PT704443E

PT704443E - Derivados de acido quinolono-e naftiridonocarboxilico

Info

Publication number: PT704443E
Application number: PT95111579T
Authority: PT
Inventors: Thomas Schenke; Rainer Endermann; Georg Metzger Dr Karl; Bartel Dr Stephan; Petersen Dr Uwe; Jaetsch Dr Thomas; Dieter Bremm Dr Klaus
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-08-04
Filing date: 1995-07-24
Publication date: 2001-05-31
Also published as: GR3035489T3; JPH0859656A; EP0704443A3; ATE198333T1; US5990122A; EP0704443A2; DK0704443T3; ES2154698T3; DE4427530A1; US5605910A; EP0704443B1; CA2155153A1; DE59508920D1; US5753669A; US5986105A

Description

-1 - Í0W3 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO QUINOLONO- E NAFTIRIDONOCARBOXÍLICO" A invenção refere-se a novos derivados de ácido quinolono- e naftiridonocarboxílico, que estão substituídos na posição 7 por um radical amino tricíclico, os seus sais, processos para a sua produção assim como meios antibacterianos contendo estas substâncias. São já conhecidos dos pedidos de patente EP 520 240 (Bayer) assim como JP 4 253 973 (Banyu) ácidos quinolonocarboxílicos que estão substituídos na posição 7 por um radical amino bicíclico insaturado. Estes compostos caracterizam-se por uma actividade anti-bacteriana elevada. Têm no entanto a desvantagem, de demonstrar um potencial genotóxico elevado, o que toma a sua utilização como medicamento impossível. A invenção propõe-se assim encontrar compostos, que tendo uma actividade antibacteriana elevada, demonstram uma diminuição das propriedades genotóxicas.

Foi agora descoberto, que os compostos com a fórmula (I) T-Q (I) em que Q significa um radical com a fórmula -2

y em que R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído

eventualmente uma ou duas vezes por halogéneo ou hidroxi, alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído por 1 ou 2 átomos de flúor, biciclo[l.l.l]-pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo eventualmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, amino ou hidroxi, 2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído eventualmente por hidroxi, metoxi, amino, dimetilamino; benzilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, acetóximetilo, pivaloiloximetilo, 5-indanilo, ftalidinilo ou 3-acetoxi-2-oxo-butilo,

R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído eventualmente por metoxi, hidroxi ou halogéneo, X1 representa halogéneo ou nitro, X2 representa hidrogénio, halogéneo, amino, hidroxi, metoxi, mercapto, metilo, halogenometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que 7 ♦ f R representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OC.H3, OC.HF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também pode formar juntamente com R1 uma -3- y<Vt Io*, > C—-a- ( ponte com a estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH-CH2F, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio, metilo ou formilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2 ou CH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(C3H5)-CH2- ou -*S-CH2-, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e

T significa um radical com a fórmula B (CHj)m

em que B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, -4- R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio ou metilo, m representa 0 ou 1 e n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma ligação dupla, e os seus hidratos e sais de adição de ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata e de guanidinio dos referidos ácidos carboxílicos que apresentam com boa compatibilidade, uma acção antibacteriana elevada em especial contra bactérias gram-positivas.

Preferidos são os compostos com a fórmula (I), na qual Q e T têm o significado dado anteriormente e R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído eventualmente uma ou duas vezes por halogéneo, alquenilo com 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono eventualmente substituído por 1 átomo de flúor, biciclo[l.l.l]pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, -5-metilamino, lenilo eventualmente substituído uma ou duas vezes por flúor, ainino ou hidroxi, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, benzilo ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono substituído eventualmente por flúor uma a três vezes, X1 representa flúor ou cloro, X2 representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo, trifluorometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também pode formar juntamente com R1 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, CF3, OCH3 ou CH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(C3H5)-CH2- ou -*S-CH2-, cm que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,: ·" R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio ou metilo, m representa 0 ou 1 e n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma ligação dupla, e cujos hidratos e sais de adição de ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos carboxílicos mencionados.

Especialmente preferidos são os compostos com a fórmula (I), na qual Q e T têm o significado dado anteriormente e -7- na qual R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído eventualmente uma ou duas vezes por flúor, vinilo, ciclopropilo eventualmente substituído por 1 átomo de flúor, fenilo eventualmente substituído uma ou duas vézes por flúór, . . „ .. R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo, R9 representa hidrogénio ou metilo substituído eventualmente por flúor uma a três vezes, X1 representa flúor, X2 representa hidrogénio, flúor, amino, metilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também pode formar juntamente com R1 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que -8- ÍQA.ffa --- l { •'i R10 representa hidrogénio, flúor, cloro ou OCH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2- ou -*S-CH2-, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio, m representa 0 ou 1 e n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma ligação dupla, e os seus hidratos e sais adição ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos carboxílicos mencionados.

Além disso foi descoberto que se obtém os compostos com a fórmula (I), quando se faz reagir compostos com a fórmula (II) -9-

Y-Q (II), em que Q tem o significado dado anteriormente e Y representa halogéneo, em especial flúor ou cloro, com compostos com a fórmula (III)

em que B, R6, m, n, a e b têm o significado dado anteriormente, eventualmente na presença de captadores de ácidos e separa grupos protectores eventualmente presentes.

Utiliza-se por exemplo ácido 6,7-difluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e 4-aza-triciclo[5.2.1.0 ’ ]dec-8-en-1-ilamina como reagentes de partida, podendo assim o decurso da reacção ser apresentado pelo seguinte esquema de fórmulas: -10-

Atk*.rfr C-~—

O F F

COOH +

COOH DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana

Os compostos com a fórmula (II) utilizados como compostos de partida são conhecidos ou podem ser produzidos segundo métodos conhecidos.

Eles podem ser utilizados tanto como compostos racémicos e também como compostos isentos de enantiómeros. Como exemplo mencionam-se:

nocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-l ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 6-cloro-1 -ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino-linocarboxílico, ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-bromo-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-bromo-l-(2,4-difluorofenil)-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-dicloro-l-etil-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -etil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l -(2-flúoretil)-l ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-1 -metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-1 -metilamino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1 -fenil-3-quino-linocarboxílico, ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8- naftiridino-3-carboxílico, éster etílico de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, éster etílico de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 9,10-difluoro- - 11 - 2.3- di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[l,2,3-de][l,4]benzt>xaciiio-6-carboxílico, ácido 8,9-difluoro-6,7-di-hidro-5-metil-1 -oxo- lH,5H-benzo[i j]-quinolicino-2- carboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -fenil-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, éster etílico de ácido 7-cloro-6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-l,4-di-hidn>-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-1 -metíl-amino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -amino-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido - 6,7',8-trifluoro-1,4-di-hidro-1 -dimetilamino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-di-hidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)- 1.4- di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-l-(2,4-difluo-rofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro- l-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-1,8-naftiri-dino-3-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1,4-di-hidro-1 -(3-oxetanil)-4-oxo-3-quino-linocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-1 -(3-oxetanil)-4-oxo-3-quino-linocarboxílico, ácido 1 -(biciclo[ 1.1.1 ]pent-1 -il)-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-1-(1,1 -dimetiIpropargil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1 -(2,4-difluo-rofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1 -fenil-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-1 -etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1 -vinil-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hi-dro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-amino-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro- 1.4- di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro- 1.4- di-hidro-5-hidroxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-di-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, éster etílico de ácido 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carbo-xílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-vinil-3-quinolino- -12- CL— carboxílico, ácido l-ciclopropil-8-etinil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-qumo-linocarboxílico, ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 8-amino-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-[(N-metilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-qumolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -[(N-etilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-qumoflno-4-càrboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5JJ-tia- -zolo [3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -(epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a] -quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-1 -metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 8-bromo-6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluo-rociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-6,7-di-fluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarbo-xílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-qui-nolinocarboxílico, ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-l-(cis-2-fluorociclopropil)-l,4-di-hi-dro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-(cis-2-fluorociclopropil)- 1.4- di-hidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-etinil-6,7-difIuoro-1-(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro- 1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quino-linocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-8-difluorometoxi- 1.4- di-hidro-4-oxo-3-qumolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-(cis-2-fluoroci- clopropil)-l ,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro- 1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-amino-6,7,8-trifluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinocarboxílico, ácido 8-bromo-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopro-pil]-l ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclo- - 13- -x-4-f propil]-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, ácido 6,7-difluoru-l-[(lR,2S)- 2- fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-etinil-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino-linocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-difluorometoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]^l ,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo- 3- quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-amino-6,7,8-trifluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

