N₃O₄FCl képlet alapján: számított: C: 56,24, H: 4,22, N: 10,35%;

mért: C: 56,34, H: 4,34, N: 10,32%.

72. példa (-)-10-(7-Amino-5-azaspirO[2,4]heptán-5-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3-( S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3deJl 1,4]benzoxazin-3-karbonsav (36b) képletű vegyület

280 mg (-)-9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-3-karbonsavBF₂ kelátot szuszpendálunk 4 ml száraz dimetil-szulfoxidban. Ezt követően a szuszpenzióhoz 450 mg (68b) vegyületet és 520 mg trietil-amint adagolunk szobahő17

HU 211 328 A9 mérsékleten. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben a reakcióelegyhez lassan vizet adagolunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd 30 ml 90%-os metanollal és 2 ml trietil-aminnal elegyítjük. A kapott keveréket 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 73 mg cím szerinti (36b) vegyületet nyerünk:

Op.: 217-238 ’C, [a]_D: -109,22° (c = 0,683, 1 n NaOH). ’H-NMR-spektrum (1 N NaOD), δ, ppm:

0,38-0,68 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz), 2,914,39 (8H, m), 7,28 (IH, d, J = 15 Hz), 8,17 (IH, s).

Elemanalízis a C₁₉H₂₀N₃O₄Fl/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 57,64, H: 5,73, N: 10,61%;

mért: C: 57,64, H: 5,21, N: 10,81%.

13. példa (-)- 7-( 7-Amino-5-azaspiml2,4 ]heptán-5-il)-l-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3karbonsav (35b) képletű vegyület

282,5 mg 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 200 mg (68b) vegyületet és 1 g trietil-amint elegyítünk 6 ml dimetilszulfoxiddal. A reakcióelegyet 1 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz dietil-étert adagolunk. A kapott csapadékot leszűrjük és a csapadékhoz 1 n sósavat adunk. Az elegyet kloroformmal mossuk, majd a vizes oldatot 1 n nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk. Ezután az oldatot ismét kloroformmal mossuk. Az alkálikus oldat pH értékét tömény sósavval jeges hűtés mellett 7,1 értékre állítjuk be, és a kapott színtelen kristályos anyagot leszűijük. A kristályos anyagot vízzel, etanollal, majd végül éténél mossuk és megszárítjuk. A kristályos anyagot ezután tömény vizes ammónia/etanol oldószerelegyből álkristályosítjuk. 283 mg cím szerinti (35b) színtelen, finom tűs kristályos anyagot kapunk.

Op.: 240-250 °C (bomlik).

[a)_D: -13,6’ (c = 0,66, 1 N NaOH).

Elemanalízis a CigH₁₉N₄0jF l/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 59,58, H: 5,42, N: 15,44%;

mért: C: 59,68, H: 5,40, N: 15,36%.

14. példa

7-(7-Amino-5-azaspirol2,4]heptán-5-il)-l ,4-dihidro-6-fluor-l-( 2-metil-2-propil)-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav (41b) képletű vegyület 200 mg (68b) vegyületet szuszpendálunk 15 ml acetonitrilben, majd a szuszpenzióhoz 3 ml trietilamint adagolunk. Az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd kis részletekben 327 mg etil-7-klór-l,4-dihidro-6-fluor-l-(2-metil-2propil)-4-oxo,l,8-naftiridin-3-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd az elegyet kloroformmal és n-butanollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékhoz dietil-étert adagolunk és a kapott csapadékot leszűrjük. 516 mg színtelen port nyerünk. ’H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ, ppm:

0,77-1,05 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82 (9H, s), 2,86-3,36 (4H, m), 4,20 (IH, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,91 (IH, d, J = 13 Hz), 8,68 (IH, s).

510 mg fenti színtelen port 2 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2 ml 1 vizes nátriumhidroxid oldatot adunk és a keveréket 40 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 5 ml vizet adagolunk és pH értékét 0,25 n sósav segítségével 7,5 értékre állítjuk be. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd vízzel mossuk. A kristályokat megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 171 mg (41b) cím szerinti színtelen porszerű terméket nyerünk. Op.: 243-247 ’C (bomlik).

[a]_D: -16,7° (c = 0,504, 1 N NaOH). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆), δ, ppm:

0,45-0,82 (4H, m), 1,287 (9H, s), 2,80-3,80 (4H, m), 4,00 (IH, m), 7,98 (IH, d, J= 13 Hz), 8,82 (IH, s).

Elemanalízis a C_i9H₂3N₄O₃F1/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 59,52, H:6,31, N: 14,61%;

mért: C: 59,17, H: 6,17, N: 14,49%.

5. referencia példa

2,4,5-Trifluor-3-metil-benzoesav előállítása

1. Dimetil-3,5,6-trifluor-4-nitro-metil-ftalát (42) képletű vegyület

200 g dimetil-tetrafluor-ftalátot oldunk 400 ml nitrometánban (Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon Kagaku Kaishi, (1976), 200), majd az oldatot jeges, sós fürdővel lehűtjük. 15-20 ’C belső hőmérsékleten 30 perc időtartam alatt az oldathoz 171 g 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecént csepegtetünk. A becsepegtetés után az elegyet továbbra is 10 ’C belső hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1,5 liter 1 n sósav és 1 liter jég elegyébe öntjük.

A kapott elegyet benzollal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. 195 g sárga, olajos cím szerinti (42) vegyületet nyerünk.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, t, J = 2 Hz).

2. Dimetil-4-dinietil-amino-metil-3,5,6-trifluor-ftalát (43) képletű vegyület

Atmoszférikus myomáson 5,0 g (42) vegyületet 20 ml Raney-nikkelt, 15 ml 35%-os formaiin oldatot, és 70 ml etanolt redukciós reakcióban 22 órán át reagáltatunk.

HU 211 328 A9

Ezután a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és így 5,2 g világossárga olajos, cím szerinti (43) vegyületet nyerünk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-dé), δ, ppm:

2,32 (6H, s), 3,70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, s),

3,98 (3H, s).

3. 2,5,6-Trifluor-3,4-di(metoxi-karbonil)-fenil-metilén-trimetil-ammónium-jodid (44) képletü vegyület

5,2 g (42) vegyületet oldunk 50 ml etanolban, majd az oldathoz 5 ml metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át állni hagyjuk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük és így az eljárásban 3,6 g színtelen kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 186-190’C (bomlik).

4. Dimetil-3,5,6-trifluor-4-metil-ftalát(45) képletü vegyület

a) 4,6 g (42) vegyület 6,8 g tributil-ón-hidrid, 300 g α,α’-azo-bisz-izobutironitril és 70 ml benzol elegyét 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen (50 g) oszlopkromatográfia segítségével benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárásban

2,45 g (45) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely halványsárga olajos anyag.

b) 17,0 g (44) vegyület 30 ml Raney-nikkel és 350 ml etanol elegyét atmoszférikus nyomáson redukciós reakcióban wolfram lámpával történő besugárzás közben reagáltatjuk. A reakciót 25,5 órán át végezzük.

A katalizátort ezután leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 9,62 g cím szerinti, sárga olajos (45) vegyületet nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), Ö, ppm:

2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s).

5. 3,5,6-Trifluor-4-metil-ftálsav (46) képletü vegyület

2,45 g (45) vegyület, 10 ml ecetsav és 20 ml tömény sósav elegyét 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,1 g (46) színtelen kristályos, cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 155-160’C.

