JPH0859656A - キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は高い殺バクテリア活性を有し、遺伝
子毒性が低下した７−位が３環状アミン基により置換さ
れている新規なキノロン−及びナフチリドンカルボン酸
誘導体を提供する。 【解決手段】 式 Ｔ−Ｑ ［式中、Ｑは式 【化１】 の基を示し（ここで、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、Ｄは
Ｎ又はＣ−Ｒ¹⁰を示す）、Ｔは式 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は７−位において３環状アミン基に
より置換された新規なキノロン−及びナフチリドンカル
ボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造法及びこれら
の化合物を含む殺バクテリア性組成物に関する。

【０００２】７−位において２環状不飽和アミン基によ
り置換されたキノロンカルボン酸は特許出願ＥＰ ５２
０ ２４０（Ｂａｙｅｒ）及びＪＰ ４ ２５３ ９７
３（Ｂａｎｙｕ）から既知である。これらの化合物は高
い殺バクテリア活性により傑出している。しかしそれら
は高い遺伝子毒性（ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ）の可能性を有
し、それが医薬品としての利用を不可能とする欠点を有
する。従って本発明は、高い殺バクテリア活性と組み合
わされた遺伝子毒性の低下を示す化合物の発見という目
的に基づいている。

【０００３】今回、式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０００４】

【化４】

【０００５】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
で且つ場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルにより
モノ−もしくはジ置換されていることができるアルキ
ル、炭素数が２〜４のアルケニル、炭素数が３〜６で且
つ場合により１又は２個のフッ素原子により置換されて
いることができるシクロアルキル、ビシクロ［１．１．
１］−ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギ
ル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノあるいは場合によりハロゲン、アミ
ノもしくはヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換さ
れていることができるフェニルを示し、Ｒ²は水素、炭
素数が１〜３で且つ場合によりヒドロキシル、メトキ
シ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることができるアルキル、ベンジル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、５−
インダニル、フタリジニル又は３−アセトキシ−２−オ
キソ−ブチルを示し、Ｒ⁹は水素又は炭素数が１〜３で
且つ場合によりメトキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン
により置換されていることができるアルキルを示し、Ｘ
¹はハロゲン又はニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチ
ル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−
Ｒ⁷を示し、ここで

【０００６】

【外２】

【０００７】Ｔは式

【０００８】

【化５】

【０００９】の基を示し、ここでＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ
⁵を示し、ここでＲ³は水素、メチル又はアルキル部分の
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、
Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、ｍは０又は１を示し、ｎ
は１又は２を示し、炭素原子ａ及びｂの間には単結合又
は二重結合があることができる］の化合物、ならびに製
薬学的に有用なそれらの水和物及び酸付加塩、ならびに
基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩が、優れたトレラビリティ
ー（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）と組み合わされた特に
グラム−陽性バクテリアに対する高い殺バクテリア作用
を有することが見いだされた。

【００１０】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｑ及びＴが
上記の意味を有し、Ｒ¹は炭素数が１〜４で且つ場合に
よりハロゲンによりモノ−もしくはジ置換されているこ
とができるアルキル、炭素数が２〜３のアルケニル、炭
素数が３又は４で且つ場合により１個のフッ素原子によ
り置換されていることができるシクロアルキル、ビシク
ロ［１．１．１］−ペント−１−イル、１，１−ジメチ
ルプロパルギル、３−オキセタニル、メチルアミノある
いは場合によりフッ素、アミノもしくはヒドロキシルに
よりモノ−もしくはジ置換されていることができるフェ
ニルを示し、Ｒ²は水素、炭素数が１〜２のアルキル、
ベンジル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、Ｒ⁹は水素又は
炭素数が１〜２で且つ場合によりフッ素によりモノ−〜
トリ置換されていることができるアルキルを示し、Ｘ¹
はフッ素又は塩素を示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミ
ノ、メチル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、Ａ
はＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで

【００１１】

【外３】

【００１２】ＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ⁵を示し、ここでＲ³
は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のア
ルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチル
を示し、ｍは０又は１を示し、ｎは１又は２を示し、炭
素原子ａ及びｂの間には単結合又は二重結合があること
ができる化合物、ならびに製薬学的に有用なそれらの水
和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム
塩である。

【００１３】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｑ及び
Ｔが上記の意味を有し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４で
且つ場合によりフッ素によりモノ−もしくはジ置換され
ていることができるアルキル、ビニル、場合により１個
のフッ素原子により置換されていることができるシクロ
プロピルあるいは場合によりフッ素によりモノ−もしく
はジ置換されていることができるフェニルを示し、Ｒ²
は水素、炭素数が１〜２のアルキル又は（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチ
ルを示し、Ｒ⁹は水素又は場合によりフッ素によりモノ
−〜トリ置換されていることができるメチルを示し、Ｘ
¹はフッ素を示し、Ｘ²は水素、フッ素、アミノ、メチル
又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで

【００１４】

【外４】

【００１５】ＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ⁵を示し、ここでＲ³
は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素を示し、ｍ
は０又は１を示し、ｎは１又は２を示し、炭素原子ａ及
びｂの間には単結合又は二重結合があることができる化
合物、ならびに製薬学的に有用なそれらの水和物及び酸
付加塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩であ
る。

【００１６】さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特にフ
ッ素又は塩素を示す］の化合物を式（ＩＩＩ）

【００１７】

【化６】

【００１８】［式中、Ｂ、Ｒ⁶、ｍ、ｎ、ａ及びｂは上
記の意味を有する］の化合物と、適宜、酸−捕獲剤の存
在下で反応させ、保護基を離脱させる方法により得られ
ることが見いだされた。

【００１９】例えば６，７−ジフルオロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸及び４−アザ−トリシクロ
［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−イルアミン
を出発物質として用いると、反応の経路は次式により示
すことができる：

【００２０】

【化７】

【００２１】ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン 出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の化合物は既知
であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。それらはラセミ体として、又はエナンチオマー的に
純粋な化合物として用いることができる。挙げることが
できる例は：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−エチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸、７−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル、９，１０−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキ
サシン−６−カルボン酸、８，９−ジフルオロ−６，７
−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ［ｉ，ｊ］−キノリシン−２−カルボン酸、７−ク
ロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル、６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロ
ロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸、６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３
−オキセタニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（３−オキセタニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−（ビシクロ［１．１．１］−１−ペンチ
ル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボ酸、７−クロロ−１−
（１，１−ジメチルプロパルギル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピニル−
３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−５，
６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオ
キサジアジン−６−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−
５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−
ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−
（エピチオメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キ
ノリン−４−カルボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフル
オロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ
−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオ
ロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、８−エチニル−６，７−
ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジ
フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス
−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５
−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−ブロモ−６，７
−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−ト
リフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−エ
チニル−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸及び５−アミノ−６，７，８−トリフル
オロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸である。