As aminas tricíclicas com a fórmula (III) necessárias como compostos de partida, são novas. Elas podem ser formadas segundo os métodos reproduzidos no esquema 1: Um dieno cíclico (1) é convertido no âmbito de uma reacção Diels-Alder com uma imida por forma a dar um aducto (3). Os compostos (3) podem ser decompostos como nitrilos (G=CN) ou ésteres (G=COOC2Hs) através de etapas intermédias de amidas em aminas (5), que se deixam hidratar em diaminas tricíclicas (6) com por exemplo hidretos complexos. Caso em (6) o radical R representar benzilo, este pode ser separado hidrogenoliticamente sob hidratação simultânea da ligação dupla com formação da diamina tricíclica (7) saturada. Os compostos (3) com substituintes como por exemplo G=OCH3, OH, CN, COOC2H5 ou N(CH3)2 podem também ser directamente reduzidos com hidretos complexos nos compostos (8) e hidratar estes seguidamente formando diaminas tricíclicas saturadas (9). As diaminas aciladas seleclivamente podem ser formadas por exemplo através de uma terc.-butoxicarbonilação do composto (6) (R = benzilo) e converterem-se em (10) mediante hidratação posterior. As diaminas monometiladas (11) ou (12) podem ser formadas por exemplo através de uma acilação de (5) com um éster de ácido fórmico clorado e redução posterior para (11), ou para (12). Os compostos (6) a -14- d-~~ (12) descritos no esquema de fórmulas correspondem à estrutura geral (ΓΠ), quando R = H.

Esauema 1: Produção das diaminas tricíclicas G = p. e. OCH3, 0-C0CH3, CN, COOC2Hs, N(CH3)2 G' -p.e. OCH3, OH, CH2NH2, CH2OH, N(CH3)2 R=H, terc.-butilo, Si(CH3)3, benzilo, a-meíilbenzilo n e R6 — como descrito anteriormente -15- dd -..c ( «-Λ

Como exemplos para aminas tricíclicas com a fórmula (III) sejam mencionadas: 4-azatriciclo[5.2.1.02’6]dec-8-en-l-ilamina, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-undec-8-en-l-ilamina, éster terc.-butílico de ácido 4-azatriciclo[5.2.1.0z,6]dec-8-en-l-ilamina-N-carboxilico, éster terc.-butílico de ácido 4-azatriciclo[5.2.2.0 ’ ]-undec-8-en-1 -ilamina-N-carboxílico, (4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-,8-eh- l-il)-me-til-amina, (4-azatriciclo[5.2.2.0 ' ]undec-8-en-l-il)-metil-amina, (4-azatriciclo-[5.2.1.02’6]dec-8-en-l-il)-dimetil-aminaJ (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-il)-dimetil-amina, 7-metil-4-azatriciclo[5.2.1,02’6]dec-8-en-l-il-amina, 7-metil-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-il-amina, metil-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]-dec-8-en-1 -il)-amina, metil-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -il)-ami-na, dimetil-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-1 -il)-amina, dimetil-(7-me-til-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -il)-amina, (4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-1 -il-metil)-amina, (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -ilmetil)-amina, 4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-l-ol, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ol, (4-aza-triciclo[5.2.1.02’6]dec-8-en-l-il)-metanol, (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-il)-metanol, 4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec- 1-ilamina, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-l-ilamina, éster terc.-butílico de ácido 4-azatriciclo[5.2.1.0 ' ]dec-l-ilamina-N-carboxílico, éster terc.-butílico de ácido 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-1-ilamina-N-carboxílico, (4-azatriciclo[5.2.1.0 ’ ]dec-l-il)-metil-amina, (4-azatriciclo- [5.2.2.02.6] undec-1 -il)-metil-amina, (4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-l -il)-dimetil-ami- na, (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-1 -il)-dimetil-amina, 7-metil-4-azatriciclo- [5.2.1.02.6] dec-1 -il-amina, 7-metil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-l-il-amina, me-til-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-1 -il)-amina, metil-(7-metil-4-azatriciclo- [5.2.2.02.6] undec-l-il)-amina, dimetil-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-l-il)-amina, dimetil-(7-metil-4-azatriciclo[5.2.2.0 ’ ]undec-l-il)-amina, (4-azatriciclo- [5.2.1.02.6] dec-1 -ilmetil)-amina, (4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-l-il-metil)-amina, 4-azatriciclo[5.2.1.02’6]dec-l-ol, 4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-l-ol, (4-azatrici-clo[5.2.1.02’6]dec-l-il)-metanol, (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-l-il)-metanol. - 16-

Os compostos enantiomericamente puros com a fórmula (III) utilizados como compostos de partida podem ser formados segundo os seguintes processos: 1. As aminas tricíclicas racémicas (III) podem ser convertidas com ácidos enantiomericamente puros, pòr exemplo ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos tais como ácido N-acetil-L-glutâmico, N-benzoil-L-alanina, ácido 3-bromo-canforo-9-sulfónico, ácido canforo-3-carboxílico, ácido cis-canfórico, ácido canforo-10-sulfónico, ácido Ο,Ο'-dibenzoil-tartárico, ácido D- ou L-tartárico, ácido mandélico, ácido α-metoxi-fenilacético, ácido 1-fenil-etanOssulfónico, ácido α-fenil-succínico numa mistura de sais diastereoméricos, que através de cristalização fraccionada se deixam separar nos sais diastereomericamente puros (ver P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Através do tratamento destes sais com hidróxidos de metais alcalinos ou alcalinos terrosos consegue-se libertar as aminas enantiomericamente puras. 2. De forma semelhante à descrita em 1. pode-se realizar uma separação de racematos das formas intermédias básicas, que surgem na produção das aminas bicíclicas racémicas, com os ácidos enantiomericamente puros descritos anteriormente. Exemplos de tais formas intermédias básicas são os compostos com a estrutura (5) no esquema 1. 3. Tanto as aminas racémicas (III) como também as formas intermédias na sua produção como, por exemplo, os compostos com a estrutura (3) a (5) no esquema 1, podem, eventualmente após acilação, ser separados cromatograficamente com materiais de suporte quirais (ver por exemplo G. Blaschke, Angew. Chem. 92,14 [1980]). - 17- 4. Tanto as aminas racémicas (III) como também formas intermédias básicas como, por exemplo, os compostos com a estrutura (5) no esquema 1, podem ser convertidos em misturas de diastereómeros através da associação quimica com radicais acilo quirais, que se deixam separar através de destilação, cristalização ομ cromatografia nos derivados de acilo diastereomericamente puros, dos quais através de saponificação se deixam isolar' as aminas enantiomericamente puras. Exemplos de reagentes para a associação . com radicais acilo quirais são: cloreto de a-metoxi-a-trifluorometil-fenilacetilo, mentilisocianato, D- ou L-a-fenil-etil-isocianato, éster mentílico de ácido clorofórmico, cloreto de ácido canforo-10-sulfónico. 5. No decurso da síntese das aminas tricíclicas (III) podem ser introduzidos em vez de grupos protectores não-quirais, também grupos protectores quirais. Consegue-se desta forma diastereómeros, que se deixam separar. Por exemplo na síntese dos compostos (3) no esquema 1 o radical benzilo pode ser substituído pelo radical α-feniletilo com configuração R- ou S-. A reacção de (II) com (III), na qual os compostos (ΙΠ) também podem ser utilizados na forma dos seus sais, como por exemplo dos hidrocloretos, é preferencialmente efectuada num diluente como dimetilsulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, hexametil-trisamida de ácido fosfórico, sulfolano, acetonitrilo, água, num álcool como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éter glicolmonometílico ou piridina. Também podem ser utilizadas misturas destes diluentes.