6. referencia példa

2,4,5-Trifluor-3-metil-benzoesav (47) képletü vegyület előállítása

10,1 g (46) vegyületet 40 ml vízben oldunk, majd az elegyet lezárt csőben 200 ’C hőmérsékletre melegítjük 4 nap időtartamon át. A reakcióelegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 6,2 g cím szerinti (47) halványsárga, kristályos terméket nyerünk.

Op.: 89-90 ’C.

'H-NMR-spektrum (CDCI₃), δ, ppm:

2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 7,56-7,84 (1H, m), 8,1-8,6 (1H, széles).

6. referencia példa

Etil-2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil-acetát (48) képletü vegyület előállítása

9,89 g 2,4,5-trifluor-3-metil-benzoesavat (47) oldunk 200 ml benzolban, majd az oldathoz 40 ml tionilkloridot adagolunk. Az elegyet 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékhoz 200 ml benzolt adagolunk. Ezután az elegyet ismét vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott nyers savkloridot 200 ml dietil-éterben oldjuk.

1,26 g magnézium, 250 ml etanol és 6 ml szén-tetraklorid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 8,34 g dietil-malonát 50 ml dietiléterben készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldathoz 10 perc időtartama alatt hozzácsepegtetjük a fent előállított dietil-éteres oldat savkloridot. Ezt követően a reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml 1 n sósavat adagolunk, majd a kapott keveréket elegyítjük és az éteres fázist elválasztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 500 ml víz és 500 mg p-toluolszulfosav elegyét adagoljuk. A kapott keveréket 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. 6,1 g cím szerinti színtelen, olajos (48) vegyületet nyerünk. Amennyiben az olajos anyagot állni hagyjuk, részben kristályosodik.

7. referencia példa

2-(Ciklopropil-amino-metilén)-3-oxo-3-(2,4,5-trifluor-3-metil)-fenil-propionát (49) képletü vegyület előállítása

1,57 g (48) vegyület 6 ml etil-ortoformiát és 6 ml ecetsav-anhidrid elegyét keverés közben 3 órán át 120 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 ml

1,2-diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz 10 ml oldatot adunk, amelyet úgy készítünk, hogy 400 mg ciklopropil-amin 1,2-diklór-metánban oldjuk. A reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban száraz pároljuk. 2 g cím szerinti színtelen, kristályos (49) vegyületet nyerünk.

Op.: 61-64 ’C.

HU 211 328 A9

8. referencia példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-8-metil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát (50) képletű vegyidet előállítása

1,97 g (49) vegyületet oldunk 30 ml száraz dioxánban, majd az oldathoz 360 mg (60%-os) nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 10 ml 1 n sósavat adagolunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd vízzel és kis mennyiségű etanollal, valamint díetil-éterrel mossuk. 1,35 g színtelen, kristályos (50) vegyületet nyerünk.

Op.: 204-210’C.

9. referencia példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-8-metil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (51) képletű vegyület előállítása

1,30 g (50) vegyület és 10 ml tömény sósav elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml vizet adagolunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd vízzel és etanollal mossuk. 1,12 g (51) vegyületet nyerünk.

Op.: 241-242 ’C.

10. referencia példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-8-metil-4-oxo-],4-dihidro-kinolin-3-karbonsav BF₂-kelát (52) vegyület előállítása

420 mg (50) vegyületet szuszpendálunk 30 ml dietiléterben, a majd a szuszpenzióhoz 2 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd dietil-étenel mossuk. 487 mg cím szerinti sárga, kristályos (52) vegyületet nyerünk.

Op.: 275-278 ’C.

15. példa (-)-F-(7-Amino-5-azaspiro[2,3]heptán-5-il)-]-ciklopropil-6-fluor-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin3-karbonsav (55b) képletű vegyület

340 mg (52) vegyület, 330 mg 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,3]heptán (11b), 150 mg trietilamin és 5 ml dimetil-szulfoxid elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

A maradékot 30 mg szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform-metanol 95 : 5 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott 7-[7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro-heptán-5-il)-1 -ciklopropil-6fluor-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-kinoIin-3-karbonsavBF₂-keláiot 30 ml 70%-os metanolban oldjuk, majd az oldathoz 1 ml trietil-amint adagolunk és az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.

Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd 20 ml 10%-os citromsavat adunk hozzá. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk és a keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk, jeges hűtés közben a vizes fázis pH értékét vizes nátriumhidroxid oldattal 12 értékre állítjuk be, majd a kapott elegyet kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH értékét ezután 7,4 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes ammónia/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 52 mg színtelen, kristályos cím szerinti (55b) vegyületet nyerünk.

Op.: 180-182 ’C.

[a]_D: -128’ (c = 0,125, 1 N NaOH). Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,61-0,63 (1H, m), 0,64-0,74 (2H, m), 0,84-0,88 (1H, m), 0,90-0,97 (2H, m), 1,19-1,28 (2H, m),

2,62 (2H, s), 3,19-3,21 (1H, m), 3,29 (1H, d, J =

Hz), 3,36-3,39 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 9Hz),

3,99-4,03 (1H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 7,85 (1H, d,

J = 13,5 Hz), 8,86 (1H, s).

16. példa

7-(7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4)heptán-5-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (56a) és (56b) képletű vegyület

500 mg 8-klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro4-oxokinolin-3-karbonsavat 440 mg (11b) vegyületet és 2 ml trietil-amint 20 ml acetonitrilben oldunk, majd az elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott csapadékot leszűrjük. A csapadékot sorrendben vízzel, acetonitrillel, etanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 50 mg (56b) halványsárga, kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk. A (1 la) vegyületből kiindulva hasonló eljárással az (56a) cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

(56b) vegyület:

halványsárga, kristályos anyag, op.: 216-217 ’C.

[a]_D: -134,7° (c = 1,653, kloroform). Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,4-1,6 (8H, m), 1,45 (9H, s), 3,33 (1H, d, J =

Hz), 3,60 (1H, d, J = 9 Hz), 3,7-4,5 (4H, m),

4,7-5,1 (1H, sz, d), 7,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 8,87 (1H, s).

Elemanalízis a C₂₄H₂₇N₃O₅C1F képlet alapján: számított: C: 58,60, H: 5,53, N: 8,54%;

mért: C: 58,43, H: 5,59, N: 8,40%.

(56a) vegyület halványsárga, kristályos anyag, op.: 215-216 ’C.

[a]_D: +131,4° (c = 0,77, kloroform).

Elemanalízis a C₂₄H₂₇N₃O₅C1F képlet alapján: számított: C: 58,60, H: 5,53, N: 8,54%;

mért: C: 58,37, H: 5,58, N: 8,44%.

Az (56a) vegyület NMR-spektrum teljesen megegyezett az (56b) vegyület NMR-spektrumával.

HU 211 328 A9

17. példa

Optikailag aktív 7-(7-amino-5-azaspirol2,4]heptán5-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidm-4-oxokinolin-3-karbonsav (32a) és (32b) képletű vegyület 0,5 ml anzolt és 10 ml trifluor-ecetsavat adagolunk

520 mg (56b) vegyülethez. Az adagolást jeges hűtés közben végezzük, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk. A keverék pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal jeges hűtés közben körülbelül 11-12 értékre állítjuk be. A kapott vizes oldatot kétszer kloroformmal mossuk, majd pH értékét tömény sósavval és 10%-os citromsavval körülbelül 7 értékre állítjuk be. Ezt az oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a szilárd maradékot etanol/vizes ammónia oldószerelegyből átkristályosítjuk. 328 mg világossárga, kristályos (32b) cím szerinti vegyületet nyerünk. Hasonlóan a (32a) cím szerinti vegyületet is előállítjuk az (56a) vegyületből kiindulva.