【００２２】出発化合物として必要な式（ＩＩＩ）の３
環状アミンは新規である。それらは式１に示される方法
により製造することができる：環状ジエン（１）をＤｉ
ｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の状況でイミド（２）と反応さ
せ、付加物（３）を得る。化合物（３）はニトリル（Ｇ
＝ＣＮ）又はエステル（Ｇ＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）として分解
することができ、アミド中間段階（４）を介してアミン
（５）を得、それを例えば錯体水素化物を用いて水添
し、３環状ジアミン（６）を得ることができる。（６）
中の基Ｒがベンジルを示す場合、これは同時の二重結合
の水添と共に水素化分解により分離させることができ、
飽和３環状ジアミン（７）を形成する。例えばＧ＝ＯＣ
Ｈ₃、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅又はＮ（ＣＨ₃）₂など
の置換基を有する化合物（３）は錯体水素化物を用いて
直接還元して化合物（８）を得ることができ、これらを
次いで水添して飽和３環状ジアミン（９）を得ることが
できる。選択的にアシル化されたジアミンは、例えば化
合物（６）（Ｒ＝ベンジル）のｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル化及び続いて（１０）を与える水添を介して製造
することができる。モノメチル化ジアミン（１１）又は
（１２）は、例えばクロロ蟻酸エステルを用いた（５）
のアシル化及び続いて（１１）又は（１２）を与える還
元を介して製造することができる。式に示されている化
合物（６）〜（１２）はＲがＨを示す場合の一般構造
（ＩＩＩ）に相当する。

【００２３】

【化８】

【００２４】挙げることができる式（ＩＩＩ）の３環状
アミンの例は：４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−８−デセン−１−イルアミン、４−アザトリ
シクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−
イルアミン、４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−８−デセン−１−イルアミン−Ｎ−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルア
ミン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４
−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン
−１−イル）−メチル−アミン、（４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イル）
−メチル−アミン、（４−アザトリシクロ［５．２．
１．０²，⁶］−８−デセン−１−イル）−ジメチル−ア
ミン、（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−
８−ウンデセン−１−イル）−ジメチル−アミン、７−
メチル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−
８−デセン−１−イル−アミン、７−メチル−４−アザ
トリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−
１−イル−アミン、メチル−（７−メチル−４−アザト
リシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−イ
ル）−アミン、メチル−（７−メチル−４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イ
ル）−アミン、ジメチル−（７−メチル−４−アザトリ
シクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−イ
ル）−アミン、ジメチル−（７−メチル−４−アザトリ
シクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−
イル）−アミン、（４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−８−デセン−１−イル−メチル）−アミン、
（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウ
ンデセン−１−イルメチル）−アミン、４−アザトリシ
クロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−オー
ル、４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−１−オール、（４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−イル）−メタノー
ル、（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８
−ウンデセン−１−イル）−メタノール、４−アザトリ
シクロ［５．２．１．０²，⁶］−１−デシルアミン、４
−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−１−ウンデ
シルアミン、４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−１−デシルアミン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル、４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］
−１−ウンデシルアミン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、（４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−
１−デシル）−メチル−アミン、（４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−１−ウンデシル）−メチル−
アミン、（４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］
−１−デシル）−ジメチル−アミン、（４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］−１−ウンデシル）−ジメ
チル−アミン、７−メチル−４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−１−デシル−アミン、７−メチル−
４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−１−ウン
デシル−アミン、メチル−（７−メチル−４−アザトリ
シクロ［５．２．１．０²，⁶］−１−デシル）−アミ
ン、メチル−（７−メチル−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−１−ウンデシル）−アミン、ジメチ
ル−（７−メチル−４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−１−デシル）−アミン、ジメチル−（７−メ
チル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−１
−ウンデシル）−アミン、（４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−１−デシルメチル）アミン、（４−
アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−１−ウンデシ
ルメチル）アミン、４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］デカ−１−ノール、４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］ウンデカ−１−ノール、（４−アザト
リシクロ［５．２．１．０²，⁶］−１−デシル）−メタ
ノール及び（４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−１−ウンデシル）−メタノールである。

【００２５】出発化合物として用いられるエナンチオマ
ー的に純粋な式（ＩＩＩ）の化合物は以下の方法により
製造することができる： １．ラセミ３環状アミン（ＩＩＩ）をエナンチオマー的
に純粋な酸、例えばＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン、３−ブロモ−カンファ
ー−９−スルホン酸、カンファー−３−カルボン酸、シ
ス−カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、
Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−酒
石酸、マンデリン酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、１
−フェニル−１−エタンスルホン酸又はα−フェニル−
コハク酸などのカルボン酸又はスルホン酸と反応させ、
ジアステレオマー塩の混合物を得、それを分別結晶化
（Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １を参照）に
よりジアステレオマー的に純粋な塩に分離することがで
きる。これらの塩をアルカリ金属水酸化物又はアルカリ
土類金属水酸化物で処理することによりエナンチオマー
的に純粋なアミンを遊離させることができる。

【００２６】２．１において記載した方法と類似の方法
で、ラセミ２環状アミンの製造の間に行われる塩基性中
間体段階のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的
に純粋な酸を用いて行うことができる。そのような塩基
性中間体段階の例は、式１における構造（５）を有する
化合物である。

【００２７】３．ラセミアミン（ＩＩＩ）及びそれらの
製造における中間体段階、例えば式１における構造
（３）〜（５）を有する化合物の両方を、適宜アシル化
の後にキラル担体材料上のクロマトグラフィーにより分
離することができる（例えばＧ．Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１４［１９８０］を参
照）。

【００２８】４．ラセミアミン（ＩＩＩ）及び塩基性中
間体段階、例えば式１における構造（５）を有する化合
物を、キラルアシル基への化学結合によりジアステレオ
マー混合物に変換することができ、それを蒸留、結晶化
又はクロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純
粋なアシル誘導体に分離することができ、それからエナ
ンチオマー的に純粋なアミンを加水分解により単離する
ことができる。キラルアシル基との結合のための試薬の
例は：α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニ
ルアセチルクロリド、メンチルイソシアナート、Ｄ−も
しくはＬ−α−フェニル−エチル−イソシアナート、メ
ンチルクロロホルメート及びカンファー−１０−スルホ
ニルクロリドである。

【００２９】５．３環状アミン（ＩＩＩ）の合成経路に
おいて、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を導入
することもできる。この方法で、分離することができる
ジアステレオマーが得られる。例えば式１の化合物
（３）の合成において、ベンジル基をＲ又はＳ立体配置
を有するα−フェニルエチル基で置換することができ
る。

【００３０】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応において、化
合物（ＩＩＩ）は例えば塩酸塩などのそれらの塩の形態
で用いることもでき、反応は、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチル−リン酸トリスアミド、スルホラ
ン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
又はグリコールモノメチルエーテル、あるいはピリジン
などの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の
混合物も用いることができる。

【００３１】用いることができる酸−結合剤はすべての
通常の無機又は有機酸−結合剤である。これらには好ま
しくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有
機アミン及びアミジンが含まれる。特に適しているとし
て挙げることができる特定の試薬は：トリエチルアミ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン（Ｉ
ＩＩ）である。

【００３２】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１６０℃で行われる。

【００３３】反応は常圧下で行うことができるが、高圧
下でも行うことができる。一般に約１〜１００バール、
好ましくは１〜１０バールの圧力下で行われる。

【００３４】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
の１モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの
化合物（ＩＩＩ）が用いられる。

【００３５】遊離のアミノ基は、反応の間、適したアミ
ノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は
アゾメチン保護基により保護し、反応が終了した後に再
度遊離させることができる。

【００３６】本発明のエステルを製造するために、基礎
となるカルボン酸を強酸、例えば硫酸、無水塩化水素、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸イオ
ン交換剤の存在下で、約２０〜１８０℃、好ましくは約
６０〜１２０℃の温度において過剰のアルコール中で反
応させるのが好ましい。形成される反応の水もクロロホ
ルム、四塩化炭素又はトルエンとの共沸蒸留により除去
することができる。

【００３７】エステルは、基礎となる酸をジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキ
ルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造
することができる。