Como ligantes de ácido podem ser utilizados todos os agentes inorgânicos e orgânicos de ligação a ácidos usuais. Estes são preferencialmente os hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, aminas orgânicas e amidinas. Como especialmente apropriadas sejam citadas individualmente: trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) ou amina em excesso (ΙΠ).

As temperaturas de reacção podem variar numa extensa gama. Em geral trabalha-se entre aproximadamente 20 e 200°C, preferencialmenfe entre 80 e 160°C. A conversão pode ocorrer a pressão normal, mas também a sobre-pressões. Em geral trabalha-se a pressões entre aproximadamente 1 e 100 bar, preferencialmente entre 1 e 10 bar.

Na execução do processo segundo a invenção utiliza-se para 1 mol do composto (II) 1 a 15 mol, preferencialmente 1 a 5 mol do composto (ΙΠ).

Grupos amino livres pode ser protegidos durante a reacção através de um grupo protector de amino apropriado, como por exemplo através do radical terc.-butoxicarbonilo ou um grupo de protecção azometina, e serem outra vez libertos após o fim da reacção.

Para a produção do éster segundo a invenção o ácido carboxílico mencionado é posto a reagir preferencialmente em álcool em excesso na presença de ácidos fortes, tal como o ácido sulfurico, cloreto de hidrogénio isento de água, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou permutadores de iões ácidos, a temperaturas de aproximadamente 20 a 180°C, preferencialmente de aproximadamente 60 a 120°C. A água de reacção produzida pode também ser eliminada através de destilação azeotrópica com clorofórmio, tetraclorometano ou tolueno. CL_«-(*·ι -19- A produção de ésteres consegue-se também vantajosamente através de aquecimento dos ácidos mencionados com dimetilformamiddialquilacetal num solvente como dimetilformamida.

Os ésteres utilizados como pro-medicamento, como por exemplo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil)-éster, são obtidos através da conversão de um sal de metal alcalino do ácido carboxílico subjacente, que eventualmente pode estar protegido no átomo N através de um grupo protector, com 4-bromometil- ou 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona num solvente como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona, dimetilsulfóxido ou tetrametilureia a temperaturas de aproximadamente 0 a 100°C, preferencialmente 0 a 50°C. A produção de sais de adição de ácidos dos compostos segundo a invenção ocorre numa forma usual por exemplo através da dissolução em ácido aquoso em excesso e precipitação do sal com um solvente miscível com água como metanol, etanol, acetona ou acetonitrilo. Também se pode aquecer quantidades equivalentes de betaína e ácido em água ou um álcool como éter glicolmonometílico e seguidamente evaporar até à secura ou retirar-se por aspiração o sal precipitado. Os sais utilizáveis farmaceuticamente são por exemplo os sais do ácido clorídrico, ácido sulfidrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido 2-hidroxiglutárico, ácido metanossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido galacturónico, ácido glucurónico, 5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico, ácido embónico, ácido glutamínico ou ácido asparagínico.

Os sais alcalinos e alcalinos terrosos dos ácidos carboxílicos segundo a invenção são obtidos por exemplo através da dissolução da betaína numa base alcalina ou alcalina terrosa, filtração da betaína não dissolvida e evaporação até à secura. Farmaceuticamente apropriados são os sais de sódio, -20- potássio e cálcio. Através da conversão de um sal alcalino ou alcalino terroso com um sal de prata apropriado como o nitrato de prata são obtidos os sais de prata correspondentes.

Além dos substâncias activas mencionados nos exemplos podem ser produzidas-as seguintes substâncias activas assim como as substâncias activ^isn<r... mencionadas nas tabelas 1 a 8, que tanto podem estar presentes como rácematos ou compostos enatiomericamente puros ou eventualmente também como misturas de diastereómeros ou como compostos diastereomericamente puros: Ácido 8-( 1 -amino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-me-tilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximeta-no)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-amino-7-metil-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo-[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-( 1 -amino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epo-ximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-( 1 -amino-7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02'6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolmo-4-carboxílico, ácido 8-(l-metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluo-ro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-amino-7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tíazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(1 -amino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -[(N-metil-imino)-metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-metilamino-4-aza- -21 -triciclo[5.2.1.02’6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-lia-zolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-amino-7-metil-4-azatriciclo-[5.2.1.02’6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-amino-10-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]-decan-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]ben-zoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10-(l-amino-4-azatriciclp[5.2.1.02,6]decan-4-il)- 9- fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazino- 6- carboxílico, ácido 10-( 1 -amino-7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]decan-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazino-6- λ / carboxílico, ácido 10-(l-metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.0 ’ ]decan-4-il)-9-fluoro- 3- metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazino-6-carbo-xílico, ácido 10-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]dec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil- 7- oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10-( 1 -metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil-7- oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10- (l-ammo-7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]dec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 10-( 1 -amino- 4- azatriciclo[5.2.2.02’6]undecan-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pi-rido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 8-amino-10-(l -amino-4-azatriciclo [5.2.1.02’6] decan-4-il)-9-fluoro-3 -metil-7-oxo-2,3 -di-hidro-7H-pirido- [ 1,2,3 -d,e] [ 1,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 10-(1 -amino-4-azatriciclo- [5.2.1.02'6]decan-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e]-[l,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 10-(l-amino-7-metil-4-azatriciclo-[5.2.1.02,6]decan-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e]-[ 1,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 10-(1 -metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]-decan-4-il)-9-fluoro-3 -metil-7-oxo-2,3 -di-hidro-7H-pirido [ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]ben-zoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4- -22-

il)-9-fluoro-3-metiI-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 10-( 1 -metilamino-4-azatriciclo[5.2.1.02'6]dec-8-en-4-il)-9- fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazino-6-carbo-xílico, ácido 10-( 1 -ammo-7-metil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-9-fluoro- 3- metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazino-6-carboxílico, ácido 8-(l-aminometil-4-azatriçiçlo[5.2.1.0 ’ ]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epo-ximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]imdec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo-[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-( 1 -aminometil-4-azatriciclo[5.2.1.02’6]-dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]qumolino-4- 0 fk carboxílico, ácido 8-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.2.0 ’ ]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tíazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-aminometil- 4- azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a] quinolino-4-carboxflico, ácido 8-( 1 -aminometil-4-azatriciclo-[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazo-lo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico, ácido 8-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 10-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-9-fluoro-3 -metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazi-no-6-carboxílico, ácido 10-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazino-6-carboxílico, ácido 10-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-il)-9-fluo-ro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazino-6-car-boxílico, ácido 10-(l-aminometil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-9-fluo-ro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][l ,3,4]benzoxadiazino-6-car-boxílico. -23-

Tabela 1 X* 0

hf

A X2 R2 τ1 C-H H H τ1 C-F H H τ1 C-Cl H H χΐ c-ch3 H H Τ1 C-OCH3 H H Τ1 N H H τ1 C-F F H τ1 C-F nh2 H τ1 C-F H c2h5 τ1 C-Cl H c2h5 rjill C-H H H C-F H H rjill C-Cl H H rjpll c-ch3 H H -jJI C-OCH3 H H »pll N H H rpD C-F F H *) TI= l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo Τπ = 7-metil-l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo -24-

Tabela 2 X* 0

T1 A X2 R2 jHI C-H H H rplH C-F H H ίρΙΠ C-Cl H H rpIII C-CH3 H H rjrfll C-OCH3 H H •pIII N H H C-F F H rpin C-F nh2 H íjiIII C-F H c2h5 rpiHI C-Cl H c2h5 rpIV C-H H H rpIV C-F H H jiv C-Cl H H rpIV c-ch3 H H Trv c-och3 H H rpIV N H H jIV C-F F H 1

Tm = l-metilamino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo T™ = l-aminometil-4-aza-triciclo[5.2.1.02’b]dec-8-en-4-ilo -25- C_J-i