(32b) vegyület:

világossárga, kristályos anyag.

Op.: 166-170 °C (bomlik).

[oc]_D: -112,6° (c = 0,43 1 N vizes NaOH). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), 500 MHz), δ, ppm:

0,6-1,25 (8H, m), 3,08 (1H, t, J = 4,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,03 Hz), 3,41 (lH,d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (1H, m), 4,24 (1H, m),

7,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,55 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₉H_i9N₃O₃C1F1/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 56,93, H: 5,03, N: 10,48%;

mért: C: 57,16, H: 5,44, N: 10,46%.

(32a) vegyület:

halványsárga, kristályos anyag.

[a]_D: +110,3° (c = 0,435, 1 n vizes NaOH).

Elemanalízis a C_]9H₁₉N₃O₃ClF l/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 56,93, H: 5,03, N: 10,48%;

mért: C: 56.87, H: 5,37, N: 10,32%.

A (32a) vegyület NMR-spektruma teljesen megegyezik a (32b) vegyület NMR-spektrumával.

11. referencia példa

8-K1 ór-1-ci klopropil-6,7-difl uor-1,4-dihidro-4-oxo kinolin-3-karbonsav-BF₂-kelát (57) képletű vegyület előállítása g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karbonsav 30 ml dietil-éterben készült szuszpenziójához 15 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a csapadékot leszűrjük, majd többször éterrel mossuk. A csapadékot vákuumban megszárítjuk és így 3,35 g színtelen, porszerű (57) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 245-260 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₃H₇NO₃BC1F₄ képlet alapján: számított: C: 44,94, H: 2,03, N: 4,03%;

mért: C: 45,07, H: 2,21, N: 4,12%.

18. példa (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav (32a) képletű vegyület

700 mg (57) vegyület, 450 mg 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-dihidroklorid (68b), 610 mg trietil-amin és 7 ml dimetil-szulfoxid eiegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez vizet adunk és a kivált sárga csapadékot leszűijük, majd megszárítjuk. A csapadékhoz 50 ml 95%-os metanolt és 1 ml trietil-amint adagolunk. A kapott keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 1 n sósavat adagolunk. Az elegyet kloroformmal mossuk, majd a vizes fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist ismét kloroformmal mossuk. Az alkálikus vizes oldat pH értékét tömény sósavval, jeges hűtés közben 7,1 értékre állítjuk be. Ezután a vizes oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot tömény ammónia/víz/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 610 mg (32a) színtelen, kristályos cím szerinti vegyületet nyerünk.

12. referencia példa

4,7-Dioxo-5-[ 1 -(R)-fenil-etil ]-5-azaspiro[2,4]heptán (12) képletű vegyület előállítása

1. 1-Acetil-ciklopropán-l-karbonsav (58) képletű vegyület

268,6 g (2) vegyület 400 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 75,67 g nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatát. A becsepegtetést 20 percen át végezzük, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keverékhez 1500 ml diklór-metánt és 500 ml vizet adagolunk. Az elegyet rázatjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázis pH értékét ezután tömény sósavval, jeges hűtés közben 2 értékre változtatjuk. A keveréket 1500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist ezután 500 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszán tjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és így 232 g (58) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen, olajos anyag.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,6-2,4 (4H,m), 2,20 (3H, s).

2. N-[l-(R)-fenil-etil}-l-acetil-1-ciklopropán-karboxamid (59) képletű vegyület

232 g (58) vegyület, 1500 ml kloroform és 250,8 ml trietil-amin elegyében készült oldatát szárazjeges acetonfürdővel lehűtjük és -40 °C belső hőmérsékleten 20 perc időtartam alatt 215,9 etil-klór-formiátot csepegtetünk az oldathoz. Az elgyet hűtés közben, a belső hőmérsékletet

HU 211 328 A9

-30 °C érték körüli értéken tartva 40 percen át keverjük. Ezt követően az elegyet -40 °C belső hőmérsékletre hűtjük, majd 241,1 g R-(+)-l-fenil-etil-amint adagolunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd 1 n sósavval, vízzel, telített nátrium-karbonát vizes oldattal és végül vízzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 489,3 g színtelen, olajos (59) cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 és 1,7-1,9 (2H, mindenegyes m), 1,95 (3H, s), 5,10 (IH, q, J =

7,2 Hz), 7,30 (5H, s).

3. N-[l-(R)-fenil-etil]-1-(1,1 -etiléndioxi-etil)-l-ciklopropán-karboxamid (60) képletű vegyület

248,4 g (59) vegyület, 800 ml benzol, 230 etilénglikol és 10,0 g p-toiuolszulfonsav-monohidrát elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció során keletkező vizet eltávolítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 500 ml vizet és 500 ml benzolt adagolunk a keverékhez. A keveréket ezután rázatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 227,8 g (60) cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,7-0,95 és 1,0-1,2 (2H, mindenegyes m), 1,48 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s), 5,11 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,75 (IH, sz, s).

4. N-[ 1-(R)-fenil-etil]-l-(2-bróm-1,1-etiléndioxietil)-! -ciklopropán-karboxamid (61) képletű vegyület

436 ml dioxánhoz szobahőmérsékleten 30 perc időtartam alatt 154,4 g brómot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd

227,8 g (60) vegyület 2000 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-tioszulfát oldattal, és ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 326,0 g (61) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,7-1,0 és 1,0-1,25 (2H, mindenegyes m), 1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s), 3,8^1,3 (4H, m), 5,08 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,6 (IH, sz, s).

5. 4,7-Dioxo-5-[ 1 -(R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán-7-etilén-acetál (62) képletű vegyület 293 g (61) vegyület 1500 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 1,5 órán át szobahőmérsékleten három részletben 43 g 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. A nátrium-hidrid beadagolásának idején a reakcióelegyet körülbelül 30 °C belső hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A keveréket jégre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

203,3 g sötét, olajos (62) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

0,98-1,38 (4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,07 és

3,41 (IH, mindenegyes d, J = 10,2 Hz), 3,83 (4H, s), 5,61 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s).

6. 4,7-Dioxo-5-[ 1 -(R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán (12) képletű vegyület

203,3 g (62) vegyület 300 ml 1 n sósav és 100 ml aceton elegyét 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az extraktumot aktív szénnel szénmentesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopön (1300 g) kromatográfia segítségével 0-10% etil-acetát tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 65,7 g (12) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely színtelen, kristályos anyag. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,61 (3H, d, 1 = 7,2 Hz), 1,4-1,75 (4H, m), 3,48 és

3.88 (IH, mindenegyes, J= 17,7 Hz), 5,81 (IH, q,

J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s).

13. referencia példa

5-(terc-Butoxi-karbonil)-7-hidroxi-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán (67) képletű vegyület előállítása

1. 7,7-Etilén-dioxi-5-[l-(R)-fenil-etil]-azaspiro[2,4]heptán (63) képletű vegyület

7,1 g (62) vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 2,5 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet jéggel lehűtjük, majd 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid vizes oldatot és végül 7,5 ml vizet adagolunk hozzá. A kivált oldhatatlan csapadékot leszűrjük, majd az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon (100 g) kromatográfia segítségével n-hexán/etil-acetát 3 : 2 eluens alkalmazásával tisztítjuk.

5,67 g (63) cím szerinti vegyületet nyerünk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), Ö, ppm:

0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, d,

J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m), 3,77 (4H, s), 7,187,50 (5H, m).