【００３８】プロドラッグとして用いられるエステル、
例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル−メチル）エステルは、場合によりＮ原子
上を保護基により保護することができる基礎となるカル
ボン酸のアルカリ金属塩を４−ブロモメチル−もしくは
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール
−２−オンと、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド又はテトラメチルウレアなどの溶媒中で、約０〜１０
０℃、好ましくは０〜５０℃の温度で反応させることに
より得られる。

【００３９】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えば過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタ
ノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和性
溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造することが
できる。水又はアルコール、例えばグリコールモノメチ
ルエーテル中で等量のベタイン及び酸を加熱し、次いで
混合物を蒸発乾固するか、あるいは沈澱する塩を吸引濾
過することもできる。製薬学的に有用な塩は、例えば塩
酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、２−ヒドロキシグルタル酸、メタンスル
ホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グ
ルクロン酸、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グ
ルタミン酸又はアスパラギン酸の塩を意味すると理解さ
れるべきである。

【００４０】本発明の化合物のアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属塩は、例えばベタインを過剰のアルカリ金属
水酸化物溶液又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解
し、濾過して不溶のベタインを除去し、濾液を蒸発乾固
することにより得ることができる。ナトリウム、カリウ
ム及びカルシウム塩が製薬学的に適している。対応する
銀塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と硝酸
銀などの適した銀塩との反応により得られる。

【００４１】実施例に挙げる活性化合物の他に、下記に
挙げる活性化合物及び表１〜８に挙げる活性化合物も製
造することができ、それらはラセミ体又はエナンチオマ
ー的に純粋な化合物として、あるいは別の場合適宜、ジ
アステレオマー混合物又はジアステレオマー的に純粋な
化合物として存在することができる：８−（１−アミノ
−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デ
セン−４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１
−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸、８−（１−メチルアミノ−
４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセ
ン−４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸、８−（１−アミノ−７−メチ
ル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−
デセン−４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，
１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（１−アミノ−４
−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−４−デシ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシ
メタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸、８−（１−メチルアミノ−４−アザトリ
シクロ［５．２．１．０²，⁶］−４−デシル）−７−フ
ルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸、８−（１−アミノ−７−メチル−４−アザトリシク
ロ［５．２．１．０²，⁶］−４−デシル）−７−フルオ
ロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０
²，⁶］−８−デセン−４−イル）−７−フルオロ−５−
オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−
５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸、８−（１−メチルアミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−７
−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イ
ミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸、８−（１−アミノ−７−メチル−
４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセ
ン−４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（１−
アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−
４−デシル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（１−
メチルアミノ−４−アザトリシクロ［５．２．１．
０²，⁶］−４−デシル）−７−フルオロ−５−オキソ−
９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−
（１−アミノ−７−メチル−４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−４−デシル）−７−フルオロ−５−
オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−
５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸、８−アミノ−１０−（１−アミノ−４−アザトリシ
クロ［５．２．１．０²，⁶］デカン−４−イル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−（１−
アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］デ
カン−４−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸、１０−（１−アミノ−７−メチル−４−アザ
トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］デカン−４−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０
−（１−メチルアミノ−４−アザトリシクロ［５．２．
１．０²，⁶］デカン−４−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、１０−（１−アミノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４
−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、１０−（１−メチルアミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−
（１−アミノ−７−メチル−４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−（１−アミ
ノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−４−イル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸、１０−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−ウンデカン−４−イル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、８−アミ
ノ−１０−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−デカン−４−イル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸、１０−（１−アミノ−４−アザ
トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］デカン−４−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１０−（１−
アミノ−７−メチル−４−アザトリシクロ［５．２．
１．０²，⁶］デカン−４−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、１０−（１−メチルアミノ−４−アザ
トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］デカン−４−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０
²，⁶］−８−デセン−４−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、１０−（１−メチルアミノ−４−アザ
トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−
イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１０−
（１−アミノ−７−メチル−４−アザトリシクロ［５．
２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオ
キサジン−６−カルボン酸、８−（１−アミノメチル−
４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−４−デシ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシ
メタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザトリ
シクロ［５．２．２．０²，⁶］−４−ウンデシル）−７
−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザトリシクロ
［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−７
−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタ
ノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザトリシク
ロ［５．２．１．０²，⁶］−４−デシル）−７−フルオ
ロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メ
タノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］−４−ウンデシル）−７−
フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イミ
ノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸、８−（１−アミノメチル−４−アザ
トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−
イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−
メチル−イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（１−アミノメチ
ル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−
９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、１０
−（１−アミノメチル−４−アザトリシクロ［５．２．
１．０²，⁶］−４−デシル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、１０−（１−アミノメチル−
４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−４−ウン
デシル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、１０−（１−アミノメチル−４−アザトリシクロ
［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−４−イル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び１０−
（１−アミノメチル−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ズオキサジアジン−６−カルボン酸。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】

【表７】

【００４９】

【表８】

【００５０】本発明の化合物は有力な抗生物質作用を有
し、何にも増して例えばペニシリン類、セファロスポリ
ン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類、テトラ
サイクリン類などの種々の抗生物質及び商業的に入手可
能なキノロン類に耐性の菌を含むグラム−陽性及びグラ
ム−陰性菌に対する広い殺バクテリア範囲を示す。

【００５１】これらの有用な性質は、それらを医薬品に
おける化学療法活性化合物として、ならびに無機及び有
機材料、例えばポリマー、潤滑剤、塗料、繊維、皮革、
紙及び木材、ならびに食品及び水の防腐のための物質と
して用いることを可能にする。

【００５２】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性である。グラム−陰性及びグラム−陽性バク
テリア及びバクテリア−様微生物を防除することがで
き、これらの病原体によって起こる疾患をこれらの化合
物を用いて予防、軽減及び／又は治癒させることができ
る。

【００５３】本発明の化合物は潜伏菌に対する強化され
た作用により傑出している。化合物は潜伏バクテリア、
すなわち検出できる成長を示さないバクテリアへの有力
な殺バクテリア作用を有する。これは用いられる量のみ
でなく、駆除の速度（ｒａｔｅ ｏｆ ｄｅｓｔｒｕｃ
ｔｉｏｎ）にも関連する。そのような結果はグラム−陽
性及びグラム−陰性バクテリア、特にスタフィロコック
ス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕ
ｒｅｕｓ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコ
ックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆ
ａｅｃａｌｉｓ）及びエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）について見いだすことができ
た。

【００５４】本発明の化合物は定型及び非定型ミコバク
テリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及びヘリコバクテ
ル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）に対して、ならびにバクテリア−様微生物、例えば
ミコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）及びリケッチア
（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）に対して特に活性である。従
ってそれらは、人間の医学及び獣医学においてこれらの
病原体によって起きる局所的及び全身的感染の予防及び
化学療法に特に適している。

【００５５】化合物はさらに、原虫及び寄生虫の防除に
特に適している。

【００５６】本発明の化合物は種々の製薬学的配合物と
して用いることができる。挙げることができる好ましい
製薬学的配合物は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆
粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、粉末及びスプレーである。

【００５７】本発明の化合物はβ−ラクタム誘導体、例
えばセファロスポリン類又はペネムスに共有結合により
結合させ、いわゆる二重作用誘導体（ｄｕａｌ ａｃｔ
ｉｏｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を与えることもでき
る。