Tabela 3 X* 0

ÒJ

T1 A X2 R2 Tv C-H H H Tv C-F H H Tv C-Cl H H Tv c-ch3 H H Tv C-OCH3 H H Tv N H H Tv C-F F JL_ Tv C-F nh2 H Tv C-F H c2h5 Tv C-Cl H c2h5 rpVI C-H H H -pVI C-F H H rpVI C-Cl H H jVI C-CH3 H H -pVl C-OCH3 H H χνι N H H yVI C-F F H 1

Tv = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-ilo TVI = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo -26-

Tabela 4 X? 0

T1 A X2 R2 jVU C-H H H rpVH C-F H H rpW C-Cl H H rpVH c-ch3 H H rpVU c-och3 H H jVn N H H -pVd C-F F H rpVn C-F nh2 H rpVII C-F H C2Hs rpVD C-Cl H c2h5 rjiVm C-H H H T VIII C-F H H rj-tVIII C-Cl H H rpvm C-CH3 H H ipVlll C-OCH3 H H fjiVIII N H H fjiVID C-F F H 1 T™ = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-4-ilo T™ = l-metilamino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo 27- CL·1- i_ f

Tabela 5 X2 0

T1 A X2 R2 T1 C-H H H T1 C-F H H T1 C-Cl H H T1 C-CH-, H H T1 C-OCHs H H T1 N H H T1 C-F F H T1 C-F nh2 H T1 C-F H c2hs T1 C-Cl H c2h5 T1 C-C=CH H H T1 c-ch=ch2 H H T1 C-OCHF2 H H Tv C-CH, H H Tv C-F F H Tv C-F nh2 H Tv N H H 1 TI= l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo Tv = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-ilo

Tabela 6 X2 ο

Α X2 R1 R2 χΐ C-H H C(CH3)3 H Τν Ν H C(CH3)3 H Τ1 Ν H C(CH3)3 H Τν Ν ch3 C(CH3)3 H Τν C-F H C(CH3)3 H χΐ C-H H Fluoro-terc. -butilo H Τν C-H H Fluoro-terc.-butilo H χΐ Ν H Fluoro-terc.-butilo H Τν Ν H Fluoro-terc.-butilo H Τν c-och3 H Fluoro-terc.-butilo H χΐ C-H H 2,4-difluorofenilo H Τν C-H H 2,4-difluorofenilo H χί C-F H 2,4-difluorofenilo H Τν C-F H 2,4-difluorofenilo H χί N H 2,4-difluorofenilo H Τν N H 2,4-difluorofenilo H Τν N H 2,4-difluorofenilo C2Hs *) T1 = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo Τν = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-ilo -29-

Ath*.rfr

Tabela 7

* Α X2 R1 R2 τ1 C-H Η Biciclof 1.1.11-pen-1 -ilo H τν C-H Η Biciclo[ 1.1.1 ]-pen-1 -ilo H χΐ Ν Η Biciclo[ 1.1.11-pen-1 -ilo H Τν Ν ch3 Biciclof 1.1.1 ]-pen-1 -ilo H Τ1 C-F Η Biciclof 1.1.11 -pen-1 -ilo H τν C-F Η Biciclof 1.1.11 -pen-1 -ilo H τ1 C-OCH3 Η Biciclof 1.1.11-pen-1 -ilo H τν C-OCH3 Η " Biciclof 1.1.11-pen-1 -ilo H τ1 C-H Η 3-oxetanilo H τν C-H Η 3-oxetanilo H τ1 Ν Η 3-oxetanilo H τν Ν Η 3-oxetanilo H τ1 C-F Η 3-oxetanilo H τν C-F Η 3-oxetanilo H τ1 C-OCH3 Η 3-oxetanilo H τν C-OCH3 Η 3-oxetanilo H τν C-H Η 4-fluorofenilo C,H5 *) Τ1 = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo Τν = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-ilo -30-

A^h<.rb CL^—J

Tabela 8 X2 0

F T

JsA/ccra' R1 T* A X2 R1 R2 T1 C-OCH3 H CH2CH2F H Tv C-OCH3 H ch2ch2f H T1 C-OCH3 H ch=ch2 H Tv C-OCH3 H ch=ch2 H T1 C-0CH3 H 4-fluorofenilo H Tv C-OCH3 H 4-fluorofenilo H T1 C-QCH3 H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo Tv C-OCH3 H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo T1 C-H H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo Tv C-H H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo T1 C-F H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo Tv C-F H Ciclopropilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo Tv C-OCH3 H Ciclopropilo Acetoximetilo Tv C-OCH3 H Ciclopropilo Pivaloiloximetilo Tv C-OCH3 H 1,1 -dimetilpropargilo H Tv C-OCH3 H Mclilamino H Tv C-H H Terc.-butilo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo *) T1 = l-amino-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-4-ilo

Tv = l-ammo-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-ilo -31 -

Os compostos segundo a invenção têm uma acção fortemente antibiótica e demonstram a uma baixa toxicidade um largo espectro antibacteriano contra germes Gram positivos e Gram negativos, principalmente também contra aqueles, que são resistentes a diferentes antibióticos como por exemplo penicilina, cefalosporina, aminoglicosida, sulfonamida, tetraciclina assim como contra quinolonas usuais no comércio. , .

Estas valiosas propriedades posssibilitam a sua utilização como substâncias activas quimioterapêuticas na medicina assim como substâncias para a conservação de materiais inorgânicos e orgânicos, por exemplo de polímeros, lubrificantes, tintas, fibras, couro, papel e madeira, de alimentos e de água.

Os compostos segundo a invenção são eficazes contra um largo espectro de microrganismos. Com a sua ajuda podem-se combater bactérias Gram positivas e Gram negativas e microrganismos semelhantes a bactérias assim como se podem melhorar e/ou curar doenças provocadas por estes agentes patogénicos.

Os compostos segundo a invenção caracterizam-se por uma acção aumentada contra germes latentes. Em bactérias latentes, ou seja bactérias que não revelam um crescimento demonstrável, os compostos têm uma acção fortemente bactericida. Isto relaciona-se não só com as quantidades utilizadas, mas também com a velocidade da destruição. Tais resultados podem ser observados em bactérias Gram positivas e Gram negativas, em especial Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Escherichia coli.

Os compostos são especialmente eficazes contra micobactérias típicas e atípicas e Helicobacter pylori assim como contra microrganismos -32-semelhantes a bactérias, como por exemplo micoplasmas e riquétsias. Elas são por isso bastante apropriadas na medicina humana e animal para a profilaxia e chemoterapia de infecções locais e sistémicas, que são provocadas por estes agentes patogénicos.

Os compostos são além disso bastante' apropriados no combate aos protozoonoses e helmintoses.

Os compostos segundo a invenção podem ser utilizados em diferentes preparações farmacêuticas. Como preparações farmacêuticas preferidas sejam denominadas comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geis, cremes, loções, pós e sprays.

Os compostos segundo a invenção podem também ser associados a derivados de β-lactame, assim como por exemplo cefalosporinas ou penemenes através de compostos covalentes dos chamados derivados de acção-dual.

Nas tabelas seguintes 1 e 2 estão descritas as concentrações de inibição mínimas como medida para a acção antibacteriana e os valores ID50 como medida para o potencial genotóxico de uma substância tanto para os compostos segundo a invenção como também para compostos de referência segundo o estado da técnica actual (EP 520 240).

As concentrações de inibição mínimas (MHK) foram determinadas através de um processo de diluições seriadas em Iso-Sensitest Agar (Oxoid). Para cada substância a testar foi criada uma série de placas de agar, que continham para cada diluição dupla decrescente da concentração da substância activa. As -33-placas de agar foram inoculadas com um inoculador Mutipoint (Denley). Para a inoculação foram utilizadas culturas de uma noite do agente patogénico, que foram previamente diluídas de tal forma, que cada ponto de inoculação continha aproximadamente 104 partículas formadoras de colónias. As placas de agar inoculadas foram incubadas a 37°C e o crescimento dos germes foi determinado após aproximadameftté '20 horas. O valor MHK (pg/ml) corresponde à menor t . concentração de substância activa, com a qual não era possível a olho nu reconhecer um crescimento.