2. 7,7-Etiléndioxi-5-azaspiro[2,4]heptán (64) képletű vegyület

3.89 g (63) vegyület, 50 ml etanol és 4 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor elegyét 4 atm. hidrogénatmoszférában (4xl0⁵ Pa) rázatunk. A reakcióelegyet külső wolfram lámpával fűtjük a redukciós reakció során. A redukciót 3 órán át végezzük, majd a katalizátort leszűrjük. Az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. 2 g cím szerinti (64) vegyületet nyerünk. 'H-NMR-spektrum (CDC1J, δ, ppm:

0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 3,03 és 3,05 (2H, mindenegyes s), 3,86 (4H, s).

HU 211 328 A9

3. 5-terc-Butoxi-karbonil)-7,7-etiléndioxi-5-azaspiro[2,4]heptán (65) képletű vegyület

1,98 g (64) vegyület 25 ml vízmentes diklór-metánban készült jéggel hűtött oldatához 1,515 g trietilamint és 3,05 g di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (50 g) oszlopkromatográfia segítségével n-hexán/etil-acetát 3 : 1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 3,21 g (65) cím szerinti vegyületet nyerünk.

4. 5-(terc-Butoxi-karbonil)-7-oxo-5-azaspiro[2,4]heptán (66) képletű vegyület

3,15 g (65) vegyület, 30 ml aceton és 5 ml 1 n sósav elegyét 30 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,94 g (66) cím szerinti vegyületet nyerünk. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,00-1,20 és 1,30-1,50 (2H, mindenegyes m), 4,49 (9H, s), 3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s).

5. 5-terc-Butoxi-karbonil)-7-(hidroxi-imino)-5azaspiro[2,4]heptán (67) képletű vegyület

1.9 g (66) vegyület oldatához 1,25 g hidroxilaminhidrokloridot és 1,8 g trietil-amint adagolunk. Az elegyet 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 10%-os citromsav vizes oldatot adagolunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk. Ezután az extraktumot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,86 g (67) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 117-119 ’C.

‘H-NMR (CDC1₃), δ, ppm:

0,90-1,10 és 1,14-1,34 (2H, mindenegyes m), 1,45 (9H, s), 3,36 (2H, s), 4,29 (2H, s).

14. referencia példa

7-A mino-5-azaspiro[2,4Jheptán -dihidroklorid (68b) képletű vegyület előállítása

630 mg (15b) vegyület, 10 ml 1 n sósav, 20 ml etanol és 800 mg 5%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor elegyét 4 atm. (4xl0⁵ Pa) hidrogénnyomás alatt rázatjuk. A reakcióelegyet külső wolfram lámpa segítségével melegítjük a redukció során. A redukciót

3,5 órán át végezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 350 mg cím szerinti (68b) vegyületet nyerünk.

[a]_D:-41,5° (c = 1,616, H₂O).

Op.: 230-240 °C (bomlik, a bomlás körülbelül 190 °C értéknél kezdődik).

Elemanalízis a C₆H_l4N₂Cl₂l/2 H₂O képlet alapján: számított: C: 37,13, H: 7,79, N: 14,43%;

mért: C: 37,49, H: 7,32, N: 14,59%.

MS-spektrum (m/z): M⁺, HCÍ).

‘H-NMR-spektrum (DO), δ, ppm:

0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (IH, d, J = 12 Hz), 3,483,67 (3H, m), 3,93 (IH, dd, J = 7 és 13,5 Hz).

15. referencia példa

7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán (11b) képletű vegyület előállítása

11,8 g (16b) vegyület, 200 ml etanol és 11 g 5%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor elegyét 4 atm. (4X10⁵ Pa) hidrogénnyomás alatt rázatunk. A reakcióelegyet külső wolfram lámpával melegítjük a redukció során. A redukciós reakciót 6 órán át végezzük, majd a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 10%-os citromsav vizes oldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-hidroxid vizes oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

7,6 g cím szerinti (11b) vegyületet nyerünk.

Op.: 56-59 °C.

[a]_D: -68,54° (c = 1,742, CHC1₃).

16. referencia példa

1. Dietil-ciklobutilidén-malonát (70) képletű vegyület

285 ml tetrahidrofuránhoz, amelyet -30 *C hőmérsékletre hűtünk, keverés közben, gyors ütemben hozzácsepegtetünk 15,68 ml titán-tetraklorid 35,7 ml széntetrakloridban készült oldatot. Ezt követően az elegyhez 5 g ciklobutanol és 10,83 g dietil-malonát elegyet adagolunk. A reakcióelegyet, miközben hőmérsékletét -10 °C érték alatt tartjuk, hozzácsepegtetjük 23,1 ml piridin, 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet ezt követően 18 órán át körülbelül 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezt követően vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített nátrium-klorid vizes oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, és végül telített vizes, nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 17,265 g cím szerinti (70) vegyületet nyerünk, amely színtelen, olajos anyag.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,29 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,15 (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz).

Hasonló eljárással dietil-ciklopentil-malonátot (‘H-NMR-spektrum CDC1₃), δ, ppm: 1,29 (6H, t, J =

Hz), 1,6-2,1 (4H, m), 2,6-3,8 (4H, m), 4,24 (4H, q,

J = 7 Hz), és dietil-ciklohexilidén-malonát (72), (*HNMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,28 (6H, t, J =

7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, széles), 2,3-2,6 (4H, széles),

4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz) vegyületet állítjuk elő.

2. Dietilf 1-nitronietil-l-ciklobutil)-malonát (73) képletű vegyület

15,32 g (70) vegyület, 59 ml nitrometán és 4,5 ml tet23

HU 211 328 A9 rametil-guanidin elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezt követően 10%-os citromsav vizes oldatot adunk, majd rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 19,03 g cím szerinti (73) sárga, olajos anyagot nyerünk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,28 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,4 (6H, m), 3,80 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s).

Hasonló eljárással dietil-(l-nitrometil)-l-ciklopentil)-malonát (74) ('H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (8H, m), 3,79 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), és dietil-( 1 -nitro-metil-ciklohexil)-malonát (75) ('H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 3,88 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s), vegyületet állítjuk elő.

3. Etil-7-oxo-6-azaspiro[3,4]oktán-8-karboxilát (76) képletű vegyület ml vízzel és etanollal mosott Raney-nikkel katalizátort adagolunk 19,03 g (73) vegyület 400 ml etanolban készült oldatához. A katalitikus redukciót 2 napon át végezzük, majd a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz etilacetátot és 1 n sósavat adagolunk, majd az elegyet rázatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen (100 g) oszlopkromatográfia segítségével 0-3% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,97 g (76) cím szerinti vegyületet nyerünk. A sósavas réteget nátrium-hidrogén-karbonát segítségével semlegesítjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,58 g cím szerinti (86) vegyületet, összesen

4,56 g cím szerinti (76) vegyületet nyerünk. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃). δ, ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m), 3,21 (1H, s), 3,41 (1H, dd, J = 9,7 és 1,4 Hz), 3,60 (1H, d,J =

9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (1H, széles). Hasonló eljárással etil-3-oxo-2-azaspiro[4,4]nonán4-karboxilát (77), ('H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H, széles), 3,07 (1H, s), 3,01 (1H, dd, J = 9,3 Hz és 1,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, széles), és etil-3-oxo-2-azaspiro[4,5]dekán-4-karboxilát (78), ('H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, széles), 3,05 (1H, s),

3,17 (1H, dd, J = 9,9 és 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J =

7,3 Hz), 7,30 (1H, széles) vegyületet állítjuk elő.