【００５８】以下の表１及び２は、本発明の化合物及び
先行技術（ＥＰ ５２０ ２４０）からの参照化合物の
両方に関する殺バクテリア活性の尺度としての最小阻止
濃度及び物質の遺伝子毒性力の尺度としてのＩＤ₅₀を示
す。

【００５９】最小阻止濃度（ＭＩＣ）はＩｓｏ−Ｓｅｎ
ｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における系列希釈法
（ｓｅｒｉｅｓ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に
より決定した。各試験物質に関し、それぞれ２倍希釈に
より減少する濃度の活性化合物をそれぞれ含む１系列の
寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点接種器
（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。各接種点が約１０
⁴コロニー−形成粒子を含むようにあらかじめ希釈され
た病原体の終夜培養物を接種に用いた。接種された寒天
プレートを３７℃で培養し、菌の成長を約２０時間後に
読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検
出できない最低の活性化合物濃度を示す。

【００６０】本発明の化合物は、先行技術の化合物と比
較して、それらの哺乳類ＤＮＡとの相互作用が低いとい
う事実により特に傑出している。ＩＤ₅₀はチャイニーズ
ハムスター（ＣＨＯ−ＫＩ）の卵巣からの細胞における
ＤＮＡ合成が５０％阻害される物質の濃度を意味すると
理解される。この値は漸減希釈段階において対応する物
質を限定された期間培養した後に決定される。このため
に、蛍光光度測定法を用い、標準との比較においてＣＨ
Ｏ−ＫＩ細胞におけるＤＮＡ合成を測定する。

【００６１】

【表９】

【００６２】

【表１０】

【００６３】

【実施例】

中間生成物の製造実施例Ｚ１ Ａ．１−メトキシ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジオン １１ｇ（０．１モル）の１−メトキシシクロヘキサ−
１，４−ジエンを、１００ｍｌの無水クロロホルム中で
０．１ｇのトリス（トリフェニルホスフィン）−ルテニ
ウムジクロリド及び８．８ｇ（０．０９モル）のマレイ
ミドと共に終夜還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残
留物を１００ｍｌのトルエンから再結晶する。

【００６４】収量：１７．６ｇ（理論値の８４．９％） 融点：１５９〜１６１℃ Ｂ．１−メトキシ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン １００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の２０．５ｇ
（０．１モル）の１−メトキシ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジ
オンを、２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６ｇ
のＬｉＡｌＨ₄に滴下し、混合物を終夜還流下で撹拌す
る。それぞれ６ｍｌの水、１５％濃度のＫＯＨ溶液及び
再び水を加え、無機塩を吸引濾過し、テトラヒドロフラ
ンと共に２回煮沸し、濾液を濃縮して残留物を蒸留す
る。

【００６５】収量：１２．３ｇ（理論値の６８．６％） 沸点：１００℃／０．０４ミリバール実施例Ｚ２ Ａ．１−エトキシカルボニル−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジ
オン １３．５ｇ（０．１３８モル）のマレイミド及び２５．
３ｇ（０．１７モル）の１，３−シクロヘキサジエン−
１−カルボン酸エチルを２７５ｍｌのトルエン中で１．
４ｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピロカテコールと共
に還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物をイソプ
ロパノールから再結晶する。

【００６６】収量：２５．９ｇ（理論値の７５％） 融点：１７２〜１７３℃ Ｂ．１−ヒドロキシメチル−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン １２．５ｇ（５０ミリモル）の１−エトキシカルボニル
−４−アザトリシクロ−［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−３，５−ジオンをＺ１−Ｂに記載の通りに
ＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、混合物を適宜に仕上げ
る。

【００６７】収量：２．３ｇ（理論値の２５．６％） 沸点：１２２〜１２４℃（０．５ミリバール）実施例Ｚ３ Ａ．１−ジメチルアミノ−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジオン ９ｇ（７３ミリモル）の１−ジメチルアミノシクロヘキ
サ−１，３−ジエン及び６．４ｇ（６６ミリモル）のマ
レイミドを無水ジオキサン中で室温において終夜撹拌す
る。混合物を濃縮し、残留物をイソプロパノールから再
結晶する。

【００６８】収量：１２ｇ（理論値の８２．５％） 融点：１７０〜１７２℃ Ｂ．１−ジメチルアミノ−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン １２ｇ（５４．５ミリモル）の１−ジメチルアミノ−４
−アザトリシクロ−［５．２．２．０²，⁶］−８−ウン
デセン−３，５−ジオンをＺ１−Ｂに記載の通りにＬｉ
ＡｌＨ₄を用いて還元し、混合物を適宜に仕上げる。

【００６９】収量：７．５ｇ（理論値の７１．５％） 沸点：９１〜９３℃／０．０４ミリバール実施例Ｚ４ Ａ．１−シアノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジオン ５９ｇ（０．５６モル）の１−シアノ−シクロヘキサ−
１，３−ジエンを１０００ｍｌのジメチルホルムアミド
中で５４ｇ（０．５６モル）のマレイミド及び５ｇの４
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピロカテコールと共に１５０
℃において８時間加熱する。混合物を濃縮し、残留物を
水及びトルエンと共に撹拌し、結晶化した生成物を吸引
濾過し、イソプロパノールで洗浄し、空気中で乾燥す
る。

【００７０】収量：７１ｇ（理論値の６７．５％） 融点：２１３℃ Ｂ．１−アミノメチル−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］−８−ウンデセン １５．４ｇ（７６．２ミリモル）の１−シアノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン
−３，５−ジオンをＺ１−Ｂに記載の通りに還元し、混
合物を適宜に仕上げる。

【００７１】収量：７ｇ（理論値の５１．５％） 沸点：９７℃／０．１ミリバール実施例Ｚ５ Ａ．４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−３，５−ジオン−１−カルボン酸アミド ４１ｇ（０．２０３モル）の１−シアノ−４−アザトリ
シクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，
５−ジオンを１５０ｍｌの１０％濃度水酸化ナトリウム
溶液に溶解し、１３０ｍｌの３０％濃度のＨ₂Ｏ₂を０℃
において滴下する。混合物を０℃で３０分間、及び次い
で室温で３時間撹拌し、酢酸を用いてｐＨを４．５と
し、結晶化する生成物を吸引濾過する。

【００７２】収量：３６．３ｇ（理論値の８１％） 融点：１５８℃（イソプロパノールから） Ｂ．１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジオン ７４．５ｇ（０．３３８モル）の４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジ
オン−１−カルボン酸アミドを１０００ｍｌのアセトニ
トリル中で１３９ｇ（０．３５４モル）のＩ−ヒドロキ
シ−Ｉ−トシルオキシ−ヨードベンゼンと共に３時間還
流下で加熱する。混合物を冷却し、結晶化する生成物の
トルエンスルホン酸塩を吸引濾過する。

【００７３】収量：１１２ｇ（理論値の９５％） 融点：２５５〜２５６℃ 塩を３００ｍｌの水に懸濁し、４０ｍｌの水中の１２．
５ｇのＮａＯＨの溶液を加える。塩は急速に溶解し、い
くらかの時間の後に生成物が結晶化する。

【００７４】収量：４３．５ｇ（理論値の７０％） Ｃ．１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン ４５ｇ（０．２３４モル）の１−アミノ−４−アザトリ
シクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，
５−ジオンをＺ１−Ｂと同様にして５００ｍｌの無水ジ
オキサン中で２４ｇのＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、混
合物を適宜に仕上げる。