Os compostos segundo a invenção caracterizam-se especialmente por, em comparação com os compostos segundo o estado da técnica actual demonstrar menores interacções com o DNA dos mamíferos. Sob ID50 entende-se a concentração de uma substância, com a qual a síntese de DNA de células do ovário de hamsters chineses (CHO-KI) é inibida a 50 %. Este valor é determinado após incubação das substâncias activas correspondentes em concentrações decrescentes durante um período de tempo definido. Aqui é calculado através de métodos fluorofotométricos a síntese de DNA em células CHO-KI em comparação com controles.

Tabela 1: Valores MHK (pg/ml) e valores ID50 de substâncias activas segundo a invenção

Exemplo Espécie Estirpe 1 2 3 5 6 18 19 20 21 22 E. coli Neumann 0.125 0,015 0,015 0,015 0,06 0,03 0,03 0,03 0,015 0,125 Staph. aureus 133 0,062 0,015 0,015 0,015 0,015 0,015 0,015 0,015 0,015 0,031 Staph. aureus ICB 25701 8 0,062 0,031 0,031 0,125 0,25 0,06 0,125 0,125 2 Ps. aeruginosa Walter 8 0,5 0,5 1 4 2 1 2 4 8 Bac. fragilis ES 25 16 0,5 0,125 0,125 0,25 1 0,125 1 0,125 4 ID50 (pg/ml) 24 1 4 8 10 1 4 16 10 8 -34-

Tabela 2: Valores MIIK (pg/ml) c valores ID50 de substâncias activas segundo o estado da técnica actual

Exemplos de EP 520 24C Espécie Estirpe 35 Ref. 1 Ref. 2 36 Ref. 3 7 Ref. 4 E. coli Neumann 0,015 0,015 0,015 0,03 Staph. aureus 133 0,015 0,015 0,015 0,015 Staph. aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,01?;.., Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5 “ 1 Bac. fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125 0,5 ID50 (ug/ml) 0,015 0,1 0,1 0,1

Ref. 1: Ácido 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro- isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico,

Ref. 2: Ácido 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro- isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ref. 3: Ácido 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro- isoindol-2-il)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ref 4: Ácido 7-(7-metil-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-isoindol-2-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Produção de produtos intermédios

Exemplo Z 1 A. l-metoxi-4-azatriciclor5.2.2.02’6lundec-8-en-3.5-diona

Aquece-se 11 g (0,1 mol) de l-metoxiciclohexa-l,4-dieno com 0,1 g dicloreto de tris(trifenilfosfin)-ruténio e 8,8 g (0,09 mol) de maleinimida em -35- 100 ml dc clorofórmio absoluto durante a noite sob refluxo. Concentra-se e cristaliza-se em 100 ml de tolueno.

Rendimento: 17,6 g (84,9 % da teoria),

Ponto de fusão: 159-161°C " Λ / B. l-metoxi-4-azatriciclor5Í2.2.0 ’ lundec-8-eno A 6 g de L1AIH4 em 200 ml tetra-hidrofurano absoluto goteja-se 20,5 g (0,1 mol) de l-metoxi-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-diona em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto e mistura-se durante a noite sob refluxo. Desagrega-se com respectivamente 6 ml de água, solução KOH a 15 % e outra vez água, retira-se por aspiração os sais inorgânicos, leva-se á ebulição duas vezes com tetra-hidrofurano, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 12,3 g (68,6 % da teoria),

Ponto de ebulição: 100°C/0,04 mbar.

Exemplo Z 2 A. l-etoxicarbonil-4-azatriciclor5.2.2.02'6lundec-8-en-3.5-diona

Aquece-se 13,5 g (0,138 mol) de maleinimida e 25,3 g (0,17 mol) de éster etílico de ácido 1,3-ciclohexadieno-l-carboxílico com 1,4 g de 4-(terc.-butil)-catecol em 275 ml de tolueno durante a noite sob refluxo. Concentra-se e cristaliza-se em isopropanol.

Rendimento: 25,9 g (75 % da teoria),

Ponto de fusão: 172-173°C -36-

At k^rb C.-cUi B. 1 -hidroximetil-4-azatriciclor 5.2.2.02,filundec-8-eno 12,5 g (50 mmol) de 1 -etoxicarbonil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-diona são reduzidos como descrito no ponto Z 1-B com L1AIH4 e correspondentemente trabalhados.

Rehdimento: 2,3 g (25,6 % da teoria), 1

Ponto de ebulição: 122-124°C/0,5 mbar.

Exemplo Z 3 A. l-dimetilamino-4-azatriciclor5.2.2.02,61undec-8-en-3.S-diona

Mistura-se 9 g (73 mmol) de l-dimetilaminociclohexa-l,3-dieno e 6,4 g (66 mmol) de maleinimida em 100 ml dioxano absoluto durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se e cristaliza-se o resíduo em isopropanol.

Rendimento: 12 g (82,5 % da teoria),

Ponto de fusão: 170-172°C B. l-dimetilamino-4-azatriciclor5.2.2.02,6lundec-8-eno 12 g (54,5 mmol) de l-dimetilamino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-diona são reduzidos como descrito no ponto Z 1-B com L1AIH4 e correspondentemente trabalhados.

Rendimento: 7,5 g (71,5 % da teoria),

Ponto de ebulição: 91-93°C/0,04 mbar. -37- Μ CL~—».(

Exemplo Z 4 A. l-ciano-4-azatriciclof5.2.2.02,61undec-8-en-3.5-diona

Aquece-se 59 g (0,56 mol) de l-ciano-ciclohexa-l,3-dieno com 54 g (0,56 mol) de maleinimida e 5 g de 4-(terc.-butil)-catecol em 1000 ml de dimetilformamida durante 8 horas a 150°C. Concentra-se, mistura-se com água e tolueno, retira-se por aspiração o produto cristalizado, lava-se com isopropanol e seca-se ao ar.

Rendimento: 71 g (67,5 % da teoria),

Ponto de fusão: 213°C B. l-aminometil-4-azatricick>r5.2.2.02'6lundec-8-eno 15,4 g (76,2 mmol) de l-ciano-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-diona são reduzidos como descrito no ponto Z 1-B com LiAlH4 e correspondentemente trabalhados.

Rendimento: 7 g (51,5 % da teoria),

Ponto de ebulição: 97°C/0,1 mbar.

Exemplo Z 5 A. amida de ácido 4-azatriciclor5.2.2.0z,t,lundec-8-en-3.5-diona-l- carboxílico

Dissolve-se 41 g de (0,203 mol) l-ciano-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-imdec-8-en-3,5-diona em 150 ml soda cáustica a 10 % e goteja-se a isso a 0°C 130 ml de H2O2 a 30 %. Mistura-se ainda durante 30 minulus a 0“C, depois durante 3 horas à temperatura ambiente, regula-se com ácido acético para um pH de 4,5 e retira-se por aspiração o produto cristalizado.

Rendimento: 36,3 g (81 % da teoria),

Ponto de fusão: 158°C (de isopropanol). ‘t ^ »·· — B. l-amino-4-azatriciclor5.2.2.02,6lundec-8-en-3.5-diona

Aquece-se 74,5 g (0,338 mol) de amida de ácido 4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-3,5-diona-l-carboxílico com 139 g (0,354 mol) de J-hidroxi-J-tosiloxi-iodobenzeno em 1000 ml de acetonitrilo durante 3 horas sob refluxo. Arrefece-se e retira-se por aspiração do produto o sal do ácido toluenossulfónico cristalizado.

Rendimento: 112 g (95 % da teoria),

Ponto de fusão: 255-256°C. O sal é suspenso em 300 ml de água e juntado a tuna solução de 12,5 g de NaOH em 40 ml água. O sal dilui-se rapidamente na solução e após algum tempo o produto cristaliza.

Rendimento: 43,5 g (70 % da teoria). C. 1 -amino-4-azatriciclof 5.2.2.02,6lundec-8-eno 45 g (0,234 mol) ) de l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-diona são reduzidos com 24 g de LÍAIH4 em 500 ml de dioxano absoluto como descrito no ponto Z 1-B e correspondentemente trabalhados. -39- ——*»c(

Rendimento: 14,8 g (40 % da teoria), Ponto de ebulição: 95-105°C/0,08 mbar.