4. 7-Oxo-6-azaspim[3,4]oktán-8-karbonsav (79) képletű vegyület

1,97 g (76) vegyület 20 ml etanolban készült oldatához 20 ml vizet és 0,8 g nátrium-hidroxidot adagolunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A vizes fázist kloroformmal mossuk. Ezután a vizes fázist 1 n sósavval jeges hűtés közben semlegesítjük. A vizes oldatot 2-butanollal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és így 1,57 g színtelen, kristályos (79) cím szerinti vegyületet nyerünk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (1H, s), 3,40 (1H, d, J =

9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,2 (1H, széles).

Hasonló eljárással 3-oxo-2-azaspiro[4,4]nonán-4karbonsav (80) ('H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,28 (1H, s),

3,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,45 (1H, széles), és 3-oxo-2azaspiro[4,5]dekán-4-karbonsav (81) ('H-NMRCDC1₃), δ, ppm: 1,2-2,0 (10H, m), 3,06 (1H, s), 3,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,47 (1H, széles), vegyületet állítjuk elő.

5. 8-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-7-oxo-6-azaspiro[3,4]oktán (82) képletű vegyület

1,57 g (79) vegyület 20 ml benzolban készült szuszpenziójához keverés közben 2,2 ml difenil-foszforil-azidot és 1,55 ml trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a keverékhez 4,4 ml terc-butanolt adagolunk, majd a keveréket 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid vizes oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal és végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen (50 g) oszlopkromatográfia segítségével 0-3% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,56 g (82) cím szerinti vegyületet nyerünk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,48 (9H. s), 1,5-2,5 (6H, m), 3,27 (1H, d, J =

9,9 Hz), 3,44 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,18 (1H, d, J =

7,7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, széles s).

Hasonló eljárással a 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-2-azaspiro[4,4]nonán (83) (’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,45 (9H, s), 1,2-1,8 (8H, m),

3,13 (2H, sj, 4,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (1H, d, J =

7,9 Hz), 7,21 (1H, széles s), és 4-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-oxo-2-azaspiro[4,5]oktán (84) (‘H-NMRspektrum (CDC1₃), δ, ppm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, széles s), képletű vegyületet állítjuk elő.

6. 6-terc-Butoxi-karbonil )-8-(terc-butoxi-karbonilamino)-6-azaspiro[3,4]oktán (87) képletű vegyület 560 mg jéggel hűtött (82) vegyülethez keverés közben 15 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Az

HU 211 328 A9 oldatot jeges fürdővel lehűtjük, majd 884 mg lítiumalumínium-hidridet adagolunk hozzá. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a keveréket jéggel hűtjük, majd keverés közben vizet adagolunk hozzá. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 1,02 g di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen (50 g) oszlopkromatográfia segítségével etil-acetát/n-hexán 1 : 10 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,73 mg (87) cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m), 3,0-3,6 (4H, m),

3,8-4,2 (IH, m), 5,1 (IH, széles d).

Hasonló eljárással a 2-(terc-butoxi-karbonil)-4(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-azaspiro[4,4]nonán (90) ('H-NMR-spektrum (CDCl,), δ, ppm: 1,45 (18H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 3,0-3,3 (3K m), 3,4-3,7 (IH, m),

3,7-4,1 (IH, m), 4,55 (IH, széles, d), és 2-(terc-butoxikarbonil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-azaspiro [4,5]dekán (93) (*H-NMR-spektrum (CDCl,), δ, ppm: 1,0-1,9 (28H, m), 2,9-4,1 (5H, m), 4,51(1 H, széles d), képletü vegyületet állítjuk elő.

/9. példa

7-( 8-Amino-6-azaspiro[3,4 ]oktán-6-il)-]-ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (94) képletü vegyület előállítása

173 mg jegesen hűtött (87) vegyülethez keverés közben 2,7 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Ezt követően a trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk és 100 mg l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin3-karbonsavat, valamint 0,98 ml trietil-amint adunk oldathoz. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz dietil-étert adagolunk és hűtés közben csapadékot képzünk. A csapadékot leszűrjük és etanol/ammónia/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 125 mg cím szerinti (94) vegyületet nyerünk.

Op.: 260-263 ’C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₁N,O,F₂ képlet alapján: számított: C: 58,19, H: 5,76, N: 10,18%;

mért: C: 58,10, H: 5,38, N: 10,13%.

'H-NMR-spektrum (0,1 N NaOD-D₂), δ, ppm:

1,05 (2H széles s), 1,13-1,20 (2H, m), 1,85-2,01 (6H, m), 2,15-2,22 (IH, m), 3,25-3,95 (6H, m),

7,56 (IH, d, J = 15 Hz), 8,41 (IH, s).

Hasonló eljárással a 7-(4-amino-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (95) és 7-(4-amino-2-azaspiro[4,5]dekán-2-il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (96) vegyületet állítjuk elő.

7-(4- Amino-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (95) képletü vegyület

Op.: 249-253 ’C.

Elemanalízis a C₂₁H₂,N,O,F₂.0,7 H₂O képlet alapján:

számított: C: 60,63, H: 5,91, N: 10,10%;

mért: C: 60,63, H: 5,69, N: 9,94%.

'H-NMR-spektrum (0,1 N NaOD-D₂), δ, ppm:

1,00 (2H, széles s), 1,11-1,15 (2H, m), 1,4-1,7 (8H, m), 3,1-3,9 (6H, m), 7,49 (IH, d, J = 13,5 Hz), 8,38 OH, s).

7-(4-Amino-2-azaspiro[4,5]dekán-2-il)-1 -ciklopro pil-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (96) képletü vegyület

Op.: 247-274 ’C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₅N3O,F₂ képlet alapján: számított: C: 63,30, H: 6,04, N: 10,07%;

mért: C: 63,14, H: 6,08, N: 10,02%.

'H-NMR-spektrum (0,1 N NaOD-D₂O), δ, ppm:

1,00 (2H, széles s), 1,10-1,16 (2H, m), 1,20-1,63 (10H, m), 2,99-3,90 (6H, m), 7,50 (IH, d, J =

14,5 Hz), 8,38 (lH,s).

20. példa

10-(8-Amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9-fluor2,3-dihidro-3-(S)-metil- 7-oxo- 7H-pirido[l,2,3de]l 1,4)benzoxazin-6-karbonsav (98) képletü vegyület előállítása

120 mg (87) vegyület és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 85 mg 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavBF₂-kelátot 15 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk, továbbá 1 ml trietil-amint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 20 ml 95%-os metanolt, és 1,2 ml trietil-amint adagolunk, majd az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük és ammónia/víz/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 50 mg cím szerinti (98) vegyületet nyerünk.

Op.: 229-231 ’C.

Elemanalízis a C₂oH₂2N₂0₄Fl/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 57,96, H: 6,08, N: 10,14%;

mért: C: 57,66, H: 5,84, N: 10,24%.

'H-NMR-spektrum (0,1 N NaOH-D₂O), δ, ppm:

1,28 (3H, s), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04 (IH, m),

2,95-3,02 (IH, m), 3,08-3,17 (IH, m), 3,34-3,46 (IH, m), 3,58-3,70 (2H, m), 4,00-4,08 (IH, m),

4,18-4,24 (IH, m), 4,29-4,36 (IH, m), 7,18 (IH, d,

J= 19,5 Hz), 8,13 (IH, s).