【００７５】収量：１４．８ｇ（理論値の４０％） 沸点：９５〜１０５℃／０．０８ミリバール実施例Ｚ６ Ａ．４−ベンジル−１−シアノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジ
オン ３９ｇ（０．３５モル）の１−シアノ−シクロヘキサ−
１，３−ジエンを７００ｍｌのキシレン中で６５．５ｇ
（０．３５モル）のＮ−ベンジル−マレイミドと共に１
００℃に１時間加熱し、次いで１時間還流下で加熱す
る。冷却後、結晶を吸引濾過し、キレシンから再結晶す
る。

【００７６】収量：７５ｇ（理論値の７３．３％） 融点：１７５〜１７７℃ Ｂ．１−アミノメチル−４−ベンジル−４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン １４．６ｇ（５０ミリモル）の４−ベンジル−１−シア
ノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−３，５−ジオンをＺ１−Ｂに記載の通りに
５ｇのＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、混合物を適宜に仕
上げる。

【００７７】収量：６．４ｇ（理論値の４７．７％） 沸点：１５８℃／０．１ミリバール Ｃ．１−アミノメチル−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］−８−ウンデカン ７．４ｇ（２７．５ミリモル）の１−アミノメチル−４
−ベンジル−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセンを１００ｍｌのテトラヒドロ
フラン中で１．５ｇのパラジウム／活性炭を用い、１０
０℃／１００バールにおいて水添する。触媒を吸引濾過
し、残留物を蒸留する。

【００７８】収量：３．１ｇ（理論値の６２．５％） 沸点：８９℃／０．１ミリバール実施例Ｚ７ Ａ．４−ベンジル−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジオン−１−カル
ボキシアミド １４．５ｇ（５０ミリモル）の４−ベンジル−１−シア
ノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−３，５−ジオンを２５ｍｌのメチレンクロ
リドに溶解し、２．５ｇの水素硫酸テトラブチルアンモ
ニウム及び１７．５ｍｌの２０％濃度の水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、２４ｍｌの３０％濃度のＨ₂Ｏ₂を０℃で
滴下する。混合物を０℃で３０分間、及び次いで室温で
終夜撹拌し、メチレンクロリドで希釈し、有機相を分離
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。それをＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、濃縮し、結晶生成物をキシレンと共に煮沸
し、未反応材料を溶解する。生成物を熱時に吸引濾過
し、空気中で乾燥する。

【００７９】収量：１３ｇ（理論値の８３．８％） 融点：２２４℃ Ｂ．１−アミノ−４−ベンジル−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−３，５−ジ
オン １７．６ｇ（５６．７ミリモル）の４−ベンジル−４−
アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセ
ン−３，５−ジオン−１−カルボキシアミドをＺ５−Ｂ
に記載の通りに２２．２ｇのＩ−ヒドロキシ−Ｉ−トシ
ルオキシ−ヨードベンゼンと反応させ、混合物を適宜に
仕上げる。

【００８０】収量：２２．５ｇ（理論値の８７％）のト
シレート 融点：２２２℃ Ｚ５−Ｂに記載の通りにこれから遊離の塩基を製造す
る。

【００８１】収量：１２ｇ（理論値の８６％） 融点：１３０〜１３４℃ Ｃ．１−アミノ−４−ベンジル−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン １９．３ｇ（６８．２ミリモル）の１−アミノ−４−ベ
ンジル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−
８−ウンデセン−３，５−ジオンを、Ｚ１−Ｂに記載の
通りに８ｇのＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、混合物を適
宜に仕上げる。

【００８２】収量：１２．６ｇ（理論値の７２．６％） 沸点：１４５〜１４８℃／０．１５ミリバール 融点：５９〜６１℃ Ｄ．１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］ウンデカン ８．３ｇ（３２．６ミリモル）の１−アミノ−４−ベン
ジル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８
−ウンデセンを１００ｍｌのエタノール中で１ｇのパラ
ジウム／活性炭上において１００℃／１００バールで水
添する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を蒸
留する。

【００８３】収量：４．４ｇ（理論値の８１．２％） 沸点：１１５℃／０．０５ミリバール実施例Ｚ８ Ａ．４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４−アザトリシ
クロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−カルボ
ン酸エチル ３２．８ｇ（０．１７モル）のＮ−ベンジルマレイミド
を２００ｍｌの１，４−ジオキサン中で２４．２ｇ
（０．１７モル）のトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］
デカ−３，８−ジエン−１，４−ジカルボン酸ジエチル
と共に終夜還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物
を８０ｍｌのイソプロパノール中に取り上げ、生成物を
結晶化させる。

【００８４】収量：２３ｇ（理論値の４１．６％） 融点：７８〜８０℃ Ｂ．４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４−アザトリシ
クロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−カルボ
ン酸 ３０ｇ（９０ミリモル）の４−ベンジル−３，５−ジオ
キソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８
−デセン−１−カルボン酸エチルを１５０ｍｌのメタノ
ール中で５．３ｇ（０．１３モル）のＮａＯＨと共に終
夜還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を１５０
ｍｌの水中に取り上げ、混合物を塩酸を用いて酸性化す
る。結晶化する生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、空気
中で乾燥する。

【００８５】収量：２３．５ｇ（理論値の８７．８％） 融点：１５７℃ Ｃ．４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４−アザトリシ
クロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−１−カルボ
ン酸アミド １．１ｇ（１１ミリモル）のトリエチルアミン及び次い
で１．１５ｇ（１２ミリモル）のメチルクロロホルメー
トを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３ｇ（１
０ミリモル）の４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４−
アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−８−デセン−
１−カルボン酸に０℃で滴下する。混合物を０℃でさら
に１時間撹拌し、溶液を２０ｍｌのアンモニア溶液上に
注ぐ。混合物を室温で１時間撹拌し、クロロホルムで数
回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮すると
生成物が結晶化する。

【００８６】収量：１．７８ｇ（理論値の６０％） 融点：１６８℃ 活性化合物の製造実施例１

【００８７】

【化９】

【００８８】２６５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニト
リル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で１
７０ｍｇ（１．５ミリモル）の１，４−ジアザトリシク
ロ−［２．２．２］オクタン及び２１０ｍｇ（１．１ミ
リモル）の純度８６％の４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルアミンと共に
１時間還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を４
０ｍｌの水（ｐＨ＝７）と共に撹拌し、分離した沈澱を
吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下において８０℃で乾
燥する。

【００８９】収量：２８６ｍｇ（理論値の７０％）の７
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 融点：２７２〜２７４℃（分解を伴う）実施例２

【００９０】

【化１０】

【００９１】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸は７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を６１％の収率で
与える。

【００９２】融点：２２６〜２２７℃（分解を伴う）実施例３

【００９３】

【化１１】

【００９４】実施例１における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は粗生成物を与え、それをシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製する（可動相：メチレンクロ
リド／１７％濃度のアンモニア水溶液／メタノール ３
０：８：１）。７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が７２％の収率で得られる。

【００９５】融点：２１８〜２２９℃（分解を伴う）実施例４

【００９６】

【化１２】

【００９７】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は粗生成物を
与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する（可動相：メチレンクロリド／１７％濃度のア
ンモニア水溶液／メタノール ３０：８：１）。７−
（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が５３％の収率で単離され、その融点
は決定できない（７５℃から焼結）。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：δ６．４
１ｄ（１Ｈ）及び６．６３ｐｐｍ“ｔ”（１Ｈ）実施例５