Exemplo Z 6 - A. 4-benzil-l-ciano-4-azatriciclor5.2.2.02,6lundec-8-en-3.5-diona

Aquece-se 39 g (0,35 mol) de l-ciano-ciclohexa-l,3-dieno com 65,5 g (0,35 mol) de N-benzil-maleinimida em 700 ml de xileno durante uma hora a 100°C, depois durante 1 hora sob refluxo. Após o arrefecimento retira-se por aspiração os cristais e cristaliza-se com xileno.

Rendimento: 75 g (73,3 % da teoria),

Ponto de fusão: 175-177°C B. 1 -aminometil-4-benzil-4-azatriciclor 5.2.2.02,6lundec-8-eno 14,6 g (50 mmol) de 4-benzil-l-ciano-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-undec-8-en-3,5-diona são reduzidos com 5 g de LiAlH4 como descrito no ponto Z 1-B e correspondentemente trabalhados.

Rendimento: 6,4 g (47,7 % da teoria),

Ponto de ebulição: 158°C/0,1 mbar. C. l-aminometil-4-azatrícicloí5.2.2.0 ’ lundecano 7,4 g (27,5 mmol) de l-aminometil-4-benzil-4-azatriciclo-[5.2.2.02,6]undec-8-eno são hidratados em 100 ml de tetra-hidrofiirano com 1,5 g -40-

At- b*.rfr n paládio-carvão activo a 100nC/100 bar. O catalisador é aspirado c o resíduo destilado.

Rendimento: 3,1 g (62,5 % da teoria),

Ponto de ebulição: 89°C/0,1 mbar.

Exemplo Z 7 ' ·' A. amida de ácido 4-benzil-4-azatricicloí5.2.2.02,6lundec-8-en-3.5-dion -1-carboxílico

Dissolve-se 14,5 g (50 mmol) de 4-benzil-l-ciano-4-azatrici-clo[5.2.2.02’6]imdec-8-en-3,5-diona em 25 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 2,5 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamónio e 17,5 ml de soda cáustica a 20 % e goteja-se à mistura a 0°C 24 ml de H2O2 a 30 %. Mistura-se 30 minutos a 0°C, depois durante a noite à temperatura ambiente, dilui-se com cloreto de metileno, separa-se a fase orgânica e lava-se-a com uma solução de cloreto de sódio. Seca-se com MgS04, concentra-se e leva-se á ebulição o produto cristalino com xileno, em que eventualmente o educto não convertido se dissolve. O produto é retirado quente por aspiração e seco ao ar.

Rendimento: 13 g (83,8 % da teoria),

Ponto de fusão: 224°C >y £ B. l-amino-4-benzil-4-azatricicloí5.2.2.Q ’ 1undec-8-en-3,5-diona 17,6 g (56,7 mmol) de amida de ácido 4-benzil-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-3,5-dion-l-carboxílico são levados a reagir com 22,2 g de J-hidroxi-J-tosiloxi-iodobenzeno como descrito no ponto Z 5-B e correspondentemente trabalhados.

-41 -

Rendimento: 22,5 g (87 % da teoria) do tosilato,

Ponto de fusão: 222°C. A partir deste produto é obtida a base livre como descrito no ponto Z 5-B.

Rendimento: 12 g (86 % da teoria),

Ponto de fusão: 130-134°C. C. l-amino-4-benzil-4-azatricicloí5.2.2.02,6lundec-8-eno 19,3 g (68,2 mmol) de l-amino-4-benzil-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]-undec-8-en-3,5-diona são reduzidos com 8 g de L1AIH4 como descrito no ponto Z 1-B e correspondentemente trabalhados.

Rendimento: 12,6 g (72,6 % da teoria),

Ponto de ebulição: 145-148°C/0,15 mbar,

Ponto de fusão: 59-61°C. D. l-amino-4-azatriciclor5.2.2.02,6lundecano

Hidrata-se 8,3 g (32,6 mmol) de l-amino-4-benzil-4-azatriciclo-[5.2.2.02,6]undec-8-eno em 100 ml de etanol em 1 g paládio-carvão activo a 100°C/100 bar. Retira-se por aspiração o catalisador, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 4,4 g (81,2 % da teoria),

Ponto de ebulição: 115°C/0,05 mbar. -42- k*.rfr

Exemplo Z 8 A. Éster etílico de ácido 4-benzil-3.5-dioxo-4-azafriciclof 5.2.1.02,6ldec-8-en-1 -carboxílico

Aquece-se 32,8 g (0,17 mol) de N-benzilmaleinimida com 24,2 g (0,17 mol) de éster dietílico de ácido triciclo[5.2.1.02’6]deca-3,8-dien-l,4-dicarboxílico em 200 ml de 1,4-dioxano durante a noite sob refluxo. Concentra-se, toma-se em 80 ml de isopropanol e deixa-se cristalizar.

Rendimento: 23 g (41,6 % da teoria),

Ponto de fusão: 78-80°C B. Ácido 4-benzil-3.5-dioxo-4-azatriciclor5.2.1.02,6ldec-8-en-l- carboxílico

Aquece-se 30 g (90 mmol) de éster etílico de ácido 4-benzil-3,5-dioxo-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-l-carboxílico com 5,3 g (0,13 mol) de NaOH em 150 ml de metanol durante a noite sob refluxo. Concentra-se, introduz-se em 150 ml de água e acidifica-se com ácido clorídrico. O produto cristalizado é retirado por aspiração, lavado com água e seco ao ar.

Rendimento: 23,5 g (87,8 % da teoria),

Ponto de fusão: 157°C. C. Amida de ácido 4-benzil-3.5-dioxo-4-azatriciclor5.2.1.02,6ldec-8-en-1 -carboxílico A 3 g (10 mmol) de ácido 4-benzil-3,5-dioxo-4-azatriciclo- -43-[5.2.1.02,6]dec-8-en-l-carboxílico em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto goteja-se a 0°C 1,1 g (11 mmol) de trietilamina e posteriormente 1,15 g (12 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico. Mistura-se durante 1 hora a 0°C e verte-se a solução em 20 ml de uma solução de amoníaco. Mistura-se durante 1 hora à temperatura ambiente, extrai-se várias vezes com clorofórmio, seca-se o extracto sobre MgS04 e concentra-se, a seguir ao que o produto cristaliza. i Λ V ’ '

Rendimento: 1,78 g (60 % da teoria),

Ponto de fusão: 168°C.

Produção das substâncias activas

Exemplo 1

COOH

HjN 265 mg (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são aquecidos numa mistura de 4 ml de acetonitrilo e 2 ml de dimetilformamida com 170 mg (1,5 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 210 mg (1,1 mmol) de 4-aza-triciclo[5.2.2.0 ’ ]undec-8-en-l-ilamina a 86 % durante 1 hora sob refluxo. A mistura é concentrada, o radical é misturado com 40 ml água (pH=7), o precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 80°C em alto vácuo. -44-

Rendimento: 286 mg (70 % da teoria) de ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 272-274°C (sob decomposição).

Exemplo 2 ' "

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 61 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 226-227°C (sob decomposição).

Exemplo 3

O

COOH -45- íj*- y ^ ^^""'"<<1 <. (

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico um produto básico, que é purificado cromatograficamente em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1). Obtém-se com um rendimento de 72 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undçc-8-en-4-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 218-229°C (sob decomposição).

Exemplo 4

O

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 1-etil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico um produto básico, que é purificado cromatograficamente em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1). Isola-se com um rendimento de 53 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-qumolinocarboxílico, cujo ponto de fusão (vitrificação a partir de 75°C) não pode ser indicado. 'H-RMN (CF3COOD): δ 6,41 d (1 H) e 6,63 ppm “t” (1 H). -46- Áí h^rfa CL*—

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 1-ciclopropil-6,7-di£luoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 64 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 224-225°C (com decomposição).