17. referencia példa

1. terc-Butil-7-oxo-6-azaspiro[3,4]oktán-8-karboxilát (99) képletü vegyület

Melegítés és keverés közben 2 g (79) vegyületet oldunk 30 ml terc-butanolban. Az oldathoz 2,8 ml difenil-foszforil-azidot, és 1,97 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A mara25

HU 211 328 A9 dékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, telített nátrium-klorid vizes oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot azonos módon mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (75 g) oszlopkromatográfia segítségével 0-2% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,97 g cím szerinti (99) vegyületet nyerünk.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,46 (9H, s), 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (IH, s), 3,41 (IH, d, J= 10 Hz), 3,62 (IH, d, J = 10 Hz), 6,90 (IH. széles).

Hasonló eljárással a terc-butil-3-oxo-2-azaspiro[4,4]nonán-4-karboxilát (100) (’H-NMR-spektrum (CDCl,). δ, ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, széles s), 2,98 (IH, s), 3,10 (IH, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (IH, d, J =

9.7 Hz), 7,50 (IH, széles s), és terc-butil-3-oxo-2-azaspiro[4,5]-dekán-4-karboxilát (101) (’H-NMR-spektrum (CDCI3), δ, ppm: 1,45 (19H, széles s), 2,93 (IH, s), 3,13 (IH, d, J= 11 Hz), 3,32 (IH, d, J= 11 Hz),

6,90 (IH, széles s), vegyületet állítjuk elő.

2. 6-(terc-Butoxi-karbonil)-8-(hidroxi-metil)-6azaspiro[3,4]oktán (103) képletű vegyület

1,94 g jéggel hűtött (99) vegyülethez keverés közben 20 ml jéggel hűtött trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Ezután az elegyhez 3,11 g lítium-alumíniumhidridet adagolunk lassú ütemben. A kapott keveréket 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután jéggel lehűtjük, majd 10 ml vizet adagolunk lassan az oldathoz. A kapott keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk körülbelül 50 ml térfogatra. Ezután az oldathoz di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen (150 g) oszlopkromatográfia segítségével n-hexán/etil-acetát 3 : 2 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 420 mg (103) cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H-NMR-spektrum (CDCl3), δ, ppm:

1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m).

Hasonló eljárással a 2-(terc-butoxi-karbonil)-4(hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,4]nonán (105) (’HNMR-spektrum (CDCI3), δ, ppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, s), 3,0-3,9 (7H, m), és 2-(terc-butoxi-karbonil)4-(hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,5]oktán (107) (’HNMR-spektrum (CDClj), δ, ppm: 1,46 (9H, s), 1,11.7 (10H, m), 3,0-3,8 (5H, m), vegyületet állítjuk elő.

21. példa

-Ciklopropil-6,8-difluor- 7-(8-hidroxi-metil)-6azaspiro[3,4]-oktán-6-il)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin3-karbonsav (108) képletű vegyület előállítása

120 mg jéggel hűtött (103) vegyülethez keverés közben 2,7 ml jéggel hűtött trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluor-ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk, majd 100 mg 1ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat és 0,22 ml trietil-amint adagolunk az oldathoz. A keveréket 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz tömény sósavat, valamint kloroformot adagolunk. Az elegyet rázatjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal mossuk, majd a kloroformos mosófolyadékokat kis mennyiségű tömény sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázist jéggel lehűtjük, majd pH értékét nátrium-hidroxiddal 13 érték fölé állítjuk be. A vizes fázist ezután kloroformmal mossuk. Ezt követően a vizes fázis pH értékét tömény sósavval, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7,4 értékre állítjuk be. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etanol/vizes ammónia oldószerelegyből átkristályosítjuk. 52 mg sárga, tűs, kristályos (108) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 273-274 ’C.

Elemanalízis a C21H22N2O4F2 képlet alapján: számított: C: 62,37, ηΓ5,48, N: 6,93%;

mért: C: 62,31, H: 5,39, N: 6,96%.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,11-1,31 (4H, m), 1,89-2,31 (7H, m), 3,63-3,99 (7H, m), 7,75 (IH, dd, J= 13,5 Hz és 1,6 Hz), 8,62 (IH, s).

Hasonló eljárással az 1 -ciklopropil-6,8-difluor-7[4-(hidroxí-metiI)-2-azaspiro[4,4]nonán-2-iI]-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (109) és 1-ciklopropil6,8-difluor-7-[4-(hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,5]dekán2-il]-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav (110) vegyületet állítjuk elő.

l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[4-(hidroxi-metil)-2azaspiro[4,4]nonán-2-il]-3-oxo-l,4-dihidrokinolin-3karbonsav (109) képletű vegyület

Op.: 249-252 ’C.

Elemanalízis a C22H24N2O4F2 képlet alapján: számított: C: 63,15, H: 5,78, N: 6,70%;

mért: C: 62,74, H: 5,76, N: 6,46%.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,11-1,31 (4H, m), 1,50-1,77 (8H, m), 2,18-2,22 (IH, m), 3,47-4,03 (7H, m), 7,73 (IH, dd, J = 13,5 és 1,6 Hz). 8,60 (lH.s).

l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[4-(hidroxi-metil)-2azaspiro[4,5]dekán-2-il]-4-oxo-l ,4-dihidrokinolin-3karbonsav (110) képletű vegyület

Op.: 231-234 ’C.

Elemanalízis:

számított: C: 62,58, H:6,17, N: 6,35%;

mért: C: 62,92, H:6,17, N: 6,25%.

HU 211 328 A9

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, ppm:

1,13-1,18 (2H, m), 1,24-1,28 (2H, m), 1,30-1,69 (11H, m), 3,51-4,02 (7H, m), 7,80 (IH, dd, J = 13,5 és 1,6 Hz), 8,70 (IH, s).

18. referencia példa

7-Acetoxi-5-azaspiro[2,4)heptán (69) képletű vegyület előállítása

1,5 g (12) vegyület és 500 mg lítium-alumíniumhidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját 10 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően sorrendben az elegyhez 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 1,5 ml vizet adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűr- 15 letet szárazra pároljuk, és így 1,4 g 7-hidroxi-5-[l-(R)fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. A termék halványsárga olajos anyag. 1,4 g 7-hidroxi-5-[l-(R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán anyaghoz jeges fürdővel történő hűtés közben 5 ml ecetsav-anhidridet és 5 ml 20 piridint adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá.

Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban 25 elpárologtatjuk. 1,6 g 7-acetoxi-5-[l-(R)-fenil-etil]-5azaspiro[2,4]heptánt nyerünk. A termék sárgás, olajos anyag. 1,6 g 7-acetoxi-5-[ 1-(R)-fenil-etil]-5-azaspiro[2,4]heptán és 1,2 g aktív szénre felvitt palládium 5 (50% víztartalom) 20 ml etanolban készült oldatát

3,8 atm. (3,8x10⁵ Pa) hidrogénatmoszférában 5 órán át rázatjuk. A redukciós reakció során az edényt külső wolfram lámpával melegítjük. A redukció befejezése után a katalizátort leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 880 mg cím szerinti (69) olajos terméket kapunk.

A fenti vegyületeken túlmenően az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A vegyületek fizikai jellemzőit ugyancsak megadjuk.

1. (-)-7-[7-(S)-amino-5-azaspim[2,3]heptán-5-il)ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (33b) képletű vegyület

Op.: 259-261 ’C.

2. (-)-7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2,3]heptán-5-il)6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karboxilát (11b) képletű vegyület Op.: 232-235 ’C.

[a]_D: -20,54’ (c = 0,73, CHC1₃).

TÁBLÁZAT

Baktériumellenes aktivitás (MIC, pg/ml)

	31	31a	31b	32	32a	32b
E. coli. NIHJ	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	£0,05
S.flexneri, 2A 5503	<0,05	<0,05	<0,05	£0,05	£0,05	<0,05
Pr. vulgáris, 08601	<0,05	£0,05	<0,05	<0,05	£0,05	£0,05
Pr. mirabiliis. 1FO-3849	0,05	<0,10	<0,05	£0,05	0,10	£0,05
Ser. marcescens, 10100	<0,05	£0,05	£0,05	<0,05	0,10	£0,05
Ps. aerugiiiosa, 32104	0,10	0,20	<0,05	0,10	0,39	0,10
Ps. aeruginosa. 32121	<0,05	0,10	<0,05	<0,05	0,10	£0,05
Ps. mahophilia, IID-1275	<0,05	0,10	£0,05	<0,05	0,10	<0,05
S. aureus, 209P	<0,05	0,10	£0,05	<0,05	0,10	<0,05
5. epidermidis, 56500	0,10	0,39	£0,05	0,10	0,20	£0,05
Str. pyogenes, G-36	0,39	1,57	0,10	0,10	0,78	0,39
Str. faecalis, ATCC-19433	0,20	0,79	0,10	0,10	0,39	0,10
baktérium/vegyület	33	33b	34	35	35b	36
E. coli, NIHJ	<0,05	<0,05	£0,05	<0,05	£0,05	£0,05
5. flexneri, 2A 5503	£0,05	<0,05	£0,05	£0,05	£0,05	£0,05
Pr. vulgáris, 08601	<0,05	£0,05	0,20	<0,05	<0,05	<0,05
Pr. mirabitlis, IFO-3849	£0,05	<0,05	0,39	0,10	£0,05	0,10
Ser. marcescens, 10100	0,10	<0,05	0,39	£0,05	£0,05	0,20
Ps. aeruginosa, 32104	0,10	<0,05	0,39	0,10	<0,05	0,20
Ps. aeruginosa, 32121	<0,05	<0,05	0,20	<0,05	<0,05	0,10
Ps. maltophilia, 11D-1275	0,10	0,10	0,10	£0,05	£0,05	0,39
S. aureus, 209P	<0,05	<0,05	0,10	0,10	<0,05	0,10
5. epidermidis, 56500	0,20	0,10	0,20	0,20	0,10	0,20

HU 211 328 A9

Baktériumellenes aktivitás (MIC, pg/ml)

Str. pyogenes, G-36	0,39	0,20	0,39	0,78	0,78	0,39
Sir. faecalis, ATCC-19433	0,39	0,20	0,78	0,39	0,39	0,78
baktérium/vegyület	36b	37	39	41b	55b	94
E. coli. NIHJ	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
S.flexneri, 2A5503	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Pr. vulgáris, 08601	<0,05	S0.05	<0,05	0,10	<0,05	<0,05
Pr. mirablilis, IFO-3849	0,10	<0,05	0,20	0,20	<0,05	0,10
Ser. marcescens, 10100	0,20	0,10	0,39	0,10	0,10	0,10
Ps. aeruginosa, 32104	0,20	0,20	1,56	0,20	<0,05	0,10
Ps. aeruginosa, 32121	0,10	0,20	0,39	0,10	<0,05	0,39
Ps. maltophilia, 1ID-1275	0,39	0,39	<0,05	0,10	<0,05	0,20
S. aureus, 209P	<0,05	0,20	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
5. epidermidis, 56500	0,10	0,39	<0,05	0,10	<0,05	<0,05
Sir. pyogenes, G-36	0,39	0,78	0,39	0,39	0,10	0,39
Str. faecalis, ATCC-19433	0,39	0,78	0,39	0,20	0,10	0,20
baktérium/vegyület	95	98	108	111b
E. coli, NIHJ	<0,05	<0,05	0,20	<0,05
S.flexneri, 2A 5503	<0,05	<0,05	0,20	<0,05
Pr. vulgáris. 08601	<0,05	<0,05	0,10	<0,05
Pr mirablilis, IFO-3849	<0,05	0,20	0.78	0,20
Ser. marcescens, 10100	0,10	0,10	1,56	0,10
Ps. aeruginosa, 32104	0,39	0,39	1,56	0,20
Ps. aeruginosa, 32121	0,20	0,20	0,39	0,10
Ps. maltophilia, 1ID-1275	0,10	0,20	1,56	0,20
5. aureus, 209P	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
5. epidermidis, 56500	0,10	<0,05	<0,05	0,10
Sir. pyogenes, G-36	0,20	0,39	0,39	0,20
Str. faecalis, ATCC-1943 3	0,20	0,20	0,20	0,39

A találmány szerinti vegyületeket és eljárást a fentiekben részletesen ismertettük, azonban a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását és bármely, a találmány lényegét nem változtató módosítást is beleértünk a találmány tárgykörébe.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1- 6 szénatomos monoalkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoportonként dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

45 R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos halo-alkil-csoport, formilcsoport vagy

1. Az (I) általános képletű spiro-vegyület vagy sói, ahol az általános képletben a jelentése 0-1 közötti egész szám, b jelentése 2-5 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, c jelentése 0-1 egész szám, és d jelentése 0-2 közötti egész szám, amely számokat is beleértjük a jelentésbe,

Z jelentése >CHR' általános képletű csoport, >NR² jelentése általános képletű csoport, >C=NOR³ általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, ahol az általános képletekben

40 R¹ jelentése hidrogénatom, aminocsoport,

2,4-difluor-fenil-csoport, 4-piridilcsoport vagy 2fluor-4-piridil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilamino-csoport, etil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, dietil-aminocsoport, hidroxil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése nitrogénatom vagy >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy cianocsoport,

X jelentése halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport. 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, fenilcsoport, acetoxi-metil-csoport, pivaloiloxi-metil-csoport, etoxi-karboniloxi-csoport, kolincsoport, dimetil-amino-etil-csoport, 5-indanilcsoport, ftalidinilcsoport, 5-szubsztituált-2-oxo1,3-dioxazol-4-il-metil-csoport, vagy 3-acetoxi-2oxo-butil-csoport; ahol

R⁴ és R⁵ vagy R⁴ és R⁷ monociklusos gyűrűt vagy R⁴, R⁵ és R⁷ biciklusos gyűrűt képezhet, ahol a monociklusos és biciklusos gyűrű lehet a (XIII) általános képletű csoport, (XIV) általános képletű csoport, (XV) általános képletű csoport, (XVI) általános képletű csoport, (XVII) általános képletű csoport, (XVIII) általános képletű csoport, (XIX) általános képletű csoport, ahol

A jelentése >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése a fent megadott, R⁵ és R⁶ jelentése a fent megadott; az alkilcsoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos halogénalkil-csoport,

B jelentése oxigénatom, kénatom vagy karbonilcsoport és

X, valamint Y jelentése a fent megadott.

8. Az (I) általános képletű spiro-vegyület vagy sói, ahol az általános képletben a jelentése 0 vagy 1 egész szám, b jelentése 2-5 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, c jelentése 0 vagy 1 egész szám, d jelentése 0-2 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve,

Z jelentése >CHR* általános képletű csoport, >NR² általános képletű csoport, >C=NOR³ általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos monoalkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, 3-6 szénatomos szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, 4-piridil-csoport vagy 2fluor-4-piridil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilamino-csoport, etil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, dietil-aminocsoport, hidroxil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése nitrogénatom vagy >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy cianocsoport,

X jelentése halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, fenilcsoport, acetoxi-metil-csoport, pivaloiloxi-metil-csoport, etoxi-karboniloxi-csoport, kolincsoport, dimetil-amino-etil-csoport, 5-indanilcsoport, ftalidinilcsoport, 5-szubsztituált-2-oxoI, 3-dioxazol-4-il-metil-csoport, vagy 3-acetoxi-2oxo-butil-csoport; ahol

R⁴ és R⁵ vagy R⁴ és R⁷ együttes jelentése triciklusos csoport,

X, valamint Y jelentése a fent megadott.

9. A7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil-6,8-di fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav vagy sója.

10. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav vagy sója.

II. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav vagy sója.

HU 211 328 A9

12. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6fluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav vagy sója.

13. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsav vagy sója.

14. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1-(2metil-2-propil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8 naftiridin-3-karbonsav vagy sója.

15. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav vagy sója.

16. A 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-lciklopropil-6-fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinoIin3-karbonsav vagy sója.

17. A 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-9fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.

18. A 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.

19. A 7-(7-hidroxi-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav vagy sója.

20. Az l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán7-i 1 )-6-fl uor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav vagy sója.

21. A 9. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

22. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

23. All. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

24. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

25. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

26. A 14. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

27. A 15. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

28. A 16. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

29. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

30. A 18. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület sztereoizomerikusan tiszta.

31. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (A) az (I) általános képletű spiro-vegyület sóját, ahol az általános képletben a jelentése 0 vagy 1 egész szám, b jelentése 2-5 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, c jelentése 0 vagy 1 egész szám, d jelentése 0-2 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve,

Z jelentése >CHR' általános képletű csoport, >NR² általános képletű csoport, >C = NOR³ általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos monoalkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoport, 3-6 szénatomos szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, 4-piridilcsoport vagy 2fluor-4-piridil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilamino-csoport, etil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, dímetil-amino-csoport, dietil-aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése nitrogénatom vagy >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy cianocsoport,

X jelentése halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, fenilcsoport, acetoxi-metil-csoport, pivaloiloxi-metil-csoport, etoxi-karboniloxi-csoport, kolincsoport, dimetil-amino-etil-csoport, 5-indanilcsoport, ftalidinilcsoport, 5-szubsztituált-2-oxol,3-dioxazol-4-il-metil-csoport, vagy 3-acetoxi-2oxo-butil-csoport;

R⁴ és R⁵ vagy R⁴ és R⁷ együttes jelentése triciklusos gyűrű, amely a (XX) vagy (XXI) általános képletű csoport,,

A jelentése >C-R⁷ általános képletű csoport, és

X, valamint Y jelentése a fent megadott, vagy

R⁴, R⁵, R⁷ együttes jelentése tetraciklusos gyűrű, amely a (XXI) általános képletű csoport, ahol A jelentése C-R⁷ általános képletű csoport,

Y és Y jelentése a korábban megadott, és a szaggatott vonalak jelentése monociklusos vagy biciklusos, a kinolingyűrűhöz fuzionált gyűrű, ahol a triciklusos vagy tetraciklusos gyűrű 4-7 tagú szubsztituált vagy nem szubsztituált széntartalmú gyűrű, amely tartalmazhat oxigénatomot, nitrogénatom vagy kénatomot, és ahol amennyiben szubsztituált a szubsztitúció lehet szénatomon vagy nitrogénatomon, és a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, és

HU 211 328 A9

X és Y jelentése a korábban megadott, tartalmaz és (B) gyógyszerészetileg elfogadható vagy hígítóanyagot tartalmaz.

32. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény orális dózisforma, amely lehet tabletta, por, granulátum, kapszula, oldat, szirup, elixír, olajos vagy vizes szuszpenzió forma.

33. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény injektálható oldat forma.

34. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény

2. Az 1. igénypont szerinti spiro-vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 2, c jelentése 0 és d jelentése 1, Z jelentése >CH(NH₂) csoport vagy ennek sója.

2- 7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos

50 alkilcsoport,

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporl. szubsztituált vagy nem szubsztituált 355 6 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, 4-piridil-csoport, vagy 2-fluor-4-piridil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos

60 alkilcsoport,

HU 211 328 A9

R⁶ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilamino-csoport, etil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, dietil-aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-amino-csoport vagy halogénatom,

A jelentése nitrogénatom vagy >C-R⁷ általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy cianocsoport

X jelentése halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos -alkil-csoport, fenilcsoport, acetoximetil-csoport, pivaloiloxi-metil-csoport, etoxi-karboniloxi-csoport, kolincsoport, dimetil-amino-etilcsoport,

5-indanil-csoport, ftalidinilcsoport, 5-szubsztituált2- oxo-l,3-dioxazol-4-il-metil-csoport vagy

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű spiro-vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 3, c jelentése 0 és d jelentése 1, tovább Z jelentése >CH(NH₂) csoport.

3- acetoxi-2-oxo-butil-csoport,

R⁴ jelentése R⁵ csoporttal vagy R⁴ jelentése R⁷ csoporttal együttesen (X) általános képletű vagy (XI) általános képletű triciklusos csoport, ahol A jelentése >C-R⁷ általános képletű csoport,

X és Y a fent megadott, vagy R⁴, R⁵ és R⁷ jelentése együttesen (XII) általános képletű tetraciklusos csoport, ahol

A jelentése >C-R⁷ általános képletű csoport, és X és Y jelentése a fenti megadott, továbbá a szaggatott vonalak monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszert jelentenek, amelyek a kinolin-gyűrűhöz fuzionálnak a triciklusos vagy tetraciklusos gyűrű egy 4-7 tagú szubsztituált vagy szubsztituálatlan széntartalmú gyűrű, amely lehet (XIII) általános képletű csoport, (XIV) általános képletű csoport, (XV) általános képletű csoport, (XVI) általános képletű csoport, (XVII) általános képletű csoport, (XVIII) általános képletű csoport vagy (XIX) általános képletű csoport, ahol

A jelentése C-R⁷ általános képletű csoport, R⁵, R⁶, X és Y jelentése a fent megadott, az alkil-jelzés jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és B jelentése oxigénatom, kénatom vagy karboxilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű spiro-vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletben a jelentése 1, b jelentése 2, c jelentése 0, d jelentése 2, és Z jelentése >NH-csoport.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű spiro-vegyület, azzal jellemezve, hogy a spiro-vegyület optikailag tiszta.

6. Az alábbi spiro-vegyületek:

7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6.8- difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -ciklopropil6- fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-6-fluor-1 -(2,4difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -ciklopropil6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1 ,-naftiridin-3-karbonsav, 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-9-fluor-2,3dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, l-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro[2,5]oktán-7-il)-6-fluorl,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-l-ciklopropil6- fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7- (7-hidroxi-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-1 -(2-metil-propil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7-[7-(hidroxi-amino)-5-azaspiro[2,4]heptán-5-il)-8klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(8-hidroxi-metil)-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-3-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-hidroxi-metil)-2-azaspiro[4,5]dekán-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav,

7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-l-ciklopropil6.8- difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav, 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]oktán-6-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S )-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav,

7-(4-amino-2-azaspiro[4,4]nonán-2-il)-l-ciklopropil6.8- difluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav vagy sói.

7. Az (I) általános képletű spiro-vegyület vagy sói, ahol az általános képletben a jelentése 0 vagy 1 egész szám, b jelentése 2-5 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, c jelentése 0 vagy 1 egész szám, d jelentése 0-2 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve,

Z jelentése >CHR’ általános képletű csoport, >NR² általános képletű csoport, >C = NOR³ általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos monoalkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak, hidro29

HU 211 328 A9 xilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Q jelentése (II) általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport,

5 külső alkalmazású forma, és lehet oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs, gél, krém, lemosófolyadék és spray forma.