【００９９】

【化１３】

【０１００】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を６４％の収率で与える。

【０１０１】融点：２２４〜２２５℃（分解を伴う）実施例６

【０１０２】

【化１４】

【０１０３】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３
−キノリンカルボン酸は粗生成物を与え、それをシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（可動相：
メチレンクロリド／１７％濃度のアンモニア水溶液／メ
タノール ３０：８：１）。７−（１−アミノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン
−４−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボン酸が３２％の収率で単離され
る。

【０１０４】融点：１６３〜１６６℃（分解を伴う）実施例７

【０１０５】

【化１５】

【０１０６】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−１−シクロプロピル−８−エチニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を８７％の収率で与え、１０７℃からの早すぎる焼結
のためにその融点は測定できない。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．８４ｓ
（１Ｈ），６．０３ｄ（１Ｈ），６．２０ｐｐｍ ｄｄ
（１Ｈ）実施例８

【０１０８】

【化１６】

【０１０９】実施例１における条件に対応する条件下
で、６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸は粗生成物を与え、それをシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（可動
相：メチレンクロリド／１７％濃度のアンモニア水溶液
／メタノール ３０：８：１）。７−（１−アミノ−４
−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデ
セン−４−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（シス−
２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が５５％の収率で単
離される。

【０１１０】融点：２２２〜２２５℃（分解を伴う）実施例９

【０１１１】

【化１７】

【０１１２】１５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸を５
ｍｌのピリジン中で１３０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウン
デセン−１−イルアミンと共にアルゴン下で１１０℃に
８時間加熱する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を
エタノールから再結晶し、乾燥する。

【０１１３】収量：５５ｍｇ（理論値の２４％）の１０
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキ
サジアジン−６−カルボン酸 融点：２１５〜２２３℃（分解を伴う）実施例１０

【０１１４】

【化１８】

【０１１５】１５０ｍｇ（０．５１ミリモル）の８−ア
ミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カル
ボン酸を４．５ｍｌのジメチルスルホキシド中で１２５
ｍｇ（０．７６ミリモル）の４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルアミンと
共にアルゴン下で１２０℃に３時間加熱する。混合物を
高真空下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、
乾燥する。

【０１１６】収量：１９０ｍｇ（理論値の８５％）の８
−アミノ−１０−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 融点：２３０〜２３９℃（分解を伴う）実施例１１

【０１１７】

【化１９】

【０１１８】３５０ｍｇ（１．０８６ミリモル）の７，
８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル
イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］−
キノリン−４−カルボン酸を８ｍｌのジメチルスルホキ
シド中で２６７ｍｇ（１．６３ミリモル）の４−アザト
リシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１
−イルアミンと共にアルゴン下で１２０℃に６時間加熱
する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノール
から再結晶し、乾燥する。

【０１１９】収量：３３０ｍｇ（理論値の６５％）の８
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−７−フルオロ−
５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸 融点：＞３００℃実施例１２

【０１２０】

【化２０】

【０１２１】実施例１１と同様にして、７，８−ジフル
オロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−エチルイミノ）メ
タノ］−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］−キノリン−
４−カルボン酸との反応は８−（１−アミノ−４−アザ
トリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−
４−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を与える。

【０１２２】融点：＞３００℃実施例１３

【０１２３】

【化２１】

【０１２４】１００ｍｇ（０．３２３ミリモル）の７，
８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタ
ノ）−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］−キノリン−４
−カルボン酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で８０ｍｇ（０．４
９ミリモル）の４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルアミンと共にアル
ゴン下で１００℃に２時間加熱する。混合物を高真空下
で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥す
る。

【０１２５】収量：１１４ｍｇ（理論値の７８％）の８
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−７−フルオロ−
５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 融点：２５４〜２６３℃実施例１４

【０１２６】

【化２２】

【０１２７】１００ｍｇ（０．３０７ミリモル）の７，
８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エピチオメタ
ノ）−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］−キノリン−４
−カルボン酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で７６ｍｇ（０．４
６ミリモル）の１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセンと共にアルゴン下で
１２０℃に４時間加熱する。混合物を高真空下で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶し、乾燥する。

【０１２８】収量：１１９ｍｇ（理論値の８３％）の８
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−７−フルオロ−
５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 融点：２８５〜２９０℃実施例１５

【０１２９】

【化２３】

【０１３０】８０ｍｇ（０．２５４ミリモル）の７，８
−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ−［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸を３ｍ
ｌのＤＭＳＯ中で４６ｍｇ（０．２８ミリモル）の４−
アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセ
ン−１−イルアミンと共にアルゴン下で８０℃に３時間
加熱する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノ
ールから再結晶し、乾燥する。

【０１３１】収量：４１ｍｇ（理論値の３５％）の８−
（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−７−フルオロ
−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸 融点：１２２℃実施例１６

【０１３２】

【化２４】

【０１３３】２８３ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２ｍｌのアセ
トニトリル及び１ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物
中で２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン及び２１０ｍｇ（１．１ミリ
モル）の（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］
−８−ウンデセン−１−イル）−ジメチルアミンと共に
１時間還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水
と共に撹拌し、分離した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、１００℃において高真空下で乾燥する。

【０１３４】収量：３６０ｍｇ（理論値の７９％）の１
−シクロプロピル−７−（１−ジメチルアミノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン
−４−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例１７

【０１３５】

【化２５】

【０１３６】実施例１６における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（１
−ジメチルアミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を６５％の収率で与える。

【０１３７】融点：１８０〜１８３℃（分解を伴う）実施例１８

【０１３８】

【化２６】

【０１３９】２８３ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセ
トニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物
中で２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン及び１９１ｍｇ（１．１ミリ
モル）の４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−
１−ウンデシルアミンと共に１時間還流下で加熱する。
混合物を７０℃／１５ミリバール下で濃縮し、残留物を
水と共に撹拌し、分離した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、１００℃において高真空下で乾燥する。

【０１４０】収量：３０３ｍｇ（理論値の７３％）の７
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−４−ウンデシル）−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２４０−２４５℃（分解を伴う）実施例１９

【０１４１】

【化２７】

【０１４２】実施例１８における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−４−ウンデシル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を９３％の
収率で与える。

【０１４３】融点：２３２〜２３５℃（分解を伴う）実施例２０

【０１４４】

【化２８】

【０１４５】２０８ｍｇ（２ミリモル）の硼酸トリメチ
ル、１２３ｍｇ（１．１ミリモル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン及び１８５ｍｇ（１．１
ミリモル）の４−アザ−トリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−１−ウンデシルアミンを３ｍｌのアセトニト
リル中の２９５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に室温で加
え、次いで混合物を４時間還流下で加熱する。反応混合
物を８０℃／２０ミリバールで濃縮し、残留物を水と共
に撹拌し、分離した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、１
００℃において高真空下で乾燥する。

【０１４６】収量：２１８ｍｇ（理論値の５１％）の７
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−４−ウンデシル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 融点：２３４〜２３７℃（分解を伴う）実施例２１

【０１４７】

【化２９】

【０１４８】実施例１８における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３
−キノリンカルボン酸は粗生成物を与え、それからシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後に（可動
相：メチレンクロリド／１７％濃度アンモニア水溶液／
メタノール ３０：８：１）７−（１−アミノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−４−ウンデシ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオメチル−３−キノ
リンカルボン酸が３４％の収率で単離される。

【０１４９】融点：２１１〜２１５℃（分解を伴う）実施例２２

【０１５０】

【化３０】

【０１５１】１００ｍｇ（０．３３６ミリモル）の８−
アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸を３ｍｌのジメチルスルホキシド中で１１１ｍ
ｇ（０．６７ミリモル）の４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］ウンデカン−１−イルアミンと共にア
ルゴン下で１２０℃において４時間加熱する。混合物を
高真空下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、
乾燥する。

【０１５２】収量：１０５ｍｇ（理論値の７０％）の８
−アミノ−１０−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］ウンデカン−４−イル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 融点：２３６℃実施例２３

【０１５３】

【化３１】

【０１５４】実施例２２と同様にして、９，１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸を用いた反応は１
０−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］ウンデカン−４−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸を与える。

【０１５５】融点：１４３℃実施例２４

【０１５６】

【化３２】

【０１５７】１５０ｍｇ（０．４６５ミリモル）の７，
８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチル
イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸を３ｍｌのジメチルスルホキシド
中で１５３ｍｇ（０．９２ミリモル）の４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］ウンデカン−１−イルと共
にアルゴン下で１３０℃において３時間加熱する。混合
物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶
し、乾燥する。

【０１５８】収量：１３７ｍｇ（理論値の６３％）の８
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］ウンデカン−４−イル）−７−フルオロ−５−オ
キソ−９，１−［（Ｎ−メチル−イミノ）メタノ］−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 融点：＞３００℃実施例２５

【０１５９】

【化３３】

【０１６０】実施例１３と同様にして、１−アミノ−４
−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］ウンデカン
は、８−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］ウンデカン−４−イル）−７−フルオロ−
５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を与え
る。

【０１６１】融点：２７０℃実施例２６

【０１６２】

【化３４】

【０１６３】実施例１４と同様にして、１−アミノ−４
−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］ウンデカン
は、８−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．
２．０²，⁶］ウンデカン−４−イル）−７−フルオロ−
５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を与え
る。

【０１６４】融点：２７０℃（分解を伴う）実施例２７

【０１６５】

【化３５】

【０１６６】２８３ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセ
トニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物
中で２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン及び２００ｍｇ（１．１ミリ
モル）の（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］
−８−ウンデセン−１−イル）−メタノールと共に１時
間還流下で加熱する。分離した沈澱を吸引濾過し、水で
洗浄し、８０℃において高真空下で乾燥する。

【０１６７】収量：３６０ｍｇ（理論値の８１％）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１−ヒドロキシメチル−４−アザトリシク
ロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 融点：２４２〜２４４℃（分解を伴う）実施例２８

【０１６８】

【化３６】

【０１６９】５６６ｍｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を８ｍｌのアセ
トニトリル及び４ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物
中で３５０ｍｇ（３．１ミリモル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン及び３８０ｍｇ（２．１
ミリモル）の１−メトキシ−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセンと共に１時間還流下
で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を１０ｍｌの水
（ｐＨ＝７）と共に撹拌し、分離した沈澱を吸引濾過
し、水で洗浄し、９０℃において高真空下で乾燥する。
８２１ｍｇの粗生成物が得られ、それをグリコールモノ
メチルエーテルから再結晶し、エタノールで洗浄し、１
２０℃において高真空下で乾燥する。

【０１７０】収量：６７６ｍｇ（理論値の７６％）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１−メトキシ−４−アザトリシクロ［５．
２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 融点：１８３〜１８５℃（分解を伴う）実施例２９

【０１７１】

【化３７】

【０１７２】実施例１８の条件に対応する条件下で、
（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウ
ンデセン−１−イルメチル）アミンは、グリコールモノ
メチルエーテルからの再結晶の後に、７−（１−アミノ
メチル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−
８−ウンデセン−４−イル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を５９％の収率で与える。

【０１７３】融点：２３８〜２４０℃（分解を伴う）実施例３０

【０１７４】

【化３８】

【０１７５】実施例１に従い、１，８−シアノ−１−シ
クロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、
混合物を８０℃において８時間加熱する。濃縮及びエタ
ノールを用いた仕上げの後、７−（１−アミノ−４−ア
ザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン
−４−イル）−８−シアノ−１−シクロプピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸が５１％の収率で得られる。

【０１７６】融点：１８０〜１８２℃（分解を伴う）。

【０１７７】実施例３１

【０１７８】

【化３９】

【０１７９】２９０ｍｇ（約１．５ミリモル）の純度が
８６％の４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−
８−ウンデセン−１−イルアミンを、６ｍｌのアセトニ
トリル中の２８３ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸に
２５℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈澱
を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、６０℃／０．１ミ
リバールで乾燥し（粗収量：３９８ｍｇ）、クロマトグ
ラフィーにより精製する（シリカゲル、メチレンクロリ
ド／１７％濃度アンモニア水溶液／メタノール ３０：
８：１）。

【０１８０】収量：１７１ｍｇ（理論値の４２％）の７
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点：３０８〜３１１℃（分解を伴う）実施例３２

【０１８１】

【化４０】

【０１８２】Ａ．実施例３１と同様にして、７−クロロ
−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルを用いて反応を行い、７−
（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルを４１％の収率で得る。

【０１８３】融点：２１０〜２１３℃（分解を伴う） Ｂ．１７０ｍｇ（０．３３ミリモル）の７−（１−アミ
ノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−
ウンデセン−４−イル）−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを２
ｍｌの酢酸及び１．５ｍｌの半−濃度の塩酸の混合物中
で２時間還流下で加熱する。溶液を濃縮し、残留物を少
量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過する。

【０１８４】収量：１５０ｍｇ（理論値の９２％）の７
−（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．０
²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−６−フルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩 融点：２７０〜２７２℃（分解を伴う）実施例３３ 実施例１の条件に対応する条件下で、６，７−ジフルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は粗生成物を与え、それをシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製する（可動相：メチレンクロリド
／１７％濃度のアンモニア水溶液／メタノール ３０：
８：１）。７−（１−アミノ−４−アザトリシクロ
［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）
−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が９１％の収率で単離される。

【０１８５】融点：２８１〜２８３℃（分解を伴う）実施例３４

【０１８６】

【化４１】

【０１８７】実施例１の条件に対応する条件下で、１−
ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、７−
（１−アミノ−４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−４−イル）−１−ｔｅｒｔ
−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を６１％の収率で与える。

【０１８８】融点：２６３〜２６５℃（分解を伴う） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１８９】１．式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０１９０】

【化４２】

【０１９１】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
で且つ場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルにより
モノ−もしくはジ置換されていることができるアルキ
ル、炭素数が２〜４のアルケニル、炭素数が３〜６で且
つ場合により１又は２個のフッ素原子により置換されて
いることができるシクロアルキル、ビシクロ［１．１．
１］−１−ペンチル、１，１−ジメチルプロパルギル、
３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノあるいは場合によりハロゲン、アミノも
しくはヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換されて
いることができるフェニルを示し、Ｒ²は水素、炭素数
が１〜３で且つ場合によりヒドロキシル、メトキシ、ア
ミノもしくはジメチルアミノにより置換されていること
ができるアルキル、ベンジル、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、５−インダニ
ル、フタリジニル又は３−アセトキシ−２−オキソ−ブ
チルを示し、Ｒ⁹は水素又は炭素数が１〜３で且つ場合
によりメトキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置
換されていることができるアルキルを示し、Ｘ¹はハロ
ゲン又はニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハ
ロゲノメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を
示し、ここで

【０１９２】

【外５】

【０１９３】Ｔは式

【０１９４】

【化４３】

【０１９５】の基を示し、ここでＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ
⁵を示し、ここでＲ³は水素、メチル又はアルキル部分の
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、
Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、ｍは０又は１を示し、ｎ
は１又は２を示し、炭素原子ａ及びｂの間には単結合又
は二重結合があることができる］の化合物、ならびにそ
れらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに
基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩。

【０１９６】２．Ｑ及びＴが上記の意味を有し、ここで
Ｒ¹は炭素数が１〜４で且つ場合によりハロゲンにより
モノ−もしくはジ置換されていることができるアルキ
ル、炭素数が２〜３のアルケニル、炭素数が３又は４で
且つ場合により１個のフッ素原子により置換されている
ことができるシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］
−１−ペンチル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−
オキセタニル、メチルアミノあるいは場合によりフッ
素、アミノもしくはヒドロキシルによりモノ−もしくは
ジ置換されていることができるフェニルを示し、Ｒ²は
水素、炭素数が１〜２のアルキル、ベンジル又は（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルを示し、Ｒ⁹は水素又は炭素数が１〜２で
場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されているこ
とができるアルキルを示し、Ｘ¹はフッ素又は塩素を示
し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフル
オロメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示
し、ここで

【０１９７】

【外６】

【０１９８】ＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ⁵を示し、ここでＲ³
は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のア
ルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチル
を示し、ｍは０又は１を示し、ｎは１又は２を示し、炭
素原子ａ及びｂの間には単結合又は二重結合があること
ができる上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに
製薬学的に有用なそれらの水和物及び酸付加塩、ならび
に基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類
金属、銀及びグアニジニウム塩。

【０１９９】３．Ｑ及びＴが上記の意味を有し、ここで
Ｒ¹は炭素数が１〜４で且つ場合によりフッ素によりモ
ノ−もしくはジ置換されていることができるアルキル、
ビニル、場合により１個のフッ素原子により置換されて
いることができるシクロプロピルあるいは場合によりフ
ッ素によりモノ−もしくはジ置換されていることができ
るフェニルを示し、Ｒ²は水素、炭素数が１〜２のアル
キル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｒ⁹は水素又は場合
によりフッ素によりモノ−〜トリ置換されていることが
できるメチルを示し、Ｘ¹はフッ素を示し、Ｘ²は水素、
フッ素、アミノ、メチル又はビニルを示し、ＡはＮ又は
Ｃ−Ｒ⁷を示し、ここで

【０２００】

【外７】

【０２０１】ＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ⁵を示し、ここでＲ³
は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素を示し、ｍ
は０又は１を示し、ｎは１又は２を示し、炭素原子ａ及
びｂの間には単結合又は二重結合があることができる上
記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに製薬学的に
有用なそれらの水和物及び酸付加塩、ならびに基礎とな
るカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及
びグアニジニウム塩。

【０２０２】４．上記１〜３項に記載のジアステレオマ
ー的に純粋な、及びエナンチオマー的に純粋な化合物。

【０２０３】５．式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特にフ
ッ素又は塩素を示す］の化合物を式（ＩＩＩ）

【０２０４】

【化４４】

【０２０５】［式中、Ｂ、Ｒ⁶、ｍ、ｎ、ａ及びｂは上
記の意味を有する］の化合物と、適宜、酸−捕獲剤の存
在下で反応させ、保護基を離脱させることを特徴とする
上記１〜４項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。

【０２０６】６．４−アザトリシクロ［５．２．１．０
²，⁶］−８−デセン−１−イルアミン、４−アザトリシ
クロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イ
ルアミン、（４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルメチル）アミン、
（４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウ
ンデセン−１−イル）−ジメチル−アミン、４−アザト
リシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１
−オール、（４−アザトリシクロ［５．２．２．
０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イル）−メタノール、
４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−１−デシ
ルアミン、４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］
−１−ウンデシルアミンより成る群からのラセミ体の、
ジアステレオマー的に純粋な、及びエナンチオマー的に
純粋な化合物。

【０２０７】７．疾患の防除のための上記１〜４項に記
載の化合物。

【０２０８】８．バクテリア感染の防除のための上記１
〜４項に記載の化合物。

【０２０９】９．医薬品の製造における上記１〜４項に
記載の化合物の利用。

【０２１０】１０．上記１〜４項に記載の化合物を含む
医薬品。

【０２１１】１１．上記１〜４項に記載の化合物を含む
殺バクテリア性組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 Ｃ０７Ｄ 215/56 471/04 １１４ Ａ 498/06 513/06 513/16 (72)発明者 トーマス・イエチユ ドイツ50668ケルン・アイントラハトシユ トラーセ105 (72)発明者 シユテフアン・バルテル ドイツ51465ベルギツシユグラートバツ ハ・マルガレテンヘーエ７ (72)発明者 クラウス・デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール・ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式 【化１】 の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４で且つ場合に
   よりハロゲンもしくはヒドロキシルによりモノ−もしく
   はジ置換されていることができるアルキル、炭素数が２
   〜４のアルケニル、炭素数が３〜６で且つ場合により１
   又は２個のフッ素原子により置換されていることができ
   るシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］−ペント−
   １−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセ
   タニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
   ミノあるいは場合によりハロゲン、アミノもしくはヒド
   ロキシルによりモノ−もしくはジ置換されていることが
   できるフェニルを示し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜３で且つ場合によりヒドロキ
   シル、メトキシ、アミノもしくはジメチルアミノにより
   置換されていることができるアルキル、ベンジル、（５
   −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
   ル）−メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
   チル、５−インダニル、フタリジニル又は３−アセトキ
   シ−２−オキソ−ブチルを示し、 Ｒ⁹は水素又は炭素数が１〜３で且つ場合によりメトキ
   シ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている
   ことができるアルキルを示し、 Ｘ¹はハロゲン又はニトロを示し、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを
   示し、 ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで 【外１】 Ｔは式 【化２】 の基を示し、ここでＢはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＲ⁵を示し、こ
   こでＲ³は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１
   〜４のアルコキシカルボニルを示し、 Ｒ⁴は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、 ｍは０又は１を示し、 ｎは１又は２を示し、 炭素原子ａ及びｂの間には単結合又は二重結合があるこ
   とができる］の化合物、ならびにそれらの製薬学的に有
   用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボン
   酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジ
   ニウム塩。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは請求項１に記載の意味を有し、Ｙはハロゲ
   ン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合物を式（ＩＩ
   Ｉ） 【化３】 ［式中、Ｂ、Ｒ⁶、ｍ、ｎ、ａ及びｂは請求項１に記載
   の意味を有する］の化合物と、適宜、酸−捕獲剤の存在
   下で反応させ、保護基を離脱させることを特徴とする請
   求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
3. 【請求項３】 ４−アザトリシクロ［５．２．１．
   ０²，⁶］−８−デセン−１−イルアミン、４−アザトリ
   シクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１−
   イルアミン、（４−アザトリシクロ［５．２．２．
   ０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イルメチル）アミン、
   （４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウ
   ンデセン−１−イル）−ジメチル−アミン、４−アザト
   リシクロ［５．２．２．０²，⁶］−８−ウンデセン−１
   −オール、（４−アザトリシクロ［５．２．２．
   ０²，⁶］−８−ウンデセン−１−イル）−メタノール、
   ４−アザトリシクロ［５．２．１．０²，⁶］−１−デシ
   ルアミン、４−アザトリシクロ［５．２．２．０²，⁶］
   −１−ウンデシルアミンより成る群からのラセミ体の、
   ジアステレオマー的に純粋な、及びエナンチオマー的に
   純粋な化合物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を含むことを特
   徴とする殺バクテリア性組成物。