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolinocarboxí-lico um produto bruto, que é purificado cromatograficamente em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1). Isola-se com um rendimento de 32 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’<5]xmdec-8-en-4-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolinocar-boxílico,

Ponto de fusão: 163-166°C (com decomposição). 0 -47-

Exemplo 7 0 -47-

Sob condições equivalentes ao exemplo 1 obtém-se com ácido 1-ciclopropil-8-etinil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 87 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-1 -ciclopropil-8-etinil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, cujo ponto de fusão não pode ser obtido devido a vitrificação prematura a partir de 107°C. Ή-RMN (CDC13): δ 3,84 s (1 H), 6,03 d (1 H), 6,20 ppm dd (1 H).

Exemplo 8 0

Sob condições equivalentes ao exemplo 1 obtém-se com ácido -48- 6,7,8-trifluoro-l-(cis-2-fluorociclopropil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico um produto bruto, que é purificado cromatograficamente em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1). Isola-se com um rendimento de 55 % o ácido 7-(l-amino-4-aza- triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6,8-difluoro-l-(cis-2-fluorociclopropil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 222-225°C (com decomposição).

Exemplo 9

O

150 mg (0.53 mmol) de ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][l ,3,4]-benzoxadiazina-6-carboxílico são aquecidos com 130 mg (0.79 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilamina em 5 ml de piridina durante 8 horas sob árgon a 110°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 55 mg (24 % da teoria) de ácido 10-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico,

Ponto de fusão: 215-223°C (sob decomposição).

Exemplu 10

150 mg (0.51 mmol) de ácido 8-amino-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico são aquecidos com 125 mg (0.76 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilamina em 4.5 ml de dimetilsulfóxido durante três horas sob árgon a 120°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 190 mg (85 % da teoria) de ácido 8-amino-10-(1-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico,

Ponto de fusão: 230-239°C (com decomposição).

Exemplo 11

O

350 mg (1.086 mmol) de ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-[(N-

-50- metilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolmo-4-carboxílico sao aquecidos com 267 mg (1.63 mmol) de 4-azatriciclo-[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -ilamina em 8 ml de dimetilsulfóxido durante seis horas sob árgon a 120°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 330 mg (65 % da teoria) de ácido 8-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolino-4-carboxílico,

Ponto de fusão: > 300°C.

Exemplo 12

O

Analogamente ao exemplo 11 é obtido na reacção com ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -[(N-etilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico o ácido 8-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.0 ’ ]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-etil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico.

Ponto de fusão: > 300°C. -51 - ία*. «.1

100 mg (0.323 mmol) de ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico são aquecidos com 80 mg (0.49 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilamina em 3 ml de DMSO durante 2 horas sob árgon a 100°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 114 mg (78 % da teoria) de ácido 8-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico,

Ponto de fusão: 254-263°C.

100 mg (0.307 mmol) de ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-(epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico são aquecidos com 76 mg (0.46 mmol) de l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-eno em 3 ml de

h*L -52- DMSO durante quatro horas sob árgon a 120°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 119 mg (83 % da teoria) de ácido 8-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epitiometano)-5H-tiazolo[3,2:a]-quinolino-4-carboxílico,

Ponto de fusão: 285-290°C.

Exemplo 15 0

80 mg (0.254 mmol) de ácido 7,8-difluoro-l-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-qumolino-4-carboxílico são aquecidos com 46 mg (0.28 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilamina em 3 ml de DMSO durante 3 horas sob árgon a 80°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 41 mg (35 % da teoria) de ácido 8-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-7-fluoro-l-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico,

Ponto de fusão: 122°C. -53-

Exemplo 16

O

com 283 mg (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di- hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são aquecidos numa mistura de 2 ml de acetonitrilo e 1 ml de dimetilformamida com 224 mg (2 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 210 mg (1,1 mmol) de (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-il)-dimetil-amina durante 1 hora sob refluxo. A mistura é concentrada, o radical misturado com água, o precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 100°C em alto vácuo.

Rendimento: 360 mg (79 % da teoria) de ácido l-ciclopropil-7-(l- dimetilamino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6,8-difluoro-l,4-di-hidro- 4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 238-240°C (com decomposição).

Exemplo 17

O

Sob condições equivalentes ao exemplo 16 obtém-se com ácido 8- -54-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico com um rendimento de 65% o ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-(l-dimetilamino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 180-183°C (com decomposição).

Exemplo 18

283 mg (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são aquecidos numa mistura de 4 ml de acetonitrilo e 2 ml de dimetilformamida com 224 mg (2 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 191 mg (1,1 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-1-ilamina durante 1 hora sob refluxo. A mistura é concentrada a 70°C/15 mbar, o radical misturado com água, o precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 100°C em alto vácuo.

Rendimento: 303 mg (73 % da teoria) ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 240-245°C (com decomposição). -55-

Exemplo 19

COOH

Sob condições equivalentes ao exemplo 18 obtém-se com ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 93 % o ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 232-235°C (sob decomposição).

Exemplo 20

COOH 295 mg (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são misturados em 3 ml de acetonitrilo com 208 mg (2mmol) de trimetilborato, 123 mg (1,1 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 185 mg (1,1 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-1-ilamina à temperatura ambiente e a mistura é aquecida seguidamente durante 4 -56- fyt.

horas sob refluxo. A mistura reaccional é concentrada a 80°C/20 mbar, o residuo é misturado com água, o precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 100°C em alto vácuo.

Rendimento: 218 mg (51 % da teoria) de ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02’6]undec-4-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 234-237°C (com decomposição).

Exemplo 21

Sob condições equivalentes ao exemplo 18 obtém-se com ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolinocarboxílico um produto básico, do qual após purificação cromatográfica em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1) foi isolado com um rendimento de 34 % o ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 211-215°C (com decomposição).

100 mg (0.336 mmol) de ácido 8-amino-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico são aquecidos com 111 mg (0.67 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-l-ilamina em 3 ml de dimetilsulfóxido durante 4 horas sob árgon a 120°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 105 mg (70 % da teoria) de ácido 8-amino-10-(1-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l ,2,3-d,e][l ,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico,

Ponto de fusão: 236°C (com decomposição).

Analogamente ao exemplo 22 é obtido na reacção com ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido[l ,2,3-d,e] [ 1,3,4]-benzoxadiazino-6-carboxílico o ácido 10-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-4-il)-9-fluoro-3-mctil-7-oxo-2,3-di-hidro-7II-pirido[ 1,2,3-d,c][ 1,3,4]-bcnzoxadiozino-6-carboxílico. -58- d**·.-Μ. («Ί

Ponto de fusão: 143°C. Exemplo 24 o

150 mg (0.465 mmol) de ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-[(N-metilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico são aquecidos com 153 mg (0.92 mmol) de 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undecan-l-ilo em 3 ml de dimetilsulfóxido durante 3 horas sob árgon a 130°C. A mistura é concentrada em alto vácuo, o resíduo é cristalizado com etanol e seco.

Rendimento: 137 mg (63 % da teoria) de ácido 8-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undecan-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico,

Ponto de fusão: >300°C.

Analogamente ao exemplo 13 c obtido na reacçâo com ácido 1- - 59- Âf. h«. rfr C-—-4- { wi amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-undecaiio o ácido 8-(l-amino-4-azatriciclo-[5.2.2.02’6]undecan-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico.

Ponto de fusão: 270°C.

Exemplo 26 o

Analogamente ao exemplo 14 é obtido na reacção com ácido 1-ami-no-4-azatri-ciclo[5.2.2.02,6]undecano o ácido 8-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]-undecan-4-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico.

Ponto de fusão: 270°C (com decomposição). Exemplo 27 0

-60- 283 mg (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são aquecidos numa mistura de 4 ml de acetonitrilo e 2 ml de dimetilformamida com 224 mg (2 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 200 mg (1,1 mmol) de (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-il)-metanol durante 1 hora sob refluxo. O precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 80°C em alto vácuo.

Rendimento: 360 mg (81 % da teoria) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-(l-hidroximetil-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 242-244°C.

Exemplo 28

O

COOH 566 mg (2 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são aquecidos numa mistura de 8 ml de acetonitrilo e 4 ml de dimetilformamida com 350 mg (3,1 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 380 mg (2,1 mmol) de l-metoxi-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-eno durante 1 hora sob refluxo. A mistura é concentrada, o radical é misturado com 10 ml de água (pH = 7), o precipitado depositado é retirado por aspiração, lavado com água e seco a 90°C em alto vácuo. Obtém-se 821 mg de um produto bruto, que cristaliza a partir de éter glicolmonometílico, é lavado com etanol e seco a 120°C em alto vácuo. -61 -

At «'Λ

Rendimento: 676 mg (76 % da teoria) de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-7-(l-metoxi-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 183-185°C.

Sob condições equivalentes ao exemplo 18 obtém-se com (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilmetil)amina após cristalização a partir de éter glicolmonometílico com um rendimento de 59 % o ácido 7-(l-aminometil-4-aza-triciclo[5.2.2.02<s]undec-8-en-4-il)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 238-240°C (com decomposição).

Conforme o exemplo 1 introduz-se ácido 8-ciano-l-ciclopropil-7- cloro-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e aquece-se durante 8 horas a 80°C. Após concentração e processamento com etanol obtém-se com 51 % de rendimento o ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-8-ciano-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 180-182°C (com decomposição).

Exemplo 31

283 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico são misturados em 6 ml de acetonitrilo a 25°C com 290 mg («1,5 mmol) de 4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-l-ilamina a 86 % e durante 1 hora misturados a 25°C. Retira-se por aspiração o precipitado, lava-se com etanol, seca-se a 60°C/0,1 mbar (rendimento bruto: 398 mg) e purifica-se através de cromatografia (gel de sílica, diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1).

Rendimento: 171 mg (42 % da teoria) de ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3 -carboxílico,

Ponto de fusão: 308-311°C (com decomposição). -63-

Exemplo 32 0 Ο

F F

A B A. Análogo ao exemplo 31o éster etílico de ácido 7-cloro-6-fluoro- 1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico é convertido com 41 % de rendimento em éster etílico de ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6-fluoro-l-(2,4-di£luorofenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l ,8-naftiridino-3-carboxílico,

Ponto de fusão: 210-203°C (com decomposição). B. 170 mg (0,33 mmol) de éster etílico de ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico são aquecidos numa mistura de 2 ml de ácido acético e 1,5 ml de ácido clorídrico semi-concentrado durante 2 horas sob refluxo. A solução é concentrada, misturada com pouca água e o precipitado é retirado por aspiração.

Rendimento: 150 mg (92 % da teoria) de hidrocloreto de ácido 7-(l-amino-4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-iI)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico,

Ponto de fusão: 270-272°C (com decomposição). -64-

Exemplo 33 0

COOH

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 6,7-difluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico um produto bruto, que é purificado cromatograficamente em gel de sílica (eluente: diclorometano/amoníaco-metanol aquoso a 17%, 30:8:1). Isola-se com um rendimento de 91 % o ácido 7-(l-amino-4- azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-4-il)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 281-283°C (com decomposição).

Exemplo 34 0

Sob condições equivalentes às do exemplo 1 obtém-se com ácido 1- -65-terc.-butil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 61 % o ácido 7-(l-amino-4-aza-triciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-4-il)-l-terc.-butil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,

Ponto de fusão: 263-265°C (sob decomposição).

Lisboa, 22 de Fevereiro de 2001

ALBERTO CANELAS

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I) T-Q (I) em que Q significa um radical com a fórmula

em que R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído eventualmente uma ou duas vezes por halogéneo ou hidroxi, alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono substituído eventualmente por 1 ou 2 átomos de flúor, biciclo[l.l.l]-pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo substituído eventualmente uma ou duas vezes por halogéneo, amino ou hidroxi, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído eventualmente por hidroxi, metoxi, amino, dimetilamino; benzilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 5-indanilo, ftalidinilo ou 3-acetoxi-2-oxo-butilo, -2- . R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído eventualmente por metoxi, hidroxi ou halogéneo, X1 representa halogéneo ou nitro, X2 representa hidrogénio, halogéneo, amino, hidroxi, metoxi, mercapto, metilo, halogenometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também pode formar juntamente com R1 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH-CH2F, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio, metilo ou formilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2 ou CH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(C3H5)-CH2- ou -*S-CH2-, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e T significa um radical com a fórmula -3- Β (CH*)m ο b

Ν-

em que B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na fracção alquilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio ou metilo, m representa 0 ou 1 e n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma ligação dupla, e seus hidratos e sais de adição de ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata c de guanidínio dos ácidos carboxílicos subjacentes.
2. Compostos com a fórmula (I) segundo a reivindicação 1, em que Q e T têm o significado dado anteriormente e R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído eventualmente tuna ou duas vezes por halogéneo, alquenilo com 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono eventualmente substituído por 1 átomo de flúor, biciclo[l.l.l]pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, metilamino, fenilo eventualmente substituído uma ou duas vezes por flúor, amino ou hidroxi, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, benzilo ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono substituído uma a três vezes,eventualmente por flúor c X1 representa flúor ou cloro, X representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo, trifluorometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que -5- R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou CsCH ou também pode formar juntamente com R1 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, CF3, OCH3 ou CH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(C3H5)-CH2- ou -*S-CH2-, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na fracção alquilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio ou metilo, m representa 0 ou 1 e -6- IfèA. Y fri n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma ligação dupla, seus hidratos e sais de adição de ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos carboxílicos subjacentes
3. Compostos com a fórmula (I) segundo a reivindicação 1, em que Q e T têm o significado dado anteriormente e em que

R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído eventualmente uma ou duas vezes por flúor, vinilo, ciclopropilo eventualmente substituído por 1 átomo de flúor, fenilo eventualmente substituído uma ou duas vezes por flúor, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo, R9 representa hidrogénio ou metilo substituído eventualmente uma a três vezes por flúor, X1 representa flúor, ο · X representa hidrogénio, flúor, aniino, metilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou OCH ou também pode formar juntamente com R1 uma ponte com a estrutura -*0-0H2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de A e em que R representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro ou OCH3 ou também pode formar juntamente com R9 uma ponte com a estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2- ou -*S-CH2-, em que o átomo marcado com * está ligado ao átomo de carbono de D, e B representa NR3R4 ou OR5, em que R3 representa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo, R6 representa hidrogénio, m representa 0 ou 1 e n representa 1 ou 2, em que entre os átomos de carbono a e b pode existir uma ligação simples ou uma lígàçãó dupla, *> e seus hidratos e sais adição ácido utilizáveis farmaceuticamente assim como os sais alcalinos, alcalino terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos carboxílicos subjacentes.
4. Compostos diastereomericamente puros e enantiomericamente puros segundo as reivindicações 1 a 3.
5. Processo para a produção de compostos com a fórmula (I) segundo as reivindicações 1 a 4, caracterizado por os compostos com a fórmula (II) (II), Y-Q em que Q tem o significado dado anteriormente e Y representa halogéneo, em especial flúor ou cloro, reagem com compostos com a fórmula (III) -9-

Β (CHjL

(). em que B, R6, m, n, a e b têm o significado dado anteriormente, eventualmente na presença de captadores de ácidos e em que os grupos protectores eventualmente presentes são separados.
6. Compostos racémicos diastereomericamente puros e enantiomericamente puros do grupo constituído por 4-azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-1 -ilamina, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -ilamina, (4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-l-ilmetil)amina, (4-azatriciclo[5.2.2.02’6]undec-8-en-l-il)-dimetil-amina, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -ol, (4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-8-en-1 -il)-metanol, 4-azatriciclo[5.2.1.02'6]dec-l-ilamina, 4-azatriciclo[5.2.2.02,6]undec-1 -ilamina.
7. Compostos segundo reivindicações 1 a 4 para o combate a doenças. -10-
8. Compostos segundo reivindicações 1 a 4 para o combate a infecções bacterianas.
9. Utilização de compostos segundo reivindicações 1 a 4 para a produção de medicamentos.
10. Medicamentos contendo as compostos segundo reivindicações 1 a 4.
11. Produtos antibacterianos contendo os compostos segundo reivindicações 1 a 4. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2001 C- -» ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA