SI8911674A - Spiro spojina - Google Patents

Spiro spojina Download PDF

Info

Publication number
SI8911674A
SI8911674A SI8911674A SI8911674A SI8911674A SI 8911674 A SI8911674 A SI 8911674A SI 8911674 A SI8911674 A SI 8911674A SI 8911674 A SI8911674 A SI 8911674A SI 8911674 A SI8911674 A SI 8911674A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
carbon atoms
azaspiro
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
SI8911674A
Other languages
English (en)
Other versions
SI8911674B (sl
Inventor
Isao Hayakawa
Shohgo Atarashi
Masazumi Imamura
Youichi Kimura
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Priority claimed from YU167489A external-priority patent/YU47071B/sh
Publication of SI8911674A publication Critical patent/SI8911674A/sl
Publication of SI8911674B publication Critical patent/SI8911674B/sl

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Spojina s formulo I, ki ima antibakterijsko aktivnost, in farmacevtski pripravek, ki vsebuje spojino s formulo (I), v kateri predstavlja a celo število 0 ali 1; b predstavlja celo število od 2 do vključno 5; c predstavlja celo število 0 ali 1; in d predstavlja celo število od 0 do vključno 2; Z predstavlja -CHR1-, -NR2-, -C=NOR3-, atom kisika ali atom žvepla, kjer R1 predstavlja atom vodika, amino skupino, monoalkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljika , dialkilamino skupino, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika v vsakem alkilu, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R2 predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, formilno skupino ali alkil-karbonilno skupino z 2 do 7 atomi ogljika; in R3 predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; Q predstavlja delno strukturo s formulo (II), v kateri R4 predstavlja alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, substituirano ati nesubstituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 ogljika, substituirano ali nesubstituirano arilno skupino, substituirano ali nesubstituirano heteroarilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali alkilamiino skupino z 1 do 6 atomi ogljika; Rs predstavlaja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R6 predstavlja atom vodika, substituirano ali nesubstituirano amino skupino, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali atom halogena; A predstavlja atom dušika ali =C-R7-, kjer R7 predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, atom halogena, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali ciano skupino; R4 lahko tvori skupaj z R5 in/ali R7 substituiran ali nesubstituiran obroč, ki lahko vključuje atom kisika, dušika ali žvepla, v katerem je substituent alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; X predstavlja atom halogena; Y predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkoksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, fenilalkilno skupino, ki vsebuje v svojem alkilnem delu 1 do 6 atomov ogljika, dihaloborovo skupino, fenilno skupino, acetoksimetilno skupino, pivaloiloksimetilno skupino, etoksikarboniloksi skupino, holinsko skupino, dimetilaminoetiino skupino, 5-indanilno skupino, ftalidinilno skupino, 5-substituirano-2-okso-1,3-dioksazol-4-ilmetilno skupino ali 3-acetoksi-2-oksobutilno skupino, ali njeno sol.

Description

DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD
SPIRO SPOJINA
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na antibakterijske spiro spojine, ki so pomembne kot zdravila za ljudi, veterinarska zdravila in zdravila za uporabo v ribogojstvu ali kot konzer vansi, in na antibakterijske pripravke, ki vsebujejo eno ali več teh spojin kot aktivne sestavine.
Ozadje izuma
Znani so različni derivati sintetskih antibakterijskih spojin. Vendar pa se mnogi od zelo aktivnih derivatov pri oralnem dajanju ne absorbirajo dobro.
Izumitelj pričujočega izuma se je prizadevno potrudil, da bi razvil derivate kinolona, ki imajo močno antibakterijsko aktivnost in kažejo učinkovito stopnjo oralne absorpcije.
Povzetek izuma
Pričujoči izum se nanaša na spiro spojine s splošno formulo I (CHo)
O >
C~(CH ) / * ( 2 3 \ (CH2) n-q \ / Z-(CH2)d Z v kateri a pomeni celo število 0 ali 1, b celo število od 2 do vključno 5, c celo število 0 ali 1 in d celo število od 0 v i 2 3 do vključno 2; Z pomeni>CHR ,>NR .»NOR , atom kisika ali v 1 atom žvepla, kjer je R atom vodika, amino skupina, monoalkil amino skupina z 1 do 6 atomi ogljika, dialkilamino skupina, ki vsebuje v vsakem alkilu 1 do 6 atomov ogljika, hidroksilna skupina, alkoksi skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali hidroksialkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; R je atom vodika, alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksialkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, formilna skupina ali alkilkarbonilna skupina z 2 do 7 atomi ogljika in je R atom vodika ali alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; Q predstavlja delno strukturo s formulo II
kjer R pomeni alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano arilno skupino, substituirano ali nesubstituirano heteroarilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali alkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R pomeni atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R^ pomeni atom vodika, substituirano ali nesubstituirano amino skupino, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali atom halogena; A pomeni atom dušika ali _^C-R , kjer je R atom vodika, alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, atom halogena, alkoksi skupina z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali ciano
5 7 skupina; R lahko tvori skupaj z R in/ali R substituiran ali nesubstituiran obroč, ki lahko vključuje atom kisika, dušika ali žvepla, kjer je substituent alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; X pomeni atom halogena, prednostno atom fluora; Y pomeni atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkoksi- 4 alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, fenilalkilno skupino, ki vsebuje v svojem alkilnem delu 1 do 6 atomov ogljika, dihaloborovo skupino, fenilno skupino, acetoksimetilno skupino, pivaloiloksimetilno skupino, etoksikarboniloksi skupino, holinsko skupino, dimetilaminoetilno skupino, 5-indanilno skupino, talidinilno skupino, 5-substituirano-2-okso-1,3-dioksazol-4-ilmetilno skupino ali 3-acetoksi-2-oksobutilno skupino in na njihove soli. Podrobneje se izum nanaša na spiro spojine s splošno formulo I, v kateri a pomeni 1, b 2, c 0 in d 1 in Z pomeni CH(NH2), in na njihove soli. Izum se nanaša tudi na spiro spojine s splošno formulo I, v kateri pomeni a 1, b 3, c 0 in d 1 in Z pomeni CH(NH2), in na njihove soli. Izum se nadalje nanaša na spiro spojine s splošno formulo I, v kateri a pomeni 1, b 2, c 0 in d 2 in Z pomeni NH, in na njihove soli. Podrobneje se izum nanaša na spiro spojine s splošno formulo I, kjer so te spiro spojine optično čiste. Podrobneje se izum nanaša na 7-(7-amino5-azaspiro/2,4 /heptan-5-il) -1 -ciklopropil-6,8-dif luoro-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4okso-1,8-naftiridin-3-karboksilno kislino, 10-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilno kislino, 1-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino-5 azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1, 4dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-hidroksi5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro1 ,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 7-(7-amino5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-(2-metil-2-propil)-6-fluoro1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilno kislino, 7(7-hidroksiimino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(8-hidroksimetil-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino, 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2azaspiro/4,4/nonan-2-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino, 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin3-karboksilno kislino, 7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)1-ciklopropil-6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino, 10-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/-benzoksazin-6-karboksilno kislino ali 7-(4-amino-2-azaspiro/4,4/nonan-2-il)-1-ciklopropil6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino. Iz nadaljnjega vidika se pričujoči izum nanaša na antibakterijski pripravek, ki vsebuje spojino s splošno formulo I kot aktivno sestavino.
Podroben opis izuma
Za spojine v smislu pričujočega izuma je značilno, da je vsaka od njih ciklična aminska spojina s spiro obročem in tudi da je nanjo vezan derivat kinolona preko svoje lege, ekvivalentne legi 7. Izraz lega, ekvivalentna legi 7 de6 rivata kinolona pomeni npr. lego 7 spojin v danem primeru substituirane 4-oksikinolin-3-karboksilne kisline in spojin
4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilne kisline, lego 10 7-oksopirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline ali lego 8 benzo/ij/kinolizin-2-karboksilne kisline.
Spiro obroč naj bo v območju od 3-členskih do 6-členskih obročev, od katerih sta prednostna 3-členski in 4-členski obroč.
Velikost obroča cikličnega amina brez spiro obroča naj bo v območju od 4- do 8-členskih obročev, od katerih sta prednostna 5-členski in 6-členski obroč. Ta ciklični amin je vezan na lego, ekvivalentno legi 7 derivata kinolona preko svojega atoma dušika.
Ta ciklični amin lahko nadalje vsebuje enega ali več hetero atomov, kot kisik, žveplo in dušik, od katerih je prednosten dušik. Ta atom dušika je lahko substituiran, npr. z alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogjika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, formilno skupino in alkilkarbonilno skupino z 2 do 7 atomi ogljika.
Sledi nekaj primerov za strukture cikličnega amina, ki nosi spirociklični obroč: struktura 5-azaspiro/2,4/heptana, struktura 6-azaspiro/3,4/oktana,struktura 2-azaspiro/4,4/nonana, struktura 2-azaspiro/4,5/dekana, struktura 5-azaspiro/2,5/oktana, struktura 6-azaspiro/2,5/oktana, struktura 6azaspiro/3,5/nonana, struktura 7-azaspiro/3,5/nonana, struktu ra 7-azaspiro/4,5/dekana, struktura 8-azaspiro/4,5/dekana, struktura 2-azaspiro/5,5/undekana, struktura 3-azaspiro/5,5/undekana, struktura 4,7-diazaspiro/2,5/oktana, struktura 5,8diazaspiro/3,5/nonana, struktura 6,9-diazaspiro/4,5/dekana, struktura 7,10-diazaspiro/5,5/undekana, struktura 7-aza-4oksaspiro/2,5-oktana, struktura 8-aza-5-oksaspiro/3,5/nonana, struktura 9-aza-6-oksaspiro/4,5/dekana, struktura 7-aza-4tiaspiro/2,5/oktana, struktura 8-aza-5-tiaspiro/3,5/nonana, struktura 9-aza-6-tiaspiro/4,5/dekana, struktura 7-aza-4tiaspiro/2,5/oktan-4-oksida, struktura 8-aza-5-tiaspiro/3,5/nonan-5-oksida in struktura 9-aza-6-tiaspiro/4,5/dekan-6oksida.
Če obstaja v obroču tega cikličnega amina dodatni heteroatom, kot kisik, žveplo ali dušik, ali zlasti če tak heteroatom ne obstaja, lahko obstajajo na aminskem obroču polarne substituentske skupine, kot npr. amino, monoalkilamino skupine z 1 do 6 atomi ogljika, dialkilamino skupine., ki vsebujejo 1 do 6 atomov ogljika v vsakem alkilu, aminoalkilne skupine z 1 do 6 atomi ogljika, katerih amino del je ali ni substituiran z alkilom z 1 do 6 atomi ogljika ali hidroksialkilom z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksi, hidroksialkilne skupine z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksiimino in alkoksi skupine z 1 do 6 atomi ogljika. Prednostne so amino skupine.
Ti substituenti na cikličnem aminu, substituir anem. s spiro, so ali niso zaščiteni s primernimi zaščitnimi skupinami. Take zaščitne skupine lahko izberemo med tistimi, ki se običajno uporabljajo. Npr., primerne zaščitne skupine vključujejo alkoksikarbonilne skupine kot terc.-butoksikarbonil in 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, aralkiloksikarbonilne skupine kot benziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil in p-nitrobenziloksikarbonil, acilne skupine, kot acetil, metoksiacetil, trifluoroacetil, kloroacetil, pivaloil, formil in benzoil, alkilne ali aralkilne skupine kot terc.-butil, benzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil in trifenilmetil, etrske skupine, kot metoksimetil, terc.-butoksimetil, tetrahidropiranil in 2,2,2-trikloroetioksimetil in sililne skupine, kot trimetilsilil, izopropildimetilsilil, terc,butildimetilsilil, tribenzilsilil in terc.-butildifenilsilil.
Če obstaja na cikličnem aminu, substituiranem s spiro obročem, razen spiro obroča substituent in če je atom ogljika, na katerega je vezan substituent, asimetričen atom ogljika, obstaja stereoizomerija cikličnega amina. Če uporabimo tak ciklični amin kot zmes stereoizomerov kot substituent za lego, ekvivalentno legi 7, je lahko nastala spiro spojina I zmes diastereomerov, če obstoji v spiro spojini drugi asimetrični atom ogljika. Zmes diastereomerov je zmes spojin, ki se razlikujejo po fizikalnih konstantah in jih ni mogoče uporabljati kot zdravilo. V takih primerih je treba ciklični amin pred presnovo ločiti v izomere.
Če je dobljena spiro spojina I racemična spojina, lahko uporabimo racemat kot tak. Vendar pa obstajajo primeri, pri katerih je optično aktivna oblika biološko uporabnejša kot racemat. V takih primerih je treba racemat optično razstaviti .
Npr., kar zadeva antimikrobno aktivnost obeh enantiomerov, ki imata strukturo 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptana, ima eden od njih učinkovitejšo antimikrobno aktivnost kot drugi. Ugotovili smo, da je učinkovitejši enantiomer derivat 7-(S)-amino-5-azaspiro/2,4/heptana. To dejstvo smo potrdili z rentgensko kristalografsko analizo enega od izomerov 7-(7terc.-butoksikarobnilamino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilne kisline, ki da učinkovitejši izomer 7-(7-amino5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline.
Ciklični amin, ki je substituiran s spiro obročem, lahko sintetiziramo na naslednji način.
Če vzamemo za primer 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan, presnovimo najprej etil acetoacetat z 1,2-dibromoetanom v prisotnosti baze, da nastane etil 1-acetil-1-ciklopropankarboksilat. Nato ob uporabi broma bromiramo acetilno skupino te spojine, da nastane etil 1-bromoacetil-1-ciklopropankarboksilat. To bromoacetilno spojino nato cikliziramo z benzilaminom, da nastane 5-benzil-4,7-diokso-5-azaspiro/2,4/heptan. Če to spojino presnovimo s hidroksilamin hidrokloridom, se keton v legi 7 pretvori v oksim in dobimo 5-benzil-7-(hidroksiimino)-4-okso-5-azaspiro/2,4/heptan. Ta oksim reduciramo z litijevim aluminijevim hidridom, da nastane aminopirolidinova spojina, ki vsebuje spiro obroč, t.j. 7-amino-5-benzil5-azaspiro/2,4/heptan. Če odstranimo z običajnim načinom dela, kot s katalitsko hidrogenolizo, benzilno skupino te spojine, dobimo 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan, ki je racemična spojina. Če izvedemo pred tem odcepljenjem benzilne skupine potem, ko smo zaščitili amino skupino, presnovo 2(terc.-butoksi-karbonilamino)-2-fenilacetonitrila (v nadaljevanju označen na kratko kot BOC-ON), dobimo 7-terc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan.
Optične izomere 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptana lahko dobimo na sledeči način.
Najprej presnovimo 7-amino-5-benzil-5-azaspiro/2,4/heptan z (R)-N-p-toluensulfonilpropil kloridom, da nastane 7-/(R)-N-p-toluensulfonilpropil/amino-5-benzil-5-azaspiro/2,4/heptan. To spojino nato presnovimo z benzil klorokarbonatom, da nastane 7-/(R)-N-p-toluensulfonilpropil/amino-5benziloksikarbonil-5-azaspiro/2,4/heptan. Ta produkt lahko ločimo v optično aktivne spojine s tekočinsko kromatografijo visoke zmogljivosti (v nadaljevanju označeno na kratko HPLC). Po ločenju obdelamo vsako spojino z 2N natrijevim hidroksidom, nakar se odcepi prolinski del in benziloksikarbonilna skupina, da nastane ustrezni optično aktivni 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan.
Ugotovili smo tudi, da je, če izvedemo ciklizacijo etil 1-bromoacetil-1-ciklopropankarbosilata ob uporabi optično aktivnega 1-fenetilamina namesto benzilamina, sledeče optično ločenje racemične spojine olajšano.
Naslednji način dela je alternativna sinteza, ki izhaja iz estra 1-acetil-1-ciklopropankarboksilne kisline.
Najprej razcepimo ester estra 1-acetil-1-ciklopropankarboksilne kisline s kislo ali bazično hidrolizo ali s katalitskim hidrogeniranjem. To prosto kislino presnovimo z R-(+)1-feniletilaminom, da nastane N-/1-(R)-feniletil/-1-aeetil-1ciklopropilkarboksamid, amidni derivat. Nato pretvorimo karbonilni del njegove acetilne skupine v ketalno skupino, pri čemer dobimo N-/1-(R)-feniletil/-1-(1,1-etilendioksietil) 1-ciklopropankarboksamid. Nato halogeniramo metilno skupino, ki leži ob njegovi ketalni skupini, npr. N-/1-(R)-feniletil/1-(1,1-etilendioksietil)-1-ciklopropankarboksamid pretvorimo v N-/1-(R)-feniletil/-1-(2-brorno-1,1-etilendioksietil)-1-ciklopropankarboksamid . To halometilno spojino cikliziramo v prisotnosti baze v 4,7-diokso-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptan-7-etilenacetal, ki je derivat pirolidona, ki nosi spiro ciklični obroč in ketalno funkcijo. Njegovo ketalno funkcijo lahko razcepimo z znanim hidroliznim postopkom, da nastane 4,7-diokso-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptan. Ta spojina lahko pripelje pri prej omenjenem načinu dela do spirocikličnega amina.
Sinteza 4T7-diazaspiro/2,5/oktana je razložena niže. Ciklopropan-1,1-diamid najprej presnovimo z bromom in bazo, da nastane ciklopropan-1,1-dibromoamid, tega pa obdelamo z alkoksidom, da nastane spiro hidantoin, namreč 4,6-diazaspiro/2,4/heptan-5,7-dion. To spojino nato obdelamo z alkalijo, da nastane 1-aminociklopropankarboksilna kislina. Amino skupino te spojine zaščitimo s terc.-butoksikarbonilno skupino, da nastane 1-(terc.-butoksikarbonilamino)-1-ciklopropankarboksilna kislina, ki jo nato kondenziramo z glicin etil estrom v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida, da nastane etil (1-terc.-butoksikarbonilamino-1 -cik1opropilkarbonilamino)acetat. Po odstranitvi zaščitne skupine za amino cikliziramo gornjo spojino ob segrevanju, da nastane diketopiperazinska spojina, ki vsebuje spiro obroč, namreč 4,7-diazaspiro/2,5/oktan-5,8-dion. To spojino reduciramo z litijevim aluminijevim hidridom, da nastane piperazinova spojina, ki vsebuje spiro obroč, namreč 4,7-diazaspiro/2,5/oktan.
Sintezo derivata cikličnega amina, ki nosi spirociklični obroč, lahko izvedemo po niže prikazani metodi. Kondenzacija cikličnega alkil ketona in diestra malonske kisline v prisotnosti titanovega tetraklorida da diester ciklo alkilidenmalonske kisline. Presnova tega diestra cikloalkili denmalonske kisline in nitrometana v prisotnosti baze da Michaelov adukt, npr. diester (1-nitrometil-1-cikloalkil)malonske kisline. Reduktivna ciklizacija diestra (1-nitrometil-1-cikloalkil)malonske kisline da ester pirolidon karboksilne kisline, ki nosi spirociklični obroč, npr. če je spirociklični obroč 4-členski obroč, dobimo ester 7-okso-6azaspiro/3,4/oktan-8-karboksilne kisline. Za to reduktivno ciklizacijo je primernejša katalitska redukcija. Vendar pa so uporabne tudi druge kemijske redukcijske metode. Ta ester pirolidonkarboksilne kisline lahko pretvorimd v derivat ciz kličnega amina, ki nosi spirocikličen obroč in terc.-butoksikarbonilamino substituent s Crutiusovo reakcijo v terc.butanolu proste karboksilne kisline, ki jo dobimo s cepljenjem estra z znano metodo, kot hidrolizo ali hidrogenolizo.
Redukcija pirolidona, ki nosi 'spirociklični obroč in amino substituent, da po odstranjenju terc.-butoksikarbonilne skupine derivat pirolidina s spirocikličnim obročem in amino substituentom. Redukcija estra pirolidonkarboksilne kisline s kovinskimi hidridi, kot litijevim aluminijevim hidridom, da derivat pirolidina, ki nosi spirocikličen obroč in hidroksimetilni substituent.
Derivati kinolona, ki naj bodo vezani na tak ciklični amin, ki vsebuje spiro obroč, vključujejo bieiklične spojine kot 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino, in 1,4dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilno kislino, triciklične spojine kot 2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzooksazin-6-karboksilno kislino, 2,3-dihidro-7-okso7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzotiazin-6-karboksilno kislino, 6,7-dihidro-1,7-diokso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksilno kislino in 6,7-dihidrobenzo/ij/kinolizin-2-karboksilno ki slino, tetraciklično spojino kot 9,1-epoksimetano-5-okso-5Htiazolo/3,2-a/kinolin-4-karboksilno kislino. Delne strukture so prikazane spodaj.
itd.
COOY
R5
(H )
Če govorimo o spojinah 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilne kisline in 1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilne kisline je lahko substituent v legi 1 npr. nižja alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, kot etil, izopropil in tere.-butil, haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, kot 2-fluoroetil, nižja alkenilna skupina z 2 do 6 atomi ogljika, kot vinil in izopropenil, cikloalkilna skupina s 3 do 6 atomi ogljika, ki je ali ni substituirana, kot ciklopropil, cis-2-metilciklopropil in 2-gem-dihalociklopropil, arilna ali heteroarilna skupina, ki je ali ni substituirana, kot 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil in 2-fluoro-4-piridil, alkoksi skupina z 1 do 6 atomi ogljika, kot metoksi in etoksi, ali alkilamino skupina z 1 do 6 atomi ogljika, kot metilamino in etilamino. Med temi substituentnimi skupinami so prednostni etil, 2-fluoroetil, vinil, ciklopropil, eis-2metiloilopropil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-fluoro4-piridil, metoksi in metilamino.
Substituent v legi 2 je prednostno atom vodika ali alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, kot metil, etil in propil.
Prednostna substituentna skupina v legi 5 je atom vodika, amino skupina, nesubstituirana mono-C^ 'g-alkilamino ali di-C^_ θ-alkilamino skupina, kot metilamino, etilamino, izopropilamino, dimetilamino in dietilamino, hidroksilna skupina, halo-C_^alkilna skupina, ^alkoksi skupina, kot metoksi in etoksi ali atom halogena.
Lega 6 je prednostno substituirana z atomom halogena, zlasti fluora ali klora.
Lega 8 derivatov kinolina je ali ni substituirana .Primerni substituenti vključujejo atom halogena, ^alkilno skupino, ^alkoksi skupino, halo-C^ ^alkilno skupino in ciano skupino. Prednostni so klor, fluor, metil in metoksi.
Kar zadeva strukturo kinolona, je lahko ne samo biciklična struktura, temveč je lahko triciklična ali tetraeiklična struktura, nastaja med lego 1 in bodisi lego 8 ali lego 2 ali med lego 1 in vsako od leg 8 in 2 kinolonovega obroča. Obroč, ki nastane v takih primerih, je prednostno v območju 4-členskih do 7-členskih obročev in bolj zaželeno 5 ali 6-členski obroč.
Tako nastali obroč lahko vključuje atome dušika, kisika in žvepla. Razen tega lahko vsebuje ne samo enojne vezi, temveč tudi dvojne vezi, in obroč je lahko aromatičen. Nadalje, taki obroči so ali niso substituirani s C^_^alkilnimi ali halo-C^ ^alkilnimi skupinami.
Kar zadeva derivate tricikličnega kinolona, pri čemer vzamemo kot primer 2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilno kislino, je lahko lega 3 substituirana z alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, ki je prednostno v S-konfiguraciji. Lega 9 je prednostno substituirana z atomom halogena, ki je prednostno fluor ali klor. Gornje stanje glede substitucije lahko velja tudi za druge derivate tricikličnega kinolona, kot 2,3-dihidro-7-okso-7Hpirido/1,2,3-de//1,4/benzotiazin-6-karboksilno kislino in tu di za 6,7-dihidro-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksilno kislino. V primeru 3-alkil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido/3,2,1-ij/-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksilne kisline je lega 9 prednostno substituirana z atomom halogena, ki je prednostno fluor ali klor.
Prednostni derivati kinolona, ki naj bodo vezani na omenjeni ciklični amin, ki vsebuje spiro obroč, so spojine 1,4-dihidro-4-oksikinolin-3-karboksilne kisline.
Ciklični amin, ki vsebuje spiro obroč, lahko uvedemo v tak derivat kinolona po postopkih, opisanih v evropskih patentih (EP)-A-167,763, EP-A-195,841, EP-A-160,578 in EP-A-2O6,283.
Postopki za pripravo pričujočih spojin so opisani niže z reakcijskimi shemami.
-> spojina 'I
5 6 kjer so a, b, c, d, Z, A, R , R , R , Y in X definirani kot spredaj; X’ pomeni atom halogena, prednostno atom fluora.
Če torej presnovimo ciklični amin, ki vsebuje spiro obroč, z, derivatom 7-halokinolona, se atom dušika pirolidinovega obroča veže na lego 7 kinolonovega obroča, da nastane zaželeni derivat kinolona.
V izhodnem materialu derivata kinolona, npr. 1-ciklopropil-6-fluoro-7-halo-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilni kislini, je lahko atom halogena v legi 7 klor ali fluor. Te izhodne spojine lahko sintetiziramo po metodah, opisanih v EP—A—167,763 in EP-A-195,841. Tudi druge kinolonske materiale lahko sintetiziramo po znanih postopkih.
(Na primer, 7-kloro-6-fluoro-1-etil-1,4-dihidro-4okso-1 ,8-naftiridin-3-karboksilna kislina, EP-A-27,752;
9,10-difluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7H-pirido/3,2,1ij/-1 >3,4-benzoksadiazin-6-karboksilna kislina, Japan Kokai 88-132891; 9,1-epoksimetano-7,8-difluoro-5-okso-5H-tiazolo/3,2-a/kinolin-4-karboksilna kislina, Japan Kokai 89-117888;
7,8-difluoro-5-okso-5H-tiazolo/3,2-a/kinolin-3-karboksilna kislina, U.S. patent 4,550,104; 7-halogeno-6-fluoro-1-metil4-okso-4H-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboksilna kislina, Japan Kokai 88-107990; 9,10-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-7okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilna kislina, EP-A-47,005).
V metodi, opisani v EP-A-195,841, sintetizirajo intermediatno spojino 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzojsko kislino v 10 reakcijskih stopnjah. Nasprotno pa je izumitelj pričujočega izuma razvil postopek za sintezo gornje spojine v eni stopnji, izhajajoč iz 3-amino-2,4,5-trifluorobenzojske kisline, in ugotovil, da je ta postopek uporaben tudi pri drugih derivatih benzojske kisline.
Nadalje lahko uporabimo kot izhodni material, ki ga je treba presnoviti z aminom, ki vsebuje spiro obroč, derivat kinolona, katerega karboksilna skupina v legi 3 (ali legi, ekvivalentni legi 3) je bila zaestrena s substituirano borovo spojino. Ta ester je lahko npr. spojina, ki ima v legi 3 (ali legi, ekvivalentni legi 3) kinolonovega jedra sledečo substituentno skupino, da nastane kelat s karbonilno skupino v legi 4 (ali legi, ekvivalentni legi 4) kinolonovega obroča.
O
II
-g-obf2
Gornji atom fluora je lahko drugačen atom halogena ali acetoksi skupina.
To dihalogenirano borovo spojino lahko zlahka pripravimo iz derivata proste karboksilne kisline in primerne trihalogenirane borove spojine, kot kompleksa borovega trifluorida-etra.
Tako suspendiramo ali raztopimo derivat karboksilne kisline v etru, kot dietil etru, diizopropil etru, tetrahidrofuranu ali dioksanu, in dodamo prebitek kompleksa borovega trifluorida-dietil etra. Zmes mešamo pri sobni temperaturi. Reakcijo lahko izvedemo pri sobni temperaturi, če pa je potrebno, tudi ob segrevanju do 100°C. Reakcija je končana v minutah do 24 urah. Ker se reakcijski produkt na splošno obori, zberemo oborino, jo speremo z inertnim topilom, kot etrom, in posušimo pod zmanjšanim tlakom (EP-A-206,283)·
Derivati, v katerih je bil karboksilni del v legi 3 (ali legi, ekvivalentni legi 3) zaestren, so uporabni kot sintetični intermediati ali prodrugs. Na primer, estri. kot alkil ester, benzil ester, alkoksialkil ester, fenilalkil ester ali fenil ester, so uporabni kot sintetični intermediati.
Reakcijo za uvedbo cikličnega amina, ki vsebuje spiro obroč, izvedemo na splošno v prisotnosti akceptorja kisline. Čeprav je lahko akceptor kisline organska baza ali anorganska baza, je na splošno prednostno uporabiti organsko bazo.
Prednostne organske baze vključujejo terciarne amine, vključno trialkilamine, kot trietilamin, tripropilamin,
N,N-diizopropiletilamin in tributilamin, anilinske spojine, kot N,N-dimetilanilin in N,N-dietilanilin in heterociklične spojine, kot N-metilmorfolin, piridin in N,N-dimetilaminopiridin.
Primeri anorganskih baz vključujejo hidrokside, karbonate in hidrogenkarbonate alkalijskih kovin, kot litija, natrija in kalija. Če smo določni, lahko omenimo litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat in kalijev hidrogenkarbonat.
Možno je tudi uporabiti stehiometričen prebitek izhodnega materiala, cikličnega amina, ki vsebuje spiro obroč, tako da lahko rabi tako kot reaktant kot akceptor kisline.
Reakcijsko topilo je lahko kakršnokoli topilo, ki je inertno proti reakciji. Primerna topila vključujejo acetonitril, amide, kot N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidon in N,N-dimetilacetamid, aromatske ogljikovodike, kot benzen, toluen in ksilen, aprotična polarna topila, kot dimetil sulfoksid in sulfolan, nižje alkohole, kot metanol, etanol, propanol, butanol, amil alkohol, izoamil alkohol, cikloheksil alkohol in 3-metoksibutanol, in etre, kot dioksan, dimetil cellosolve, dietil cellosolve in diglyme. Če je topilo topno v vodi, ga lahko uporabimo v zmesi z vodo. V tem primeru je omenjeni akceptor kisline prednostno organska baza.
Reakcijo lahko izvedemo v temperaturnem območju od okoli 50 do okoli 18O°C, prednostno od okoli 80 do okoli 130°C.
Reakcijski čas je 10 minut do 48 ur in na splošno zadošča, da izvajamo reakcijo 30 minut do 30 ur.
Če uporabimo ciklični amin, ki vsebuje spiro obroč, v presnovi po zaščiti njegove substituentske skupine v jedru, lahko izvedemo kasnejše odstranjenje zaščitne skupine iz reakcijskega produkta z znano metodo, prilagojeno posamezni zaščitni skupini, npr. hidrolizo ali hidrogenolizo.
Če karboksilni del v legi 3 (ali legi, ekvivalentni legi 3) ni prosta karboksilna skupina, lahko pretvorimo derivat v prosto karboksilno kislino po znani tehniki, prilagojeni vsakokratnemu primeru. Na primer, Če je ester, lahko uporabimo običajno reakcijo hidrolize ob uporabi alkalijskega hidroksida v vodnem mediju. V primeru borove spojine lahko uporabimo metodo, ki uporablja protonsko snov, kot alkohol.
V tem primeru je lahko prisoten v reakcijskem sistemu akceptor kisline. Na primer, omenimo lahko obdelavo z etanolom v prisotnosti trietilamina.
Dobljeno spiro spojino I lahko očistimo s katerokoli ali primerno kombinacijo ponovne kristalizacije, ponovnega obarjanja, obdelave z aktivnim ogljem, kromatografije in drugih znanih načinov dela.
Sledeče spojine predstavljajo nekaj primerov novih spojin, ki spadajo v pričujoč izum:
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-11)-1-ciklopropil6,8-difluoro-1,4-dihidro--4-oksokinolin-3-karboksilna kislina
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)--8-kloro-1ciklopropil-6-fluoro--1,4-dihidro--4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kis lina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8-difluoro1-(2-fluoroetil)-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-6fluoro-1-(2-fluoro-etil)-1,4-dlhidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1 (2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-etil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kioro-1etil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-etil-6fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-etil-6fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksiIna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8-difluoro1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-6-fluoro1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8-difluoro1-vinii-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-6fluoro-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7- (7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1vinil-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kislina ;
1-ciklopropil-7-(4, 7-diazaspiro/2,5/oktan-7-ii)-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8- kioro-1-ciklopropi1-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
1-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro'2,5/oktan-7-il)-6fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
1-ciklopropil-7-(4, 7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1, 8-naftiridin-3-karboksilna kislina ;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8-difluoro-1 (2-fluoro-etil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
8-kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluorσ1 -( 2-f luoroetil ) 1 ,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-(2fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-(2fluoroetil)-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilna kislina;
7- (4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8- kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil-6-fluoro1.4- dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil-6-fluoro1.4- dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kislina;
7- (4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8-difluoro-1(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
8- kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-(2,4difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-(2,4difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilna kislina;
7- (4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8-difluoro-1vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8- kior0-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7- (4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-vinil1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kislina;
10-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il )~9 -fluoro-3(S)-meti 1-2,3-dibidro-7-okso-7H-piricty' 1,2,3-de/ / 1,4/benzoksazin-6-karboksilna kislina;
10-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-9-fluoro-3-(S)metil-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin6-karboksilna kislina;
8- (7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-9-fluoro-5(S)-metil-6,7-dihidro-1,7-diokso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2 karboksilna kislina;
8-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-9-fluoro-5~(S)metil-6,7-dihidro-1,7-diokso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2karboksilna kislina;
10-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-9-fluoro-3(S)-metil-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzotiazin-6-karboksilna kislina;
10-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-9-fluoro-3-(S)me til-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzotiazin-6-karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1ciklopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-1-ciklopropil-6-fluoro -1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8difluor0-1-(2-fluoroetil)-1 , 4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kis lina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8difluoro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-6-fluoro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilna kislina;
5-amino-1-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
5-amino-8-kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-8-kioro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
5-amino-8-kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
5-amino-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina;
5-amino-8-kloro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)6-fluoro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina:
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6,8difluoro-1-vinil-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3r-karboksilna kislina;
5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/2, 4/heptan-5-il)-8kloro-6-fluoro-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
5-amino-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6,8difluoro-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
5-amino-8-kioro-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)6-fluoro-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-1-ciklopropil6-fluoro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna ki slina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-1 (2-fluoroetil)-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-1-etil-6fluoro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-1(2,4-difluoro-fenil)-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-8metoksi-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-1-ciklopropil6-fluoro--8-metil-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kis lina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-1(2-fluoroetil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-1-etil-6fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-1 (2,4-difluorofenil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina;
7-(7-amino-5-azaspiro/2,5/heptan-5-il)-6-fluoro-8metil-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6fluoro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1 -(2fluoroetil) -8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil-6-fluoro8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-(2,4-difluorof enil)-6-fluoro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-8metoksi-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
1-ciklopropil-7(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli na;
7(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1-(2fluoroetil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-etil-6-fluoro8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7(4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-8-metil1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-1-ciklopropil6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-8-kloro-1ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il )-6,8-difluoro1-(2-fluoroetil)-1, 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kis lina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-8-kloro-6fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-1-etil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-8-kloro-1etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina ;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-6,8-difluoro1-(2,4-difluorof enil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-8-kloro-6fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin3-karboksilna kislina;
7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-6,8-difluoro1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
7- (8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-8-kloro-6fluoro-1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
10-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-9-fluoro-3(S)-metil-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksiIna kislina;
8- (8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-9-fluoro-5(S)-metil-6,7-dihidro-1,7-diokso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksilna kislina;
1-ciklopropil-7-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8-kloro-1-eiklopropil-7-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan8-il)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kisli33
7- (5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-6,8-difluoro-1-(2fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina
8- kloro-7-(5,8-diazaspiro/3,5 /nonan-8-il )-6-f luoro1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-1-etil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8-kloro-7-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-1-etil6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karbzoksilna kislina;
7- (5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-6,8-difluoro-1(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
8- kloro-7-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-6-fluoro1—(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7- (5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-6,8-difluoro-1vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
8- kior0-7-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-6-fluoro1-vinil-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina;
10-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-9-fluoro-3-(S)metil-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/— benzoksazin-6-karboksilna kislina;
10-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-9-fluoro-3-(S)aetil-2,3-dihidro-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzotiazin-6-karboksilna kislina;
- 34 8-(5,8-diazaspiro/3,5/nonan-8-il)-9-fluoro-5-(S)metil-6,7-dihidro-1,7-diokso-1H, 5H^benzo-/ij/kinolizin-2karboksilna kislina;
7-(7-metilamino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il )-1 ciklopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina;
7- (7-dimetilamino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il) -1 ciklopropil-6,8-dif luoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina; in
8- kloro-1 -ciklopropil-7 - (4-me ti 1-4,7-diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina.
Tisti derivati kinolona, ki imajo ciklični aminski del, ki vsebuje spiro obroč, so bolj lipofilni kot ustrezni derivati kinolona, ki niaajo spiro obroča, in pričakujemo, da se kot .taki po oralne· dajanju boljše absorbirajo in kažejo antibakterijsko aktivnost.
Derivate piridonkarboksilne kisline v skladu s pričujočim izumom lahko uporabljamo kot proste spojine, kislinske adicijske soli ali soli njihovih karboksilnih skupin. Med primere takih kislinskih adicijskih soli spadajo soli anorganskih kislin, kot hidroklorid, sulfat, nitrat, hidrobromid, hidrojodid in fosfat, in soli organskih kislin, kot acetat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, maleat, fumarat in laktat.
Med primere teh soli karboksilnih skupin spadajo soli z anorganskimi in organskimi kislinami, npr. soli alkalijskih kovin, kot litijeva sol, natrijeva sol, kalijeva sol, soli zemeljsko alkalijskih kovin, kot magnezijeva sol in kalcijeva sol, amonijeva sol, trietilaminska sol, N-metilglukamatna sol in tris(hidroksimetil)-aminometanska sol.
Te proste spojine, kislinske adicijske soli in soli karboksilnih skupin derivatov piridonkarboksilne kisline lahko obstajajo kot hidrati.
Po drugi plati so derivati kinolona, katerih karboksilni deli so estri, koristni kot prodrugs” ali sintetični intermediati.
Estri, ki jih je treba uporabiti kot prodrugs, so estri, ki se v telesu zlahka razcepijo, da nastanejo proste karboksilne kisline. Tako so npr. primerni acetoksimetil ester, pivaloiloksimetil ester, etoksikarboniloksi ester, holin ester, dimetilaminoetil ester, 5-indanil ester, ftalidinil ester, 5-substituriani-2-okso-1,3-diokso-4-ilmetil ester in različni oksoalkil estri, kot 3-acetoksi-2-oksobutil ester.
Spojine v smislu pričujočega izuma imajo izvrstno antibakterijsko aktivnost in jih zato lahko uporabimo kot zdravila za ljudi in živali, zdravila za ribe, agrikulturne kemikalije in konzervanse za živila.
Doza spojine v smislu pričujočega izuma kot aktivne sestavine zdravila za humano uporabo je v območju od 50 mg do 1 g na odraslega na dan in prednostno 100 do 300 mg na odraslega na
- 36 dan. Doza za zdravilo za uporabo pri živalih je v območju od okoli 1 do 200 mg na kg telesne teže na dan in prednostno 5 do 100 mg na kg telesne teže na dan. Dnevno dozo je treba prilagoditi v skladu s takimi faktorji, kot so nameravana uporaba (kot npr. terapevtska ali preventivna), vrsta, velikost ali starost človeka ali živali, ki jo je treba zdraviti, vrsta patogenih organizmov, ki zahteva zdravljenje, in simptomi, ki se pokažejo, itd.
Zgoraj opisano dozo lahko razdelimo v 1 do 4 odmerke na dan. Lahko je potrebno, da se od zgoraj opisane količine oddaljimo v skladu z organizmom-povzročiteljem ali resnostjo simptomov, ki so se pokazali.
Spojine v skladu s pričujočim izumom so aktivne proti zelo širokemu spektru mikroorganizmov in možno je preprečiti., olajšati in/ali pozdraviti bolezni, ki jih povzročajo taki patogeni mikroorganizmi. Med primere dovzetnih bakterij ali bakterijam podobnih mikroorganizmov spadajo t Staphylococcus sp., Streptococcus pyoqenes, hemolitski streptokoki, enterokoki, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. in Chlamidiae.
Med primere bolezni, ki jih lahko preprečimo, olajšamo mn r sDo iino ali s spojinami v skladu s pri37 fuzni panbronhiolitis, bronhiektaza z infekcijo, sekundarne infekcije kroničnih bolezni dihal, faringolaringitis, tonzi litis, akutni bronhitis,pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, gonokokusni uretritis, negonokokusni uretritis, folikulitis, furunkul, furunkuloza, karbunkul, erizipel, flegmona, limfangiitis/limfadenitis, felon, subkutani absces, spiradenitis, ac.ne conglobata, infektozni aterom, perianalni absces, mastadenitis, površinske sekundarne infekcije po travmi, opeklini ali kirurški travmi, holecistitis, holangiitis, otitis media, sinusitis, blefaritis, hordeolum, dakriocistitis, tarzadenitis, keratohelkoza, bacilarna dizenterija in enteritis.
Med primere dovzetnih mikroorganizmov, ki povzročajo veterinarske bolezni, spadajo Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophysalis sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp. in Mycoplasma sp. Sledi nekaj primerov veterinarskih bolezni; med bolezni perutnine spadajo kolibaciloza, piščančja kuga, ptičja paratifoza, kokošja kolera kužni nahod, infekcije s stafilokoki in mikoplazmalne bolez ni; med bolezni prašičev spadajo kolibaciloza, salmoneloza, pastereloza, hemofilne infekcije, atrofični rinitis, eksuda tivni epidermitis in mikoplazmalne bolezni; med bolezni goveda spadajo kolibaciloza, salmoneloza, hemoragična septicemija, mikoplazmalne bolezni, goveja nalezljiva plevropnevmonija in goveja masteza; med pasje bolezni spadajo koliformna sepsa, salmoneloza, hemoragična septikemija, piometra in cistitis; in med bolezni mačk spadajo hemoragični
- 38 plevritis, cistitis in kronični rinitis, med bolezni muck pa bakterijski entritis in mikoplazmalne bolezni.
Farmacevtske pripravke, ki vsebujejo eno ali več spojin v smislu pričujočega izuma kot aktivne sestavine, lahko pripravimo v skladu z običajnimi metodami priprave. Med primere farmacevtskih pripravkov za oralno dajanje spadajo tablete, praški, granule, kapsule, raztopine, sirupi, eliksirji in oljne ali vodne suspenzije.
Trdni pripravki lahko vsebujejo aktivno spojino ali spojine v smislu pričujočega izuma skupaj z običajnimi ekscipienti, kot polnili, razredčili, vezivi, vlažili, pospeševali absorpcije, omočili, adsorbenti in lubrikanti. Tekoči pripravki lahko obsegajo raztopine, suspenzije ali emulzije. Te lahko vsebujejo v svojem pripravku poleg aktivne spojine ali spojin običajne ekscipiente, kot solubilizirna sredstva, emulgatorje, stabilizatorje ali konzervanse. Raztopine spojin(e) v smislu pričujočega izuma, ki lahko vsebujejo te ses tavine, damo v posodo, kot ampule ali fiole, poleg tega pa lahko to raztopino prevedemo z liofilizacijo v trdno stanje. Pri dajanju raztopimo liofilizirani pripravek z razredčilom. Posoda lahko vsebuje bodisi posamične doze ali več doz.
Med primere lokalnih pripravkov spadajo raztopine, suspenzije, emulzije, mazila, geli, kreme, losioni in pršila
Spojino v smislu pričujočega izuma lahko tudi dajemo živalim kot oralna ali neoralna veterinarska zdravila. Taka zdravila lahko dajemo v obliki zmesi s krmo ali vodo. Pripravke za veterinarsko medicino ali dodatke lahko pripravimo v skladu z običajnimi metodami na tem področju in med take pripravke spadajo praški, fina zrnca, zrnca, solubilizirani praski, sirupi, raztopine in injekcije.
Sledijo primeri formulacij, ki so zgolj za ponazoritev in jih nikakor ne smemo tolmačiti kot omejevalne.
Primer formulacije 1
Vsaka kapsula vsebuje:
Spojina 32b 100,0 mg
Koruzni škrob 23,0 mg
Kalcijeva karboksimetil celuloza 22,5 mg
Hidroksipropilmetil celuloza 3,0 mg
Magnezijev stearat 1 ,5 mg
150,0 mg
Primer formulacije 2
Raztopina vsebuje:
Spojina 31b 1 do 10 g
Ocetna kislina ali natrijev hidroksid 0,5 do 1 g
Etil p-hidroksibenzoat 0,1 g
Očiščena voda 88,9 do 98,4 g
100,0 g
Primer formulacije 3
Prah za primešanje krmi vsebuje:
Spojina 55b Koruzni škrob
Lahka kremenica do 10 g 98,5 do 89,5 g
0,5 g
100,0 g
Čeprav opis pojasnjuje in opisuje prednostno izvedbo tega izuma, je razumljivo, da ni omejen nanjo.
Sledeči primeri nadalje pojasnjujejo pričujoči izum, vendar jih nikakor ne smemo smatrati kot omejevalne za njegov obseg.
Preizkuse antibakterijske aktivnosti smo izvedli po metodi, ki jo podrobno navaja Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76 (1981). Tabeli antibakterijske aktivnosti sledijo reakcijske sheme za sintezo različnih derivatov cikličnih aminov, ki vsebujejo spiro obroč, intermediarnih spojin za sintezo kinolonovih obročev in sintezo različnih spiro spojin.
REFERENČNI PRIMER 1
Sinteza 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptana
1) Etil 1-acetil-1-ciklopropankarboksilat (spojina 2)
K 10,4 g etil acetoacetata smo dodali 15 g 1,2-dibromoetana, 23 g kalcijevega karbonata in 150 ml N,N-dimetilformamida (DMF) in zmes mešali pri sobni temperaturi 2 dni.
Po odfiltriranju netopnega smo filtrat koncentrirali pod zmanjšanim tlakom do suhega in ostanku dodali vodo. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Svetlo rumeni oljnati ostanek smo nato vakuumsko destilirali, da smo dobili 7,5 g naslovne spojine 2. kot frakcijo, ki vre pri 70-71°C/2,7 do 4,0 mbar.
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s),
4,24 (2H, q, J = 7 Hz)
2) 5-benzil-4,7-diokso-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 4)
V 50 ml etanola smo raztopili 7 g spojine 2 in nato po kapljicah dodali med mešanjem pri sobni temperaturi 8,0 g broma. Po 2 urah mešanja pri tej temperaturi smo prebitek broma in topila odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili etil 1-bromoacetil-1-ciklopropankarboksilat (spojina 3.). Ta produkt smo raztopili tak, kot je bil, t.j. brez čiščenja, v 50 ml etanola in mu dodali po kapljicah med mešanjem in hlajenjem z ledom 12 g benzilamina. Zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 24 ur, nato pa smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v
200 ml kloroforma in raztopino sprali zapored z 1 N klorovodikovo kislino in nasičenim vodnim natrijevim kloridom ter posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili in ostanek kromatografirali na kremeničnem gelu ob uporabi 2%-nega metanola-kloroforma kot eluenta. Postopek je dal 2,3 g naslovne spojine 4 kot svetlo rumene kristale. 1H-NMR (CDC13) Sppm:
1,6-1,8 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4,68 (2H, s),
7.2- 7,45 (5H, šir. s).
3) 5-benzil-7-(hidroksiimino)-4-okso-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 5)
K 670 mg spojine 4. smo dodali 700 mg hidroksilamin hidroklorida, 200 mg trietilamina in 10 ml etanola. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek raztopili v 10%-ni vodni citronski kislini in ekstrahirali s kloroformom. Kloroformski sloj smo ekstrahirali z 1N vodnim natrijevim hidroksidom in vodni sloj nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino in ekstrahirali s kloroformom. Ta ekstrakt smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo nato oddestilirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 490 mg naslov ne spojine 5_ kot brezbarvne kristale.
XH-NMR (CDC13) Sppm:
1.3- 1,7 (4H, m), 3,80* & 4,10* (2H, s),. 4,60** &
4,70** (2H, s), 7,38 (5H, arm.) (*, **: zmes sin- in anti-izomera)
- 43 4) 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 7)
V 80 ml suhega tetrahidrofurana smo raztopili 490 mg spojine 5, nakar smo dodali 500 mg litijevega aluminijevega hidrida in zmes refluktirali 8 ur. Nato smo ji pri sobni tem peraturi dodali 0,5 ml vode, 0,5 ml 15%-nega vodnega natrije vega hidroksida in 1,5 ml vode v navedenem zaporedju in netopno odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 7-amino-5-benzil-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 6). Ta produkt smo raztopili tak, kot je bil, t.j. brez čiščenja, v 20 ml etanola in po dodatku 10%-nega paladija na oglju katalitsko hidrogenirali pri 4,4 bar in 50°C. Po 6-urni presnovi smo katalizator odfiltrirali in filtra koncentrirali pod zmanjšanim tlakom pri temperaturi, ki ni bila višja od sobne temperature. Gornji postopek je dal naslovno spojino 7. kot surov produkt. To spojino 7_ smo uporabi li brez čiščenja v različnih presnovah.
5) 7-/(R)-N-p-toluensulfonilpropil/amino-5-benzil-5azaspiro/2,4/heptan (spojina 8)
Pripravili smo zmes 2,8 g spojine 6., 1,5 g trietilamina in 50 ml metilen klorida in zgornji zmesi dodali po kapljicah v teku 10 minut med hlajenjem z ledom in mešanjem raztopino (R)-N-p-toluensulfonilpropil klorida (pripravljene ga iz 4 g (R)-N-p-toluensulfonilprolina in prebit ne količine tionil klorida) v 10 ml metilen klorida. Zmes smo nato me šali pri sobni temperaturi 3 ure. Reakcijsko zmes smo sprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom in nasiče44 nim vodnim natrijevim kloridom in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek obdelali z bliskovito (flash) kolonsko kromatografijo (kremenični gel 80 g). Iz etil acetatne frakcije smo dobili 3,5 g naslovne spojine 8_ kot sirup.
6) 7-/(R)-N-p-toluensulfonilpropil/amino-5-benziloksikarbonil-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 9) in optična izomera (spojina 9a in spojina 9b)
K 4 ml suhega metilen klorida smo dodali 3,5 g spojine _8 in 2,5 ml benzil klorokarbonata in zmes mešali pri sobni temperaturi 12 ur. Po nadaljnjem dodatku 4 ml benzil klorokarbonata smo zmes mešali 5 ur. Nato smo reakcijski zmesi dodali kloroform. Zmes smo spirali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom in nasičenim vodnim natrijevim kloridom v omenjenem vrstnem redu in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek obdelali z bliskovito kolonsko kromatografijo (kremenični gel 85 g). Iz etil acetatne-n-heksanske (2:1-4:1, v/v) frakcije smo dobili 3 g naslovne spojine 9_ kot svetlo rumeno olje. To olje smo takoj obdelali s HPLC, da smo dobili 1,40 g spojine 9a in 1,45 g spojine 9b.
Kolona
etil acetat
Eluent
Pretok ml/min
Zadrževalni cas: 9a: 19,5 min
9b: 21 min
9a: / oč / +133,6° (c = 0,75, kloroform)
9b: /oč+76,0° (c - 0,85, kloroform)
7) Optično aktivni 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 7a in spojina 7b)
1,4 g spojine 9a smo raztopili v 20 ml etanola, nato pa smo dodali 15 ml 2 N vodne raztopine natrijevega hidroksida. Zmes smo refluktirali 19 ur. Reakcijsko zmes smo nato nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino in sprali dvakrat s kloroformom in enkrat z etil acetatom. Vodni sloj smo nato koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili brezbarven trden ostanek. Tej brezbarvni snovi smo dodali 10 ml 50%-nega vodnega natrijevega hidroksida in zmes destilirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili vodno raztopino, ki je vsebovala spojino 7a. Ta destilat smo uporabili tak, kot je bil, v naslednji presnovi.
Drugo spojino 7b smo prav tako dobili iz spojine 9b na podoben način.
8) 7-tgrc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 11)
800 mg spojine 6_ smo raztopili v 30 ml tetrahidrofurana, nato pa dodali pri sobni temperaturi 1,2 g 2-(terc.butoksikarboniloksiimino)-2-fenilacetonitrila (BOC-ON) in zmes mešali pri tej temperaturi 2 uri. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali kloroform. Zmes smo ekstrahirali z 10%-no vodno citronsko kislino.
Ekstrakt v citronski kislini smo naravnali z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom na pH = 10 in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 900 mg 7-terc.-butoksikarbonilamino-5-benzil-5-azaspiro/2,4/heptana (spojina 10)· 870 mg te spojine 10 smo raztopili v 15 ml etanola in katalitsko hidrogenirali pri 40°C in 4,4 bar v prisotnosti 500 mg 10%-nega paladija na oglju 2 uri. Katalizator smo nato odfiltrirali in filtrat koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili naslovno spojino 11. Ta produkt smo uporabili brez čiščenja v substitucijski reakciji.
REFERENČNI PRIMER 2
Sinteza optično aktivnega 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptana
1) 5—/ (1R)-feniletil/-4,7-diokso-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 12)
35,7 g spojine 2. smo raztopili v 200 ml etanola in nato po kapljicah dodali med mešanjem pri sobni temperaturi 40 g broma. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri, nakar smo prebitni brom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili etil 1-bromoacetil-1-ciklopropan-karboksilat (spojina 3). Ta produkt smo brez čiščenja raztopili v 200 ml etanola in med hlajenjem z ledom in mešanjem istočasno dodali po kapljicah v teku 1 ure 33 g R-(+)1-feniletilamina in 27 g trietilamina. Nato smo pri sobni temperaturi zmes mešali 2 dni. Potem smo netopno odfiltrira- 47 li in etanol odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v 300 ml etil acetata in raztopino sprali zapored z 1 N klorovodikovo kislino, nasičenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom in nasičenim vodnim natrijevim kloridom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (200 g) ob uporabi kloroforma-2%-nega metanola/kloroforma kot eluentnega sistema. Postopek je dal naslovno spojino 12 kot brezbarvne kristale.
Tal.: 98-lO3°C 1H-NMR (CDC13) δρρπίί
1.,4-1,8 (4H,-m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz),
3,5 (IH, d, J = 18 Hz), 3,9'(IH, d, J = 18 Hz),
5,82 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s)
2) 5-/(1R)-feniletil/-7-hidroksiimino-4-okso-5azaspiro/2,4/heptan (spojina 13)
K 3,35 g spojine 12 smo dodali 1,6 g hidroksilamin hidroklorida, 2,3 g trietilamina in 80 ml etanola in zmes mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo sprali z 10%-no citronsko kislino in nasičenim vodnim natrijevim kloridom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Postopek je dal 3,5 g naslovne spojine 13 kot brezbarvne kristale.
Tal 188-194°C 1HrNMR (CDC13) Sppm:
1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz, & 2H, m),
3,8 (IH, d, J = 18 Hz), 4,16 (IH, d, J = 18 Hz),
5,63 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s)
3) 7-amino-4-oksc>-5-/ (1R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina I4a in spojina I4b)
K 150 ml metanola smo dodali 3>5 g spojine 13 in 7,5 ml Raneyevega niklja. Katalitsko redukcijo smo izvajali pri sobni temperaturi 12 ur. Po odfiltriranju katalizatorja smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (100 g) ob uporabi 5%-nega metanola/kloroforma kot eluenta. Postopek je dal 1,0 g spojine 14b (dobljene iz pred tem eluirane frakcije) in 0,8 g spojine l4a kot brezbarvni olji.
14b: 1H-NMR (CDCl3) Sppm:
0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz),
2,87 (IH, dd, J = 10, 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m),
4,27 (2H,šir.s), 5,42 (IH, q, J = 7 Hz),
7.29 (5H, s)
14a: 1H-NMR (CDC13) Sppm:
0,6-1,3 (4H, m), 1,40 (2H, s),
1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz),
2,99 (IH, dd, J = 12,8, 7,2 Hz),
3,15-3,45 (2H, m), 5,52 (IH, q, J = 7,2 Hz),
7.30 (5H, s)
- 49 4) 7-amino-5-/(1R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 15a in spojina 15b)
K 50 ml suhega tetrahidrofurana smo dodali 1,0 g sdo· jine 14b in 500 mg litijevega aluminijevega hidrida in zmes refluktirali 17 ur. Po ohlajenju smo reakcijski zmesi zapored dodali 0,5 ml vode, 0,5 ml 15%-nega vodnega natrijevega hidroksida in 1,5 ml vode in zmes mešali še 30 minut pri sobni temperaturi. Netopni material smo nato odstranili s filtracijo in ga sprali s tetrahidrofuranom. Izpiralne teko čine in filtrat smo združili in posušili. Končno smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 940 mg naslovne spojine 15b kot svetlo rumeno olje. Podobno smo pripravili iz 800 mg spojine 14a 755 mg spojine 15a.
lž: •'•H-NMR (CDC13) Sppm:
0,2-0.8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz),
1,6-2,0 (2H, šir .m), 2,2-3,1 (4H, m),
3,24 (IH, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (IH, m),
7,28 (5H,šir.s) lSa: 1H-NMR (CDClg) Sppm:
0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz),
1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m),
3,24 (IH, q, J = 6,7 Hz), 3,6-3,9 (IH, m), ,28 (5H, šir .s)
5) 7-(terc.-butoksikarbonilamino)-5-/( 1 R)-fenileti!/-5azaspiro/2,4/heptan (spojina l6a in spojina 1čb)
K 20 ml suhega tetrahidrofurana smo dodali 764 mg spojine 15b in 1,3 g BOC-ON. Zmes smo mešali pri sobni tempe raturi 4 ure. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom sprali dvakrat z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom in enkrat z vodo in ekstrahirali z 10%-no vodno citronsko kislino. Potem, ko smo vodni sloj sprali enkrat z etil acetatom, smo ga med hlajenjem naalkalili s 15%-nim vodnim natrijevim hidroksidom in nato ekstrahirali s 3 obroki kloroforma. Organske sloje smo združili, sprali z nasičenim vodnim natrijevim klo ridom, posušili in topilo odstranili. Preostanek smo kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (20 g) z eluentom kloroformom-metanolom (20:1, 10:1). Postopek je dal 690 mg naslovne spojine 16b. Po stanju je ta produkt kristaliziral. Kristale smo sprali z n-heksanom. Naslovno spojino 16a smo tudi pripravili na podoben način.
16b: brezbarvni kristali
Tal.: 103-105°C [a]D -15.2° (c = 1,475, kloroform) 1H-NMR (CDC13) Sppm:
0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz),
1,44 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J = 10,2 Hz),
2,79 (2H, d, J = 5,6Hz), 3,24 (IH, q, J = 7,2 Hz),
3,6-4,0 (IH, m), 4,6-5,1 (lH,šir’.d), 7,28 (5H, s)
Elementna analiza za
Izrač C 72,12, H Ugot.: C 71,63, H
16a: brezbarvni kristali C19H28N2°2 8,92, N 8,85
9,07, N 8,64 tal.: 94-97°C [a]D +47,6° (c = 0789, kloroform) 1H-NMR (CDC13) Sppm:
0.4-0,9 (4H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz),
1,40 (9H, s), 2,29 (IH, d, J = 9 Hz),
2,44 (IH, dd, J = 10,8, 3,6 Hz),
2,77 (IH, d, J = 9 Hz), 2,88 (IH, dd, J = 10,8,
5,3 Hz), 3,22 (IH, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (IH, m), C19H28N2°2
4,7-5,2 (IH,sir.d), 7,27 (5H, s) Elementna analiza za
Izrač.: C 72,12, H 8,92, N 8,85 Ugot·: C 71,86, H 9,36, N 8,68
6) 7-berc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 11a in spojina Ilb, optični izomer spojine 11)
K 30 ml etanola smo dodali 650 mg spojine 16b in 500 mg paladija na oglju (omočenega s 50% vode) in katalitsko reducirali pod tlakom 4,1 bar in reakcijsko posodo segrevali z v-olframovo svetilko. Redukcijsko reakcijo smo izvajali 6 ur. Katalizator smo nato odfiltrirali in matično lužnico kondenzirali do suhega pod zmanjšanim tlakom.Nastali oljnati ostanek smo razredčili z etil acetatom in dvakrat ekstrahirali z 10%-no vodno citronsko kislino. Vodni sloj smo naalkali52 li s 15%-nim vodnim natrijevim hidroksidom in ekstrahirali s 3 obroki kloroforma. Kloroformske sloje smo združili, sprali z vodo, posušili in topilo odstranili, da smo dobili 440 mg naslovne spojine 11b kot surov produkt. Naslovno spojino a smo tudi pripravili na podoben način.
T
H-NMR spektri spojin 11b in 1 la so se popolnoma ujemali.
17b: XH-NMR (CDC13) Sppjn:
0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s),
2,71 (IH, d, J = 10,2 Hz),
2,92 (IH, dd, J = 10,8, 3,6 Hz),
3,01 (IH, d, J = 10,2 Hz),
3,33 (IH, dd, J = 10,8, 5.4 Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 5,0-5,4 (IH,šir. d)
REFERENČNI PRIMER 3
Sinteza 4,7-diazaspiro/2> 5/oktana
1) Ciklopropan-1 ,1-dibromoamid (spojina 18)
14,0 g ciklopropan-1,1-diamida 17 smo suspendirali v g broma in med mešanjem pri sobni temperaturi po kapljicah dodali 130 ml vodnega kalijevega hidroksida, pripravljenega ob uporabi 14 g kalijevega hidroksida. Po 1-urnem mešanju smo reakcijsko zmes ohladili z ledom in nastale kristale zbrali s filtracijo, sprali z ledeno vodo in posušili na zraku. Kristale smo nato sušili pod zmanjšanim tlakom pri 66°C 2 uri, da smo dobili 28,6 g naslovne spojine 18.
2) 4,6-diazaspiro/2,4/heptan-5,7-dion (spojina 19)
K raztopini natrijevega metoksida, pripravljeni iz 9,1 g kovinskega natrija in suhega metanola, smo dodali med hlajenjem z ledom in mešanjem 26 g spojine 18. Po odstranjenju ledne kopeli smo zmes dalje mešali, nakar se je notranja temperatura dvigala od okoli 5°C stopinjo za stopinjo in se nato po okoli 20°C ostro dvignila do vrelišča metanola. Reakcijsko zmes smo vzdrževali pod refluksom 10 minut in nato ohladili na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali pod zmanjšanim tlakom do suhega in ostanku dodali aceton. Kristale smo zbrali s filtracijo in sprali z acetonom. Izpiralne tekočine in filtrat smo združili in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Postopek je dal naslovno spojino 19 kot surov produkt. Ta produkt smo uporabili brez čiščenja v naslednji presnovi.
3) 1-aminociklopropankarboksilna kislina 20 in 1-terc.butoksikarbonilaminociklopropankarboksilna kislina (spojina 21)
Gornjo surovo spojino 19 smo raztopili v 60 ml vode, nato pa smo dodali 15 g barijevega hidroksida. Zmes smo segrevali v avtoklavu iz nerjavnega jekla pri zunanji temperaturi 170°C 2 uri. Reakcijsko zmes smo nato pustili stati preko noči in ločeni barijev karbonat odfiltrirali. Nato smo filtratu dodali amonijev karbonat in oborjeni barijev karbonat odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali, da smo dobili naslovno amino spojino 20 kot surov produkt. To spojino 20 smo brez čiščenja terc.-butoksikarbonilirali z BOC-ON, da smo dobili 2,5 g naslovne spojine 21 .
1H-NMR (CDC13) Sppm:
1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t)
4) Etil (1-terc.-butoksikarbonilamino-1-ciklopropilkarbonilamino)acetat (spojina 22)
700 mg spojine 21 smo raztopili v 50 ml dioksana, nato pa dodali 800 mg dicikloheksilkarbodiimida in 600 mg glicin etil ester hidroklorida. Nato smo med mešanjem pri sobni temperaturi postopno dodali po kapljicah 10 ml dioksanske raztopine 400 mg trietilamina in zmes mešali še 3 ure. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu ob uporabi 5%nega metanola-kloroforma kot eluenta. Postopek je dal 700 mg naslovne spojine 22.
5) Etil (1-amino-1-ciklopropilkarbonilamino)acetat (spojina 23)
K 680 mg spojine 22 smo dodali 10 ml trifluoroocetne kisline in 0,5 g anizola. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali vodni kalijev karbonat in pH naravnali nad 10. Zmes smo nasitili z natrijevim kloridom in ekstrahirali s kloroformom. Kloroformski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Postopek je dal 410 mg spojine 23.
^H-NMR (CDC13) 8ppm:
0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t), 1,46 (2H, t, J = 4 Hz),
1,68 (2H,šir. s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz),
4,40 (2H, d, J = 7 Hz)
6) 4,7-diazaspiro/2,5/oktan-5,8-dion (spojina 24)
Če smo segrevali 500 mg spojine 23 na oljni kopeli pri 220°C, se je penila in se potem strdila. S segrevanjem smo nadaljevali 20 minut, in ob koncu tega časa reakcijski sistem ohladili na sobno temperaturo. Postopek je dal naslovno spojino 24 kot surov produkt.
1H-NMR (DMSO-dg) Sppm:
0,96 (2H, t), 1,17 (2H, t, J = 4 Hz),
3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 (vsak lH,šir. s)
7) 4,7-diazaspiro/2,5/oktan (spojina 25)
350 mg spojine 24 smo suspendirali v 200 ml suhega tetrahidrofurana, nato pa dodali 0,6 g litijevega aluminijevega hidrida. Zmes smo refluktirali 14 ur. Tej reakcijski zmesi smo nato dodali v navedenem zaporedju ob hlajenju z ledom 0,6 g vode, 0,6 g 15%-nega vodnega natrijevega hidroksida in 1,8 g vode in nastalo oborino odstranili s filtracijo. Oborino smo temeljito sprali s tetrahidrofuranom in etrom in izpiralne tekočine in filtrat združili. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili naslovno spojino 4,7-diazaspiro/2,5/oktan 25 kot surov produkt.
Ta produkt smo brez čiščenja presnovili s substitucijsko reakcijo .
- 56 REFERENČNI PRIMER 4
Sinteza derivatov benzojske kisline
1) 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzojska kislina (spojina 27)
9,3 g brezvodnega bakrovega(I) klorida in 8,8 g terc.butil nitrita smo dodali k 150 ml acetonitrila in med mešanjem in segrevanjem pri 60°C dodali 11 g 3-amino-2,4,5-trifluorobenzo jske kisline 26 (komercialni produkt). Zmes smo mešali 20 minut. Po ohlajenju smo dodali 500 ml 15%-ne klorovodikove kisline in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom. Končno smo ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (100 g) ob uporabi kloroforma kot eluenta. Postopek je dal 8,4 g 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzojske kisline 27 kot brezbarvne iglice.
Tal.; H4-115°C
Elementna analiza za c7h2cif3o
Izrač . : C 39,93, H 0,96
Ugot : C 39,87, H 1,04
H-NMR (CDC13) Sppm:
7,76 (IH, ddd, J = 6,5, 8,5,
8,6-9,2 (IH, šir.s)
2) 2,4,5-trifluoro-3-jodobenzojska kislina (spojina 28) g bakrovega(I) jodida in 8,8 g terc.-butil nitrita smo dodali 150 ral acetonitrila in med mešanjem pri
60°C dodali 11 g 3-amino-2,4,5-trifluorobenzojske kisline.
Z mešanjem smo nadaljevali 20 minut in po ohlajenju dodali 500 ml 15%-ne klorovodikove kisline. Zmes smo nato ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo kromatografirali na 100 g kremeničnega gela ob eluiranju s kloroformom. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino, smo zbrali in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Končno smo ostanek prekristalizirali iz n-heksana, da smo dobili 8,4 g naslovne spojine 28 kot brezbarvne kristale.
Tal,: 121-122°C
Elementna analiza za
Izrač.:, C 28,26, H 0,51 Ugot.: C 28,19, H 0,76
MS m/z: 302 (M+)
Ob uporabi brezvodnega bakrovega(I) bromida pri sicer enakem načinu kot zgoraj smo sintetizirali 3-bromo-2,4,5trifluorobenzojsko kislino (spojina 29).
Tal.: 124-125°C
3) 2,4,5-trifluorobenzojska kislina (spojina 30)
3-1 Direktna dezaminacija
1,8 g terc.-butil nitrita smo raztopili v 5 ml suhega dimetilformamida in dodali med mešanjem pri 60°C 2,0 g 3-amino-2,4,5-trifluorobenzojske kisline. Zmes smo dalje mešali 20 minut. Reakcijsko zmes smo nato zlili v 50 ml vode in ekstrahirali z dietil etrom. Organski sloj smo posušili nad
- 58 brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo kolonsko kromatografirali s kremeničnim gelom ob uporabi kloroforma kot eluenta. Postopek je dal 1,1 g kristalov naslovne spojine 30·
3-2 Redukcija bromo spojine
Zmes, sestoječo iz 5,0 g 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzojske kisline 29, 30 ml ocetne kisline, 2,0 g natrijevega acetata in 1,0 g 5%-nega paladija na oglju, smo reducirali v atmosferi vodika 4 ure. Katalizator smo nato odfiltrirali in filtrat koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in ekstrakt sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Končno smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 3,2 g naslovne spojine 30 kot brezbarvne kristale.
30: 1H-NMR (CDClj) Sppm:
7,10 (IH, ddd, J = 6,5, 9, 9Hz), 7,96 (IH, ddd,
J = 6,3, 8,5, 9,8 Hz), 9,2-9,6 (IH, šir. s)
PRIMER 1
7-(7-amino-5-azaspiro/ 2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 31)
300 mg 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptana 7 in 250 mg
1-ciklopropil-6,7,8-trif luoro -1 , 4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilne kisline smo dodali k 5 ml dimetil sulfoksida.
Zmes smo segrevali 30 minut pri 100°C. Po ohlajenju smo topilo oddestilirali pod zmanjšanim tlakom in ostanek kristalizirali z dodatkom etanola. Nastale surove kristale smo zbrali s filtracijo, suspendirali v etanolu in raztopili z dodatkom 28%-nega vodnega amoniaka. Tej raztopini smo dodali 50 mg aktivnega oglja in zmes filtrirali. Filtrat smo koncentrirali s segrevanjem in nastale kristale zbrali s filtracijo. Postopek je dal 170 mg naslovne spojine 31·
Tal.; 238-245°C
Elementna analiza za C19H19F2O3*isH2°
Izrač c 59,37, H 5,24, N 10,93 Ugot. C 59,63, H 5,71, N 10,85
PRIMER 2
Sinteza optičnega izomera (spojina 31a in spojina 31b) spojine 31
140 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilne kisline smo suspendirali v 2 ml dimetil sulfoksida, nakar smo dodali 66 mg trietilamina in nadalje prebitno količino vodne raztopine optično aktivne amino spojine 7a. Zmes smo segrevali pri 120°C 3 ure. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek očistili s preparativno TLC (razvito s talnim slojem kloroforma-metanola-vode = 7:3'· 1)· Nastale kristale smo prekristalizirali iz etanola-28%-nega vodnega amoniaka, da smo dobili 4,5 mg spojine 31a kot svetlo rumene mikrokristale.
Ob uporabi spojine 7b na sicer enak način smo dobili tudi 34 mg spojine 31b.
(+)_7_(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina
31a
Tal. · 221-235°C (razkroj) [α]^ +116.2° (c = 0,575, koncentriran vodni amoniak)
Elementna analiza za
Izrač t.: C 59,37, Ugot. : C 59,31, C19H19F2°3’3žH2° H 5,24, N 10,93 H 5,02', N 10,93 (-)-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksllna kislina
31b
Tal -. : 227-240°C (razkroj) ) [ct]D -106,3° (c = 0,365, koncentriran vodni amoniak)
Elementna analiza za C19H19F2N3°3’JžH2°
Izrač.: C 59,37, H 5,24, N 10,93 Ugot.: C 59,33, H 4,90, N 10,65
PRIMER 3
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina (spojina 32)
200 mg 8-kloro-1-ciklopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 150 mg spojine in 70 mg trietilamina smo dodali k 5 ml acetonitrila in zmes refluktirali 24 ur. Po ohlajenju smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali vodo. Oborino smo zbrali s filtracijo in zapored sprali z vodo, acetonitrilom, etanolom in etrom ter posušili. Postopek je dal 245 mg 7-(7terc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1 -ciklopropil-6-fluor o-1 ,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline s tališčem 205-207°C.
K 200 mg te karboksilne kisline smo dodali 0,3 ml anizola in 5 ml trifluoroocetne kisline. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali vodo. Zmes smo naalkalili z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom. Zmes smo sprali dvakrat s kloroformom, nevtralizirali (pH 7,1) z 10%-no vodno citronsko kislino. Zmes smo ekstrahirali s 3 obroki kloroforma. Ekstrakt smo sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek prekristalizirali iz etanola-koncentriranega vodnega amoniaka. Postopek je dal 105 mg naslovne spojine 32.
Tal.: 235-240°C (razkroj)
Elementna analiza za . C^gH^gClPN^O^
Izrač.; C 57,58, H 4,96, N 10,60 Ugot.:) C 57,64, H 5,33, N 10,37
PRIMER 4
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 33)
250 mg 1-ciklopropil-6,7-difluoro-2,3-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline in 250 mg spojine JJ smo dodali k 4 ml dimetil sulfoksida in zmes segrevali pri 120°C 2 uri.
Po ohlajenju smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kristalizirali z dodatkom etanola. Kristale smo zbrali s filtracijo. Postopek je dal 7-(7-terc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino kot surov produkt.
Temu produktu smo dodali 5 ml trifluoroocetne kisline in zmes mešali pri sobni temperaturi 30 minut, da smo odstranili terc.-butoksikarbonilno skupino. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek raztopili v 1 N vodnem natrijevem hidroksidu. Raztopino smo sprali s kloroformom in naravnali z 1 N klorovodikovo kislino na pH 7,0, nakar so se izločili kristali. Kristale smo zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz etanola-koncentriranega vodnega amoniaka, da smo dobili 200 mg naslovne spojine 33·
Tal,.: 249-252°C
Elementna analiza za CigH20FN3C>3
Izrač.: C 63,85, H 5,64, N 11,76
Ugot,: C 63,61,H 5,94, N 11,71
- 63 PRIMERA 5 in 6
Na v bistvu enak način kot v primeru 4 smo sintetizirali 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1-(2,4difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilno kislino (spojina 34.) s tališčem 226-228°C in 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4okso-1,8-naftiridin-3-karboksilno kislino (spojina 35) s tališčem 256-257°C.
PRIMER 7
10-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-9-fluoro-2,3dihidro-3-(S)-metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/ benzoksazin-6-karboksilna kislina (spojina 36)
300 mg BF^-kelata 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline in 250 mg spojine 11 smo dodali k 5 ml dimetilacetamida in zmes mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali 1 ml trietilamina in 30 ml 95%-nega metanola. Zmes smo refluktirali 6 ur. Po ohlajenju smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek triturirali z etanolom. Nastale kristale smo zbrali s filtracijo in obdelali, kot je opisano v primeru 4, da smo odstranili terc.-butoksikarbonilno skupino. Postopek je dal 170 mg naslovne spojine 36 kot surov produkt. Ta produkt smo raztopili v etanolu-koncentriranem vodnem amoniaku, obdelali z aktivnim ogljem in prekristalizirali, da smo dobili 110 mg naslovne spojine 36.
Tal.: 236-237°C.
PRIMER 8
1-ciklopropil-7-(4,7-diazaspiro/2, 5/oktan-7-il) - 6-fluoro1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksllna kislina (spojina 37)
200 mg 1-ciklopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline in 200 mg surovega 4,7-diazaspiro/2,5/oktana 25 smo dodali k 10 ml dimetil sulfoksida, nato pa smo dodali 0,3 ml trietilamina. Zmes smo segrevali na kopeli s 120°C 2 uri. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom-metano lom-vodo = 15:3:1 (v/v). Surovi produkt, dobljen iz frakcije, ki je vsebovala želeno spojino, smo prekristalizirali iz etanola-koncentriranega vodnega amoniaka, da smo dobili 160 mg naslovne spojine 37.
Tal. s 243-245°C (razkroj)
Elementna analiza:za C19H20N3°3F-*H2°
Izrač.: C 63,03, H 5,71, N 11,61 Ugot.: C 62,88, H 5,99, N 11,64 XH-NMR (NaOD-DSS) 6ppm:
0,97 (2H, t, J = 6 Hz), 1,12 (2H, m),
1,36 (2H,šir. t), 1,48 (2H, šir.t, J = 6 Hz),
7,64 (IH, d, J = 8 Hz), 7,92 (IH, d, J = 14 Hz),
8,52 (IH, s)
PRIMER 9
7-(7-acetoksi-5-azaspiro/2,4/heptan-5-iI)-8-kloro-1ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina (spojina 38)
360 mg 8-kloro-1-ciklopropil-6,7-difluoro-3-okso3,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline in 1 ml trietilamina smo dodali k raztopini 900 mg 7-acetoksi-5-azaspiro/2,4/heptana (spojina 69) v 10 ml suhega acetonitrila in zmes refluktirali 2,5 dni. (Po 3 urah smo dodali še 400 mg gornjega azaspiro-heptana.) Reakcijsko zmes smo razredčili s kloroformom in organski sloj sprali z 10%-no vodno citronsko kislino. in posušili. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom.
Ostanek smo kolonsko kromatografirali. na kremeniČnem gelu (20 g), pri čemer smo eluirali s kloroformom in 3%-nim metanolom-kloroformom.
Frakcije, ki so vsebovale želeno spojino, smo zbrali in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali majhno količino etanola in zmes segreli in pustili stati. Nastale kristale smo zbrali s filtracijo in sprali z diizopropil etrom, da smo dobili 174 mg naslovne spojine 38.
Tal. 179-182°C
H-NMR (CDC13) S:,
0,72-1,00 (4H, m), 1,00-1,40 (4H, m), 2,10 (3H, s),
7,95 (IH, d), 8,87 (IH, s)
PRIMER 10
7-(7-hidroksi-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro -1 ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina (spojina 39)
174 mg 7-(7-acetoksi-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8kloro-1-ciklopropil-1-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilne kisline 38 smo suspendirali v 8 ml etanola, nato pa dodali 1,5 ml 1 N vodnega natrijevega hidroksida. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 10 minut. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali kloroform. Zmes smo sprali z vodo. Vodni sloj smo nakisali z
N klorovodikovo kislino in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Končno smo ostanek prekristalizirali iz vodnega amoniaka-etanola, da smo dobili 127 mg naslovne spojine 39.
Tal.·: 242-244°C 1H-NMR (IN NaOD) S:
0,53-1,17 (8H, m), 2,98, 3,35 & 3,74 (vsak IH),
4,09-4,13 (3H, m), 7,59 (IH, d), 8,45 (IH, s)
Elementna analiza : za C19H18N2°4ClF
Izrač . : C 58,10 , H 4,62, N 7,13
Ugot. : C 58,39 Λ H z4,65, N 7,27
PRIMER 11
7-(7-hidroksiimino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro1 -ciklopropil-6-fluoro-1 , 4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina (spojina 40)
0,5 ml anizola smo dodali k 678 mg 5-terc.butoksikarbonil-7-hidroksiimino-5-azaspiro/2,4/heptana (spojina 67), nato pa smo dodali 5 ml trifluoroocetne kisline ob hlajenju z ledom. Zmes smo mešali pri isti temperaturi 30 minut. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali 100 ml suhega acetonitrila. Nato smo dodali 300 mg 8-kloro-1-ciklopropil-6,7-difluoro-4-okso-3,4-dihldro kinolin-3-karboksilne kisline in 1 ml trietilamina in zmes refluktirali 9 ur. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom, ostanku dodali metanol in netopno odfiltrirali. Matično lužnico smo pustili stati 2 dni in dobljene kristale zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz vodnega amoniaka etanola, da smo dobili 58 mg naslovne spojine 40.
Tal.: 239-240°C 1H-NMR (1 N NaOD) S:
0,70-1,05 (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,09-4,12 (IH, m),
4,29 (2H, s), 7,65 (IH, d, J = 15 Hz), 8,46 (IH, s)
Elementna analiza za C^gH^N^O^FCl Izrae·: C 56,24, H 4,22, N 10,35 Ugot.: C 56,34, H 4,34, N 10,32
PRIMER 12 (-)-10-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-ll)-9-fluoro2,3-dihidro-3-(S)-metll-7-okso-7H-pirldo/1,2,3-de//1, 4/benzoksazln-3-karboksilna kislina (spojina 36b)
280 mg BF^-kelata (-)-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-3-karboksilne kisline smo suspendirali v 4 ml suhega dimetil sulfoksida, nato pa dodali pri sobni temperaturi 450 mg spojine 68b in 520 mg trietilamina. Zmes smo mešali 45 minut. Nato smo med hlajenjem z ledom počasi dodali reakcijski zmesi vodo in nastale kristale zbrali s filtracijo. Kristalom smo dodali 30 ml 90%-nega metanola in 2 ml trietilamina in zmes refluktirali 17 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek prekristalizirali iz vodnega amoniaka-etanola, da smo dobili 73 mg naslovne spojine 36b.
Tal.: 217-238°C.
[a]D -109,22° (c = 0,683, 1 N NaOH) 1H-NMR (1 N NaOD) δ:
0,38-0,68 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz),
2,91-4,39 (8H, m), 7,28 (IH, d, J = 15 Hz),
8,17 (IH, s)
Elementna analiza za C19H20N3°4F-^H2°
Izrač. : C 57,64 z H 5,73, N 10,61
Ugot.: C 57,64 z H 5,21, N 10,81
PRIMER 13 (-)-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-iI)-l-ciklopropil·6-fluoro-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksilna kislina (spojina 35b)
282,5 mg 7-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-4-okso-1,4dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksilne kisline, 200 mg spojine 68b in 1 g trietilamina smo dodali k 6 ml dimetil sulfoksida.
V O
Zmes smo mešali pri 110 C 1 uro. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali dietil eter. Nastalo oborino smo zbrali s filtracijo in ji dodali 1 N klorovodikovo kislino. Zmes smo Oprali s kloroformom. Vodno raztopino smo naalkalili z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom in ponovno sprali s kloroformom. To alkalno raztopino smo nato ob hlajenju z ledom naravnali s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 7,1 in nastale brezbarvne kristale zbrali s filtracijo, sprali z vodo, etanolom in etrom in posušili. Kristale smo nato prekristalizirali iz koncentriranega vodnega amoniakaetanola, da smo dobili 283 mg naslovne spojine 35b kot brezbarvne fine iglice.
Tal.: 24Q-250°C (razkroj) [a]D -13,6° (c = 0,66, 1 N NaOH)
Elementna analiza za ci8H19N4°3F’^H2°
Izrač.: C 59,58, H 5,42, N 15,44 Ugot: C 59,68, H,5,40, N 15,36
PRIMER 14
7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1,4-dihidro-6fluoro-1-(2-metil-2-propil)-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilna kislina (spojina 4lb)
200 mg spojine 68b smo suspendirali v 15 ml acetonitrila, nato pa dodali 3 ml trietilamina in med refluktiranjem v majhnih obrokih 327 mg etil 7-kloro-1,4-dihidro-6-fluoro-1(2-metil-2-propil)-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilata. Po 1-urnem refluktiranju smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali vodo. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom in n-butanolom. Organske sloje smo združili in topila odstranili. Ostanku smo dodali dietil eter in nastalo oborino zbrali s filtracijo, da smo dobili 516 mg brezbarvnega prahu. 1H-NMR (DMSO-dg) 6:
0,77-1,05 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz),
1,82 (9H, s), 2,86-3,36 (4H, m), 4,20 (IH, m),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,91 (IH, d, J = 13 Hz),
8,68 (IH, s)
510 mg gornjega brezbarvnega prahu smo suspendirali v 2 ml vode, nato pa dodali 2 ml 1 N vodnega natrijevega hidroksida in zmes refluktirali 40 minut. Reakcijski zmesi smo dodali 5 ml vode in pH naravnali z 0,25 N klorovodikovo kislino na 7,5. Nastale kristale smo zbrali s filtracijo in sprali z vodo. Kristale smo posušili in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 171 mg naslovne spojine 41b kot brezbarven prah.
Tal.; 243-247°C (razkroj) [a]D -16,7° (c = 0,504, 1 N NaOH) 1H-NMR (DMSO-dg) 5:
0,45-0,82 (4H, m), 1,87 (9H, s), 2,80-3,80 (4H, m), 4,00 (IH, m), 7,98 (IH, d, J = 13 Hz), 8,82 (IH, s)
Elementna analiza za C^H^H^F.^O Izrač.· c 59,52, H 6,31, N 14,61 Ugot.: C 59,17, H 6,17, N 14,49
REFERENČNI PRIMER 5
Sinteza 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzojske kisline
1) Dimetil 3,5,6-trifluoro-4-nitrometilftalat (spojina 42)
200 g dimetil tetrafluoroftalata smo raztopili v 400 ml nitrometana (Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon Kagaku Kaishi, 1976, 200) in raztopino ohladili v kopeli z ledom in soljo. Pri notranji temperaturi 15 do 20°C smo v teku 30 minut dodali po kapljicah 171 g 1,8-diazabiciklo/5,4,0/-7-undecena. Po končanem dodajanju po kapljicah smo zmes mešali pri notranji temperaturi 10°C še 30 minut in zmes nato zlili v zmes 1,5 litra 1 N klorovodikove kisline in 1 litra ledu.
Reakcijsko zmes smo ekstrahirali z benzenom in organski sloj sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (500 g), pri čemer smo eluirali z benzenom. Postopek je dal 195 g naslovne spojine 42 kot rumeno olje.
1H-NMR (CDC13) δ:
3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, t, J = 2 Hz)
2) Dimetil 4-dimetilaminometil-3,5,6-trifluoroftalat (spojina 43)
Pri atmosferskem tlaku smo reducirali 22 ur zmes 5,0 g spojine 42, 20 ml Raneyevega niklja, 15 ml 35%-nega formalina in 70 ml etanola.
Katalizator smo nato odfiltrirali in filtrat koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v kloroformu in raztopino sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 5,2 g naslovne spojine 43 kot svetlo rumeno olje.
1H-NMR (CDC13) δ:
2,32 (6H, s), 3.70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, s),
3,98 (3H, s)
3) 2,5,6-trifluoro-3,4-di(metoksikarboni1)fenilmetilentrimetilamonijev jodid (spojina 44)
5,2 g spojine 42 smo raztopili v 50 ml etanola, nato pa dodali 5 ml metil jodida in zmes pustili stati 1,5 ure. Nastale kristale smo zbrali s filtracijo. Postopek je dal 3,6 g brezbarvnih kristalov naslovne spojine 44.
Tal.: 186-19O°C (razkroj).
4) Dimetil 3,5,6-trifluoro-4-metilftalat (spojina 45)
a) Zmes 4,6 g spojine 42, 6,8 g tributil kositrovega hidrida, 300 mg oi, <%’-azobisizobutironitrila in 70 ml ben zena smo refluktirali 4 ure. Reakcijsko zmes smo nato končen trirali pod zmanjšanim tlakom in ostanek kolonsko kromatogra firali na kremeničnem gelu (50 g), pri čemer smo eluirali z benzenom. Postopek je dal 2,45 g naslovne spojine 45 kot svetlo rumeno olje.
b) Zmes 17,0 g spojine 44.» 30 ml Raneyevega niklja in 350 ml etanola smo reducirali pri atmosferskem tlaku ob obse vanju z Volframovo svetilko 25,5 ure.
Katalizator smo nato odfiltrirali in filtrat koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali vodo in ga ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 9,62 g naslovne spojine 45 kot rumeno olje.
1H-NMR (CDC13) 6:
2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s)
5) 3,5,6-trifluoro-4-metilftalna kislina (spojina 46)
Zmes 2,45 g spojine 45, 10 ml ocetne kisline in 20 ml koncentrirane klorovodikove kisline smo refluktirali 12 ur. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali pod zmanjšanim tlakom in ostanek ekstrahirali z dietil etrom. Ekstrakt smo posušil nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstra- 74 nili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 2,1 g naslovne spojine 46 kot brezbarvne kristale.
Tal.: 155-16O°C
6) 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzojska kislina (spojina 47)
10,1 g spojine 46 smo raztopili v 40 ml vode in zmes segrevali v zataljeni cevi na kopeli z 200°C 4 dni. Reakcijsko zmes smo nato ekstrahirali s kloroformom in ekstrakt posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Končno smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 6,2 g naslovne spojine 47 kot svetlo rumene kristale.
Tal.: 89-90°C 1H-NMR (CDC13) S:
2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 7,56-7,84 (1Η, m),
8,1-8,6 (IH, širok)
REFERENČNI PRIMER 6
Etil 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoilacetat (spojina 48)
9,89 g 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzojske kisline 47 smo raztopili v 200 ml benzena, nato pa dodali 40 ml tionil klorida in zmes refluktirali 14 ur. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali 200 ml benzena. Zmes smo ponovno koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom in dobljeni surovi kislinski klorid raztopili v 200 ml dietil etra.
Zmes 1,26 g magnezija, 250 ml etanola in 6 ml ogljikovega tetraklorida smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in po koncu tega časa po kapljicah dodali 50 ml dietil etrne raztopin®. 8,34 g dietil malonata. Zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom in ostanek raztopili v 300 ml dietil etra. Tej raztopini smo dodali po kapljicah v teku 10 minut zgoraj pripravljeno dietil etrno raztopino kislinskega klorida in zmes mešali pri sobni temperaturi 4 dni. Nato smo dodali 100 ml 1 N klorovodikove kisline in po mešanju vzeli etrni sloj, ga sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali 500 ml vode in 500 mg p-toluensulfonske kisline in zmes refluktirali 7 ur. Reakcijsko zmes smo ekstrahirali s kloroformom, organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo kolonsko kromatografirali s kremeničnim gelom ob uporabi benzena kot eluenta. Postopek je dal 6,1 g naslovne spojine 48 kot brezbarvno olje. Če smo ga pustili stati, je olje delno kristaliziralo.
REFERENČNI PRIMER 7
Etil 2-ciklopropilaminometilen-3-okso-3-(2,4;5-trifluoro-3-metil)fenilpropionat (spojina 49)
Zmes 1,57 g spojine 48, 6 ml etil ortoformiata in 6 ml anhidrida ocetne kisline smo segrevali pri 120°C ob mešanju ure. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v 25 ml 1,2-dikloro metana, nato pa dodali 10 ml raztopine, pripravljene z raztapljanjem 400 mg ciklopropilamina v 1,2-diklorometanu. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 14 ur. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 2 g naslovne spojine 49 kot brezbarvne kristale, ki se tale pri 61 do 64°C.
REFERENČNI PRIMER 8
Etil 1-cikloproipil-6,7-dif luoro-8-metil-4-okso-1,4dihidrokinolin-3-karboksilat (spojina 50)
1,97 g spojine 49 smo raztopili v 30 ml suhega dioksa· na, nato pa dodali 360 mg 60%-nega natrijevega hidrida in zmes mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Po dodatku 10 ml 1 N klorovodikove kisline smo reakcijsko zmes koncentrirali pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali vodo. Nastale krista le smo zbrale s filtracijo in sprali z vodo in majhnimi koli cinami etanola in dietil etra. Postopek je dal 1,35 g naslov ne spojine 50 kot brezbarvne kristale.
REFERENČNI PRIMER 9
1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-okso -1 ,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 51)
Zmes 1,30 g spojine 50 in 10 ml koncentrirane klorovodikove kisline smo refluktirali 3 ure,po tem času pa smo dodali reakcijski zmesi 50 ml vode. Nastale kristale smo zbrali s filtracijo in sprali z vodo in etanolom, da smo dobili 1,12 g naslovne spojine 51 .
Tal.: 241-242°C
REFERENČNI PRIMER 10
BF^-kelat 1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-okso-1,4-jjj-:---dihidrokinolin-3-karboksilne kisline (spojina 52)
420 mg spojine 50 smo suspendirali v 30 ml dietil etra, nato pa dodali 2 ml kompleksa borovega trifluoridadietil etra in zmes mešali pri sobni temperaturi 24 ur.
Nastale kristale smo zbrali s filtracijo in sprali z dietil etrom. Postopek je dal 487 mg naslovne spojine 52 kot rumene kristale.
Tal. 275-278°C.
PRIMER 15 (-)-7-(7-amino-5-azaspiro/2,3/heptan-5-il)-1-ciklopropil6-fluoro-8-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 55b)
Zmes 340 mg spojine 5_2, 330 mg 7-terc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,3/heptana (spojina 11b), 150 mg trietilamina in 5 ml dimetil sulfoksida smo mešali pri sobni temperaturi 5 dni. Reakcijsko zmes smo nato raztopili v 100 ml kloroforma in raztopino sprali z vodo. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstra nili pod zmanjšanim tlakom.
Ostanek smo kolonsko kromatografirali na kremeničnem gelu (30 g), pri čemer smo eluirali s kloroformom-metanolom (95:5). Nastali BF2~kelat 7-(7-terc.-butoksikarbonilamino-578 azaspiroheptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-4-okso1 ,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline smo raztopili v 30 ml 70%-nega metanola, nato pa dodali 1 ml trietilamina in zmes refluktirali 3 ure.
Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali 20 ml 10%-ne citronske kisline. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom in organski sloj posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali 10 ml trifluoroocetne kisline in zmes mešali pri sobni temperaturi 20 minut in nato koncentrirali do suhega pod zmanjšanim tlakom.
Ostanku smo dodali klorovodikovo kislino in zmes sprali s kloroformom. Ob hlajenju z ledom smo vodni sloj naravnali z vodnim natrijevim hidroksidom na pH 12 in sprali s kloroformom. Vodni sloj smo naravnali na pH 7,4 in ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili. Ostanek smo prekristalizirali dvakrat iz vodnega amoniaka-etanola, da smo dobili 52 mg naslovne spojine 55b kot brezbarvne kristale.
Tal .: 180-182°C
[<X]D-128,0° (C = o, 125, 1 N NaOH)
1H-NMR (CDC13) S:
0,61-0,63 (IH, m), 0,64-0,74 (2H, m),
0,84-0,88 (IH, m), 0,90-0,97 (2H, m) ,
1,19-1,28 (2H, m), 2,62 (3H, S)z 3,19-3,21
3,29 (IH, d, J = 9 Hz), 3,36 -3,39 (IH, m),
3,84 (IH, d, J = 9 Hz), 3,99 -4,03 (IH, m),
4,05- -4,08 (IH, m), 7,85 (IH, d, J = 13,5 Hz),
8,86 (IH, s)
PRIMER 16
Optično aktivna 7-/7-(terc.-butoksikarbonilamino)-5azaspiro/2,H/heptan-b-jlZ-S-kioro-l-cikiopropii-čfluoro-l , 4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 56a in spojina 56b)
500 mg 8-kloro-1-ciklopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 440 mg spojine 11b in 2 ml trietilamina smo raztopili v 20 ml acetonitrila in raztopino refluktirali preko noči. Po ohlajenju smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in nastalo oborino zbrali s filtracijo, sprali zapored z vodo, acetonitrilom, etanolom in etrom in posušili pod zmanjšanim tlakom. Postopek je dal 560 mg naslovne spojine 56b kot svetlo rumene kristale. Ob uporabi spojine 11a pri sicer enakem načinu smo sintetizirali tudi naslovno spojino 56a.
56b; svetlo rumeni kristali, tal. 216-217°C [ct]D -134,7° (c = 1,653, kloroform) 1H-NMR (CDC13) δρρπι:
0,4-1,6 (8H, m), 1,45 (9H, s),
3,33 (IH, d, J = 9 Hz), 3,60 (IH, d, J = 9 Hz),
3,7-4,5 (4H, m), 4,7-5,1 (lH,šir. d)f 7,95 (IH, d, J = 12,9 Hz), 8,87 (IH, s)
Elementna analiza za Cn.HnnNo0„ClF z 4 z / J □
Izrač.: c 58,60, H 5,53, N 8,54
Ugot:; c 58,43, H 5,59, N 8,40 56a: svetlo rumeni kristali, tal. 215-216°C [a]D +131,4° (c = 0,77, kloroform)
Elementna analiza za C24H27N3O5C1F
Izrač.: C 58,60, H 5,53, N 8,54
Ugot.; C 58,37, H 5,58, N 8,44
NMR spektrum spojine 56a se je popolnoma ujemal s tistim spojine 56b.
PRIMER 17
Optično aktivna 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 32a in spojina
32b)
0,5 ml anizola in 10 ml trifluoroocetne kisline smo dodali ob hlajenju z ledom k 520 mg spojine 56b. Nato smo mešali pri sobni temperaturi zmes 30 minut. Topilo smo nato odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali vodo.
Zmes smo z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom ob hlajenju z ledom naravnali na pH okoli 11-12. To vodno raztopino smo sprali dvakrat s kloroformom in naravnali na okoli pH 7 s koncentrirano klorovodikovo kislino in 10%-no citronsko kislino. To raztopino smo ekstrahirali 3-krat s kloroformom in ekstrakt sprali z vodo in posušili. Topilo smo nato odstrani li pod zmanjšanim tlakom in trdni ostanek prekristalizirali iz etanola-vodnega amoniaka, da smo dobili 328 mg naslovne spojine 32b kot svetlo rumene kristale. Podobno smo pripra vili iz spojine 56a spojino 32a.
Spojina 32b; svetlo rumeni kristali Tal.: 166-170°C (razkroj) [<x]D -112,6° (c = 0,43, 1 N vodni NaOH) ''H-NMR (CDC13, 500 MHz) Sppm:
0,6-1,25 (8H, m), 3,08 (IH, t, J = 4,4 Hz),
3,30 (IH, d, J = 10,3 Hz), 3,41 (IH, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (IH, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (IH, m),
4,24 (IH, m), 7,75 (IH, d, J = 13,5 Hz),
8,55 (IH, s)
Elementna analiza : C^gH^gNgO^ClF^HjO Izrae... c 56,93, H 5,03, N 10,48
Ugot.: C 57,16, H 5,44, N 10,46 spojina . 32a: svetlo rumeni kristali
Tal.: 160-165°C (razkroj) [α]β +110,3° (c = 0,435, 1 N vodni NaOH)
Elementna analiza za ci9Hi9N3°3ClF·^Η2°
Izrač.; c 56,93, H 5,03, N 10,48 Ugot..: C 56,87, H 5,37, N 10,32
NMR spektrun spojine 32a se je popolnoma ujemal s tistim spojine 32b.
REFERENČNI PRIMER 11
BF2-kelat 8-kloro-1-ciklopropil-6,7-difluoro-1, 4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilne kisline (spojina 57) ml kompleksa borovega trifluorida-dietil etra smo dodali k suspenziji 3 g 8-kloro-1-eiklopropil-6,7-difluoro1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline v 30 ml dietil etra. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Oborino smo zbrali s filtracijo in sprali večkrat z etrom, nato posušili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 3,35 g naslovne spojine 57 kot brezbarven prah.
Tal. ·. 245-260°C (razkroj)
Elementna analiza za
Izrač.: C 44,94, Ugot..: C 45,07, c13h7no3bcif4 H 2,03, N 4,03 H 2,21, N 4,12
PRIMER 18 (-)-7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1 ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina (spojina 32a)
Zmes 700 mg spojine 57, 450 mg 7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan dihidroklorida J, spojina 68b), 610 mg trietilamina in 7 ml dimetil sulfoksida smo mešali pri sobni temperaturi 24 ur. Zmesi smo dodali vodo in rumeno oborino zbrali s filtracijo in posušili. Oborim smo dodali 50 ml 95%-nega metanola in 1 ml trietilamina. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali 1 N klorovodikovo kislino. Zmes smo sprali s kloroformom in vodni sloj naalkalili z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom. Vodni sloj smo sprali ponovno s kloroformom. pH alkalne vodne raztopine smo naravnali ob hlajenju s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 7,1- Vodno raztopino smo ekstrahirali trikrat s kloroformom. Ekstrakt smo sprali z nasičenim vodnim natrijevim kloridom in posušili. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo prekristalizirali iz koncentriranega amoniaka, vode in etanola, da smo dobili 610 mg naslovne spojine 32a kot brezbarvne krista le.
REFERENČNI PRIMER 12
Alternativna sinteza 4,7-diokso-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptana 12
1) 1-acetilciklopropan-1-karboksilna kislina (spojina 58)
K raztopini 268,6 g spojine 2 v 400 ml etanola smo dodali po kapljicah pri sobni temperaturi v teku 20 minut vodno raztopino 75,67 g natrijevega hidroksida v 200 ml vode. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Zmesi smo dodali 1500 ml diklorometana in 500 ml vode. Zmes smo stresali in nato vodni sloj ločili. Vodni sloj smo sprali z dvema 500 ml obrokoma diklorometana. Vodni sloj smo s koncentrirano klorovodikovo kislino ob hlajenju naravnali na pH 2 in zmes ekstrahirali s 1500 ml diklorometana. Vodni sloj smo ekstrahirali s 500 ml diklorometana in ekstrakte združili. Združeni organski sloj smo sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo destilirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 232 g naslovne spojine 58 kot brezbarvno olje.
1H-NMR (CDC13) 8ppm:
1,6-2,0 (4H, m), 2,21 (3H, s)
2) N-/1-(R)-feniletil/-1-acetil-1-ciklopropankarboksamid (spojina 59)
Raztopino 232 g spojine 58, 1500 ml kloroforma in 250,8 ml trietilamina smo ohladili na kopeli s suhim ledom acetonom do notranje temperature -40°C. Raztopini smo v teku 20 minut po kapljicah dodali 215,9 g etil klOroformiata.
Zmes smo mešali ob hlajenju, pri čemer smo vzdrževali notranjo temperaturo 40 minut pri okoli -30°C. Zmes smo ohladili na notranjo temperaturo -40°C in zmesi dodali 241,1 g R-(+)1-feniletilamina. Zmes smo mešali 1,5 ure. Zmes smo sprali z 1 N klorovodikovo kislino, vodo, nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in vodo. Kloroformski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 489,3 g naslovne spojine 59 kot brezbarvno olje.
1H-NMR (CDC13) 6ppm:
1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 & 1,7-1,9 (2H vsak, m), 1,95 (3H, s), 5,10 (IH, q, J = 7,2 Hz),
7,30 (5H, s)
3) N-/1-(R)-feniletil/-1-(1,1-etilendioksietil)1-ciklopropankarboksamid (spojina 60)
Zmes 248,4 g spojine 59, 800 ml benzena, 230 ml etilen glikola in 10,0 g monohidrata p-toluensulfonske kisline smo refluktirali 24 ur. Vodo, nastalo med reakcijo, smo odstranili. Po ohlajenju smo zmesi dodali 500 ml vode in 500 ml benzena. Zmes smo nato stresali. Organski sloj smo ločili in sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in vodo. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 227,8 g naslovne spojine 60.
^H-NMR (CDCl3) Sppm:
0,7-0,95 & 1,0-1,2 (2H vsak, m), 1,48 (3H, s),
1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, S)r
5,11 (IH, q, J - 7,2 Hz), 7,31 (5H, S),
7,75 (IH, šir .s)
4) N-/1-(R)-feniletil/-1-(2-bromo-1,1-etilendioksietil)-1-eiklopropan-karboksamld (spojina 61)
145,4 g broma smo dodali po kapljicah k 436 ml dioksana pri sobni temperaturi v 30 minutah. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut in zmesi dodali raztopino 227,8 g spojine 60 v 2000 ml diklorometana. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes smo sprali z vodno raztopino natrijevega tiosulfata in vodo. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 326,0 g naslovne spojine 61.
- 86 1H-NMR (CDC13) Sppm:
0,7-1,0 & 1,0-1,25 (2H vsak, m),
1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s),
3,8-4,3 (4H, m), 5,08 (IH, q, J = 7,2 Hz),
7,30 (5H, s), 7,6 (lH,šir.S)
5) 4,7-diokso-5-/1-(R)-feniletil-5-azaspiro/2,4/heptan-7-etilen acetal (spojina 62) g 60%-nega natrijevega hidrida smo dodali pri sobni temperaturi v teku 1,5 ure v treh obrokih k raztopini 293 g spojine 61 v 1500 ml N,N-dimetilformamida. Med dodajanjem natrijevega hidrida smo zmes hladili, da smo vzdrževali notranjo temperaturo pri okoli 30°C. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Zmes smo zlili v led in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo ločili in sprali z vodo. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 203,3 g naslovne spojine 62 kot temno olje.
^H-NMR (CDC13) Sppm:
0,98-1,38 (4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz),
3,07 & 3,41 (IH vsak.z d, J = 10,2 Hz),
3,83 (4H, s), 5,61 (IH, q, J = 7,2 Hz),
7,30 (5H, s)
6) 4,7-diokso-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 12)
Zmes 203,3 g spojine 62, 300 ml 1 N klorovodikove kisline in 1000 ml acetona smo refluktirali 1,5 ure. Nato smo topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakt smo sprali z vodo in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Ekstrakt smo razbarvali z aktivnim ogljem in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (1300 g), pri čemer smo eluirali s kloroformom, ki je vseboval 0-10% etil acetata, da smo dobili 65,7 g naslovne spojine 12 kot brezbarven kristal.
l-H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,75 (4H, m),
3,48 & 3,88 (IH vsak,, j = 17,7 Hz),
5,81 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s)
REFERENČNI PRIMER 13
Sinteza 5-terc-butoksikarbonil-7-hidroksiimino-5azaspiro/2,4/heptana (spojina 67)
1) 7,7-etiiendioksi-5-/1-(R)-feniletiiZ-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 63)
2,5 g litijevega aluminijevega hidrida smo dodali k raztopini 7,1 g spojine 62 v 150 ml brezvodnega tetrahidrofurana in zmes refluktirali 3,5 ure. Zmes smo ohladili z ledom in zmesi dodali 2,5 ml vode, 2,5 ml 15%-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida in 7,5 ml vode v tem zaporedju.
Netopni material smo odstranili s filtracijo in topilo odstranili od filtrata. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (100 g), pri čemer smo eluirali z zmesjo n-heksana in etil acetata (3:2), da smo dobili 5,67 g naslovne spojine 63· 1H-NMR (CDC13) δppm:
0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m),
1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, ra),
3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m) '
2) 7,7-etilendioksi-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 64)
Zmes 3,89 g spojine 63, 50 ml etanola in 4 g 5%-nega paladija na oglju smo stresali v atmosferi vodika s 3,9 bar. Reakcijsko posodo smo med redukcijsko reakcijo segrevali od zunaj z volframovo svetilko. Z redukcijsko reakcijo smo nada ljevali 3 ure. Katalizator smo odstranili s filtracijo. Topilo smo odstranili iz filtrata pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 2 g naslovne spojine 64.
1H-NMR (CDC13) δ ppm:
0,44-0,64 (2H, ra), 0,72-0,92 (2H, m),
3,03 & 3,05 (2H vsak,, s), 3,86 (4H, s)
3) 5-terc.-butoksikarbonil-7,7-etilendioksi-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 65)
1,515 g trietilamina in 3,05 g di-terc.-butil dikarbonata smo dodali k z ledom hlajeni raztopini 1,98 g spojine
64 v 25 ml brezvodnega diklorometana. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo ekstrahirali s kloroformom in ekstrakt sprali z vodo. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (50 g), pri čemer smo eluirali z zmesjo nheksana in etil acetata (3*. 1), da smo dobili 3,21 g naslovne spojine 65.
4) 5-terc.-butoksikarbonil-7-okso-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 66)
Zmes 3,15 g spojine 65, 30 ml acetona in 5 ml 1 N klorovodikove kisline smo refluktirali 30 minut. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo ekstrahirali s kloroformom in ekstrakt posušili. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 1,94 g naslovne spojine
66.
1H-NMR.(CDC13) Sppm:
1,00-1,20 & 1,30-1,50 (2H vsak , m), 4,49 (9H, s),
3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s)
5) 5-terc.-butoksikarobnil-7-hidroksiimlno-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 67)
1,25 g hidroksilamin hidroklorida in 1,8 g trietilami· na smo dodali k raztopini 1,9 g spojine 66. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 dan. Topilo smo odstranili pod zmanj šanim tlakom in ostanku dodali 10%-no vodno raztopino citron ske kisline. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom in ekstrakt sprali z vodo. Ekstrakt smo posušili in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 1,86 g naslovne spojine
67.
Tal.: 117-119°C 1H-NMR (CDC13) δppm:
0,90-1,10 & 1,14-1,34 (2H vsak, m), 1,45 (9H, s),
3,36 (2H, s), 4,29 (2H, s)
REFERENČNI PRIMER 14
7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan dihidroklorid (spojina 68b)
Zmes 630 mg spojine 15b, 10 ml 1 N klorovodikove kisline, 20 ml etanola in 800 mg 5%-nega paladija na oglju smo stresali pod atmosfero dušika s 3,9 bar. Reakcijsko posodo smo med redukcijsko reakcijo segrevali od zunaj z volframovo svetilko. Z redukcijsko reakcijo smo nadaljevali 3,5 ure. Katalizator smo odstranili s filtracijo in topilo odstranili da smo dobili 350 mg naslovne spojine 68b.
[a]D -41,5° (c = 1,616, H2O)
Tal.: 230-240 (razp., razkroj se je začel pri okoli
190°C)
Elementna analiza za CgH^NjClj·^HjO
Izrač.: C 37,13, H 7,79, N 14,43
Ugot.: C 37,49, H 7,32, N 14,59 MS; m/Z:149 (M+-HC1) 'H-NMR (D2O) δ ppm:
0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (IH, d, J = 12 Hz),
3,48-3,67 (3H, m), 3,93 (IH, dd, J = 7 & 13,5 Hz)
REFERENČNI PRIMER 15
7-terc.-butoksikarbonilamino-5-azaspiro/2,4/heptan (spojina 11b)
Zmes 11,8 g spojine 16b, 200 ml etanola in 11 g 5%nega paladija na oglju smo stresali pod atmosfero vodika s 3,9 bar. Med redukcijsko reakcijo smo reakcijsko posodo segrevali z volframovo svetilko. Redukcijsko reakcijo smo izvajali 6 ur. Katalizator smo odstranili s filtracijo in topilo odstranili iz filtrata pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v etil acetatu in raztopino ekstrahirali z 10%no vodno raztopino citronske kisline. Vodni sloj smo sprali z etil acetatom. Vodni sloj smo naalkalili z vodno raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahirali s kloroformom. Ekstrakt smo posušili in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 7,6 g naslovne spojine 11b.
Tal.: 56-59°C [a]D -68,54° (c = 1,742, CHC13)
REFERENČNI PRIMER 16
1) Dietil ciklobutilidenmalonat (spojina 70)
Raztopino 15,68 ml titanovega tetraklorida v 35,7 ml ogljikovega tetraklorida smo med mešanjem hitro dodali po kapljicah k 285 ml tetrahidrofurana, ki smo ga ohladili na -30°C. Zmesi smo dodali 5 g ciklobutanona in 10,83 g dietil malonata. Nato smo v teku 1 ure po kapljicah dodali raztopino 23,1 ml piridina v 50 ml tetrahidrofurana, pri čemer smo vzdrževali temperaturo reakcijske zmesi pod -10°C. Zmes smo mešali 18 ur, pri čemer smo vzdrževali temperaturo zmesi okoli 0°C. Zmesi smo dodali vodo in zmes ekstrahirali z dietil etrom. Etrni sloj smo ločili in vodni sloj ekstrahirali z dietil etrom. Združene organske sloje smo sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 17,265 g naslovne spojine 70 kot brezbarvno olje.
1H-NMR (CDC13) Sppm:
1,29 (6H, 6, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m),
3,15 (4H, t, J = 7?7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)
S podobnim postopkom smo dobili dietil ciklopentilidenmalonat {spojina 7 1) (^H-NMR (CDC13) Sppm:
1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m),
4,24 (4H, q, J = 7 Hz)) in dietil cikloheksilidenmalonat' (spojina 72) (^H-NMR (CDC13) Sppm: 1,28 (6H, t,
J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, šir.), 2,3-2,6 (4H,šir>), 4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz)).
2) Dietil (1-nitrometil-1-ciklobutil)malonat (spojina 73)
Zmes 15,32 g spojine 70, 59 ml nitrometana in
4,5 ml tetrametilgvanidina smo mešali pri sobni temperaturi ur. Zmesi smo dodali 10%-no vodno raztopino citronske kisline in zmes stresali. Organski sloj smo ločili in sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 19,03 g naslovne spojine 73 kot rumeno olje.
1H-NMR (CDC13) Sppm:
1,28 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,4 (6H, m),
3,80 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s)
S podobnim pastorkom smo dobili dietil (1-nitr or metil-1-ciklopentil)malonat (spojina 74) (1H-NMR (CDC13) Sppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (8H, m),
3,79 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s))in dietil (1-nitrometil-1-cikloheksil)malonat (spojina 75) (1H-NMR (CDC13) Sppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 3,88 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s)b
3) Etil 7-okso-6-azaspiro/3,4/oktan-8-karboksilat (spojina 76) ml Raneyevega niklja, spranega z vodo in etanolom, smo dodali k raztopini 19,03 g spojine 73 v 400 ml etanola. Katalitsko redukcijo smo izvajali 2 dni. Katalizator smo odstranili s filtracijo in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali etil acetat in 1 N klorovodikovo kislino in zmes stresali. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (100 g), pri čemer smo eluirali s
- 9.4 kloroformom, ki je vseboval 0-3% metanola, da smo dobili 2,97 g naslovne spojine 76. Sloj klorovodikove kisline smo nevtralizirali z natrijevim bikarbonatom in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 1,58 g naslovne spojine 76. Končno smo dobili skupno 4,56 g naslovne spojine 76.
1H-NMR (CDC13) δppm:
1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m),
3.21 (IH, s), 3,41 (IH, dd, J = 9,7 & 1,4 Hz),
3,60 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7.21 (IH, sir.)
S podobnim postopkom smo dobili etil 3-okso-2azaspiro/4,4/nonan-4-karboksilat (spojina 77) (1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H,šir.),
3,07 (IH, s), 3,01 (IH, dd, J = 9,3 & 1,3 Hz), 3,45 (IH, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (IH,sir.')) in etil 3-okso-2-azaspiro/4,5/dekan-4-karbosilat (.spojina 78) (1H-NMR (CDC13) Sppm: 1,29 (3H, t, J =
7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, šir), 3,05 (IH, s), 3,17 (IH, dd, J = 9,9 & 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (IH,sir.)),
4) 7-okso-6-azaspiro/3,4/oktan-8-karboksilna kislina (spojina 79) ml vode in 0,8 g natrijevega hidroksida smo dodali k raztopini 1,97 g spojine 76 v 20 ml etanola. Zmes smo refluktirali 2 uri. Etanol smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in vodni sloj sprali s kloroformom. Vodni sloj smo nevtralizirali ob hlajenju z ledom z 1 N klorovodikovo kislino. Vodni sloj smo ekstrahirali z 2-butanonom in ekstrakt posušili nad brezvodnim magnezijevim sulfatom. Topilo smo odstranili, da smo dobili 1,57 g naslovne spojine 79 kot brezbarvne kristale 1H-NMR (CDC13) 8ppm:
1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (IH, s),
3,40 (IH, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (IH, d, J = 9,2 Hz),
6,2 (lH,šir^
S podobnim postopkom smo dobili 3-okso-2-azaspiro/4,4/nonan-4-karboksilno kislino (spojina 80) ( H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (IH, d, J = 9,5 Hz),
3,28 (IH, s), 3,33 (IH, d, J = 9,5 Hz), 6,45 (IH, šir>) in 3-okso-2-azaspiro/4,5/dekan-4-karboksilno kislino (spojina 81) (^H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,2-2,0 (10H, m),
3,06 (IH, s), 3,11 (IH, d, J = 9,8 Hz), 3,48 (IH, d,
J = 9,8 Hz), 6,47 (lH,šir.)),
5) 8-terc.-butoksikarbonilamino-7-okso-6-azaspiro/3,4/oktan (spojina 82)
2,2 ml difenil fosforilazida in 1,55 ml trietilamina smo dodali ob mešanju k suspenziji 1,57 g spojine 79 v 20 ml benzena. Zmes smo refluktirali 1,5 ure. Nato smo zmesi dodali 4,4 ml terc.-butanola in zmes refluktirali 16 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in esktrakt sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata, nasičeno vodno raztopino natri- 96 jevega klorida, 10%-no vodno raztopino citronske kisline in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Izpiralne tekočine smo ekstrahirali z etil acetatom in združene ekstrakte posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (50 g), pri čemer smo eluirali s kloroformom, ki je vseboval 0-3% metanola, da smo dobili 0,56 g naslovne spojine 82.
H-NMR (CDC13) Sppm: •
1,48 (9H, S)r 1, 5-2,5 (6H, m),
3,27 (IH, d, J = 9,9 Hz), 3,44 (1H, d, J = 9,9 Hz)
4,18 (IH, d, J = 7,7 Hz), 5,20 (IH, d, J = 7,7 Hz)
7,13 (IH, šir. s)
In S podobnim postopkom smo dobili 4-terc.-butoksikarbonilamino-3-okso-2-azaspiro/4,4/nonan (spojina 83) (XH-NMR (CDC13) Sppm: 1,45 (9H, s), 1,2-1,8 (8H, m),
3,13 (2H, s), 4,35 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (IH, d,
J = 7,9 Hz), 7,21 (lH,šir.s)) in 4-terc.-butoksikarbonil-1 amino-3-okso-2-azaspiro/4,5/dekan (spojina 84) ( H-NMR (CDC13) Sppm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, m), 4,15 (IH, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (IH, d, J =
8,6 Hz), 6,71 (IH, šir. s)).
- 97 6) 6-terc.-butoksikarbonil-8-ter c. -butoksikarbonilamino-6azaspiro/3,4/oktan (spojina 87) ml trifluoroocetne kisline smo dodali med mešanjem k 560 mg z ledom ohlajene spojine 82. Zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 1,5 ure. Trifluoroocetno kislino smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanek raztopili v 30 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Raztopino smo ohladili z ledom in zmesi dodali 884 mg litijevega aluminijevega hidrida. Zmes smo refluktirali 16 ur. Zmes smo ohladili z ledom in nato med mešanjem dodali vodo. Netopni material smo odstranili s filtracijo in sprali s tetrahidrofuranom. Filtrat in izpiralne tekočine smo združili in jim dodali 1,02 g di-terc.-butil dikarbonata. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (50 g), pri čemer smo eluirali z zmesjo etil acetata in n-heksana (1:10), da smo dobili 273 mg naslovne spojine 87.
1H-NMR (CDC13) δρριη:
1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m). 3,0-3,6 (4H, m),
3,8-4,2 (IH, m), 5,1 (IH, šir. d)
S podobnim postopkom smo dobili 2-terc.-butoksikarboni1-4-terc.-butoksikarbonilamino-2~azaspiro/4,4/nonan (spojina 90) (1H-NMR (CDC13) Sppm: 1,45 (18H, s), 1,3-1,8 (8K, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,7 (IH, m),
3)7-4,1 (IH, m), 4,55 (IH,šir. d) j in 2-terc.-butoksikarbonil-4-ter c .-butoksikarbonilamino-2-azaspiro/4,5/ dekan (spojina 93) (1H-NMR (CDC1 ) Sppm: 1,0-1,9 (28H, m), 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (IH,šir.d)).
- 98 PRIMER 19
7-(8-amino-6-azaspiro / 3,4/oktan-6-il)-1-oiklopropil6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 94)
2,7 ml trifluoroocetne kisline smo dodali med mešanjem k 173 mg z ledom ohlajene spojine 87 · Trifluoroocetno kislino smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v 10 ml acetonitrila in raztopini dodali 100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline in 0,98 ml trietilamina. Zmes smo refluktirali 16 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali dietil eter. Pri ohlajanju je nastala oborina. Oborino smo zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz etanola in amoniačne vodice, da smo dobili 125 mg naslovne spojine 94.
Tal .': 260-263°C
Elementna analiza za C 20H21N3°3F2 Izrač.: C 58,19, H 5,76, N 10,18
Ugot: C 58,10, H 5.,38, N 10,13 1H-NMR (0,1 N NaOD-D2O) 8ppm:
1,05 (2H,šir.s), 1,13-1,20 (2H, m),
1,85-2,01 (6H, m), 2,15-2,22 (IH, m),
3,25-3,95 (6H, m), 7,56 (IH, d, J = 15 Hz),
8,41 (IH, s)
S podobnim postopkom smo dobili 7-(4-amino-2azaspiro/4,4/nonan-2-il)-1-ciklopropil-6,8-difluoro-499 okso-Γ,4-dihidrokinolin-3-karboksil.no kislino (spojina 95) in 7-(H-amino-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il)-1-ciklopropil“
6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino (spojina 96).
7-(4-amino-2-a^aspiro/4,4/nonan-2-il)-1-ciklopropil-6,8difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina 95: tal.: 249-253°C
Elementna analiza za c2iH23N3°3F2*0.7H2O Izrač.: C 60,63, H 5,91, N 10,10 Ugot.: C 60,63, H 5,69, N 9,94 1 H-NMR (0,1 N Na0D-D20) δρρπι:
1,00 (2H,Šir.s), 1,11-1,15 (2H, m),
1,4-1,7 (8H, m), 3,1-3,9 (6H, m),
7,49 (IH, d, J = 13,5 Hz), 8,38 (IH, s)
7-(4-amino-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il)-1-ciklopropil-6,8dif luoro-4-okso-1 , 4-dihidrokinolin-3-karboksilna kisl-ina 96 Tal.: 247-274°C
Elementna analiza za C22H25N3°3F2 Izrač.: C 63,30, H 6,04, N 10,07 Ugot.: C 63,14, H 6,08, N 10,02 LH-NMR (0,1 N NaOD-D2O) δ ppm:
1,00 (2H,Šir.s), 1,10-1,16 (2H, m), 1,20-1,63 (10H, m), 2,99-3,90 (6H, m), 7,50 (IH, d, J = 14,5 Hz), 8,38 (IH, s)
- 100 PRIMER 20
10-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-9-fluoro-2,3dihidro-3-(S)-metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/~ benzoksazin-6-karboksilna kislina (spojina 98)
Zmes 120 mg spojine 87 v 2 ml trifluoroocetne kisline smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri in nato trifluoroocetno kislino odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanku smo dodali 85 mg BF^-kelata 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil 7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline, 15 ml dimetil sulfoksida in 1 ml trietilamina. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Zmesi smo dodali 20 ml 95%nega metanola in 1,2 ml trietilamina in zmes refluktirali 5 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali dietil eter. Nastali kristalinični produkt smo zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz amoniačne vodice in eta nola, da smo dobili 50 mg naslovne spojine 98.
Tal-.; 229-231°C
Elementna analiza za C20H22N3°4F’3sH2O Izrač C 57,96, H 6,08, N 10,14
Ugot.: C 57,66, H 5,84, N 10,24 1H-NMR (0,1 N NaOD-D2O) δρρπι:
1,28 (3H, s), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04 (IH, m), 2,95-3,02 (IH, m), 3,08-3,17 (IH, m),
3,34-3,46 (IH, m), 3,58-3,70 (2H, m),
4,00-4,08 (IH, m), 4,18-4,24 (IH, m),
4,29-4,36 (IH, m), 7,18 (IH, d, J = 19,5 Hz),
8,13 (IH, s)
1
REFERENČNI PRIMER 17
1) Terc.-butil 7-okso-6-azaspiro/3,4/oktan-8-karboksilat (spojina 99) g spojine 79 smo med segrevanjem ob mešanju raztopili v 30 ml terc.-butanola. Raztopini smo dodali 2,8 ml difenil fosforilazida in 1,97 ml trietilamina in zmes refluktirali 16 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in ekstrakt sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata, nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, 10%-no vodno raztopino citronske kisline in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Izpiralne tekočine smo ekstrahirali z etil acetatom in ekstrakte sprali na enak način. Organski sloj smo posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (75 g), pri čemer smo eluirali s kloroformom, ki je vseboval 0 do 2% metanola, da smo dobili 1,97 g naslovne spojine 99.
1H-NMR (CDC13) Sppm:
1,46 (9H, s), 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (1H, s),
3,41 (IH, d, J = 10 Hz), 3,62 (IH, d, J = 10 Hz),
6,90 (IH, šir.)
S podobnim postopkom smo dobili terc.-butil 3okso-2-azaspiro/4,4/nonan-4-karboksilat (spojina 100) (H-NMR (CDC13) Sppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H,šir.S), 2,98 (IH, s), 3,10 (IH, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (IH, d, J = 9,7 Hz),
7,50 (IH, šir. s) in-terc.-butil 3-okso-2-azaspiro/4,5/102 dekan-4-karboksilat (spojina 101) (1H-NMR (CDCl^) Sppm:
1,45 (19H,šir.s), 2,93 (IH, s), 3,13 (IH, d, J = 11Hz),
3,32 (IH, d, J = 11 Hz), 6,90 (IH,šir.s)
2) 6-terc.-butoksikarbonil-8-hidroksimetil-6-azaspiro/3,4/oktan (spojina 103) ml z ledom ohlajene trifluoroocetne kisline smo med mešanjem dodali k 1,94 g z ledom ohlajene spojine 22· Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in trifluoroocetno kislino odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v 100 ml brezvodnega tetrahidrofurana in raztopino ohladili na ledni kopeli. K raztopini smo počasi dodali 3,11 g litijevega aluminijevega hidrida in zmes refluktirali 18 ur. Zmes smo ohladili z ledom in raztopini počasi dodali 10 ml vode. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut. Netopni material smo odstranili s filtracijo in sprali s tetrahidrofuranom. Združeni filtrat in izpiralne tekočine smo kondenzirali pod zmanjšanim tlakom do volumna okoli 50 ml. K raztopini smo dodali di-terc.-butil dikarbonat in zmes mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na kremeničnem gelu (150 g), pri čemer smo eluirali z zmesjo nheksana in etil acetata (3:2), da smo dobili 420 mg naslovne spojine 103.
1H-NMR (CDC13) 8ppm:
1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m)
- 103 S podobnim postopkom smo dobili 2-terc.-butoksikarbonil-4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,4/nonan (spojina 105) (1H-NMR (CDC13 <5ppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, s), 3,0-3,9 (7H, m)) in 2-terc.-butoksikarbonil-4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,5/dekan (spojina 107) (1H-NMR (CDC13) <5ppm: 1,46 (9H, s), 1,1-1,7 (10H, m), 3,0-3,8 (5H, m)).
PRIMER 21
1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(8-hidroksimetil-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 108)
2,7 ml z ledom ohlajene trifluoroocetne kisline smo dodali po kapljicah med mešanjem k 120 mg z ledom ohlajene spojine 103. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Trifluoroocetno kislino smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo raztopili v 10 ml acetonitrila in raztopini dodali 100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin3-karboksilne kisline in 0,22 ml trietilamina. Zmes smo refluktirali 18 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in ostanku dodali koncentrirano klorovodikovo kislino in kloroform. Zmes smo stresali in vodni sloj ločili. Vodni sloj smo sprali s kloroformom in kloroformske izpiralne tekočine ekstrahirali z majhno količino koncentrirane klorovodikove kisline. Združene vodne sloje smo ohladili z ledom in pH naravnali z natrijevim hidroksidom na nad 13- Vodni sloj smo
104 sprali s kloroformom. Nato smo vodni sloj s koncentrirano klorovodikovo kislino in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata naravnali na pH 7,4. Vodni sloj smo ekstrahirali s kloroformom in ekstrakt posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Ostanek smo prekristalizirali iz etanola in amoniacne vodice, da smo dobili 52 mg naslovne spojine 108 kot rumene iglice. Tal.; 273-274°C
Elementna analiza za c2iH22N2°4F2 Izrač..: C 62,37, H 5,48, N 6,93
Ugot : C 62,31, H 5,39, N 6,96
H-NMR (CDC13) Sppm:
1,11-1,31 (4H, m), 1,89-2,31 (7H, m),
3,63-3,99 (7H, m), 8,62 (IH, s) 7,75 (IH, dd, J = 13,5
S podobnim postopkom smo dobili 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,4/nonan-2-il)-4-okso1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino (spojina 109) in 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilno kislino (spojina 110).
1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,4/nonan-2-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 109):
Tal.: 249-252°C
105 -
Elementna an aliza za. C 22H24N2°4F2
Izrač·: C 63,15, H 5 ,78, N 6,70
Ugot.: C 62,74, H 5 ,76, N 6,46
H-NMR (CDCl^) 5 ppm:
1,11-1,31 (4H, m), 1 ,50-1,77 (8H, m),
2,18-2,22 (IH, m), 3 ,47-4,03 (7H, m),
7,73 (IH, dd, J = 13 ,5 & 1,6 Hz), 8,60 (IH
1-ciklopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kislina (spojina 110):
Tal.: 231-234°C
Elementna analiza za
Izrač ·: C 62,58 , H 6,17, N 6, 35
Ugot. : C 62,92 , H 6,17, N 6, 25
H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,13-1,18 (2H, i m), 1,24-; L,28 (2H, m),
1,30-1,69 (11H, m) , 3,51- -4,02 (7H, m),
7,80 (IH, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8.70
REFERENČNI PRIMER 18
Sinteza 7-acetoksi-5-azaspiro/2,4/heptana (spojina 69)
Suspenzijo 1,5 g spojine 12 in 500 mg litijevega aluminijevega hidrida v 30 ml tetrahidrofurana smo refluktirali 16 ur. Zmesi smo dodali 0,5 ml vode, 0,5 ml 15%-nega vodnega natrijevega hidroksida in 1,5 ml vode v omenjenem zaporedju in zmes mešali pri sobni temperaturi 30 minut. Netopni material smo odstranili s filtracijo in filtrat koncentrirali do
106 suhega, da smo dobili 1,4 g 7-hidroksi-5-/1-(R)-feniletil/-5azaspiro/2,4/heptana kot bledo rumeno olje. 5 ml anhidrida ocetne kisline in 5 ml piridina smo dodali k 1,4 g 7-hidroksi-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptana, ki smo ga ohladili na ledni kopeli. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Dodali smo ji etil acetat in raztopino sprali z nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in vodo, in nato posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 1,6 g 7-acetoksi-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptana kot rumeno olje. Zmes 1,6 g 7-acetoksi-5-/1-(R)-feniletil/-5-azaspiro/2,4/heptana in 1,2 g paladija na oglju (ovlaženega s 50% vode) v 20 ml etanola smo stresali pod tlakom vodika 3,7 bar 5 ur. Med redukcijsko reakcijo smo reakcijsko posodo segrevali z volframovo svetilko. Katalizator smo odstranili s filtracijo in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 880 mg naslovne spojine 69 kot olje.
Poleg gornjih spojin smo sintetizirali naslednji spojini. Navedeni so tudi fizikalni podatki ustreznih spojin.
1: (-)-7-/7-( S)-amino-5-azaspiro/2,3/heptan-5-il)-1 ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3karboksilna kislina 33b, tališče: 259-26l°C
2: (-)-7-/7-(S)-amino-5-azaspiro/2,3/heptan-5-il)-6fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-1,8naftiridin-3-karboksilat 111b, tališče: 232-235°C, /0C/D -20,54° (c = 0,73, CHC1 ).
107
Tabela: Antibakterijska aktivnost (MIC, pg/ml)
108
Tabela: Antibakterijska aktivnost (-MIC, pg/ml)
109
CH3COCH2COOEt
CH3COCCOOEt
A
BrCHžCOCCOOEt
A ’3
0<n>
z,NaOH oO
CH2Ph
GH2Ph
5-0 <AnHCO^N2
CH2Ph
O /NH2
CH2Ph
I 6
T •<3 zNHBOC v
CH2Ph
A /NH2
O
H
NHBOC <3 /NHCO-^hp φ,ΗΟΟ^
C00CH2Ph
CH3C0CC00Et
A
COOCH2Ph
9a,9b <3_*?NH2
H
7a,7b
BrCH2C0CC00Et
A
3.
<A^0H
Ua.Ub
Ο^ιψ'
T O J »u/
110 p\XONH2
IX^CONH2
CONHBr
CONHBr
NH2
COOH >
r\NHBOC
COOH r\.NHSOC lX^CONHCH2COOEt rx^NH2
Ι^ΟΟΝΗεΗ2θΟΟΕί
COOMe
Fv/J\.COOMe
F
COOMe COOMe
COOMe F^^COOMe
F-^J^F F-^J^F
CH2NO2 43 CH2NMe2
COOMe
49
112 ch2(cooei)2 = o=( (CH2)n
EtOOC /-··.
>=/ (CH2)n
EtOOC ·····'
70(n=1) 71 (n=2) 72(n=3)
Etooc ch2no2 £tooc ί (ČH2)n
- ~
73(n=1) H 76(n=1)
74(n=2) 77(n=2)
75(n=3) 78(n=3)
(n=3) 92(n=3) 93(n=3)
HOOC I (CH2)n
H
101 (n=3)
HO (CH2)n
HO (CH2)
102 (n=1) 104(n=2) 106(n=3) 'N
Boc
103 (n=1)
1O5(n=2)
107(n=3)
113
Ο
νη2
114
OH
115
35b
-j«*-
COOH b
116
54b
55b
117
Medtem ko smo izum opisali podrobno in ob sklicevanju na njegove specifične izvedbe, bo strokovnjaku jasno, da lahko v njem izvedemo različne spremembe in modifikacije, ne da bi se oddaljili od njegovega duha in obsega.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spiro spojina s formulo I (CH (CH
  2. 2'c
    C-(CH ) / 2 a\
    N-Q
    -(CH2>d v kateri predstavlja a celo število 0 ali 1; b predstavlja celo število od 2 do vključno 5; c predstavlja celo število
    0 ali 1; in d predstavlja celo število od 0 do vključno 2; 12 3
    Z predstavlja >CHR , >NR , )>C=NOR , atom kisika ali atom j žvepla, kjer R predstavlja atom vodika, amino skupino, monoalkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljika, dialkilamino skupino, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika v vsakem alkilu, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, formilno skupino ali alkil•5 karbonilno skupino z 2 do 7 atomi ogljika; in R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; Q predstavlja delno strukturo s formulo II:
    v kateri R^ predstavlja alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano arilno skupino, substituirano ali nesubstituirano heteroarilno skupino, alkoksi skupino z 1 do
  3. 6 atomi ogljika ali alkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljin ka; R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R° predstavlja atom vodika, substituirano ali nesubstituirano amino skupino, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali atom halogena; A predstavlja atom dušika 7 7 ali ^C-R , kjer R predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, atom halogena, alkoksi skupino z 1 do
    6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika 4 5 7 ali ciano skupino; R lahko tvori skupaj z R in/ali R substituiran ali nesubstituiran obroč, ki lahko vključuje atom kisika, dušika ali žvepla, v katerem je substituent alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; X predstavlja atom halogena; Y predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkoksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, fenilalkilno skupino,
    1 20 ki vsebuje v svojem alkilnem delu 1 do 6 atomov ogljika, dihaloborovo skupino, fenilno skupino, acetoksimetilno skupino, pivaloiloksimetilno skupino, etoksikarboniloksi skupino, holinsko skupino, dimetilaminoetilno skupino, 5-indanilno skupino, ftalidinilno skupino, 5-substituirano-2-okso-1,3-dioksazol-4-ilmetilno skupino ali 3-acetoksi-2-oksobutilno skupino, in njihove soli.
    2. Spiro spojina s formulo I PO zahtevku 1, v kateri je a 1 , b je 2, c je 0 in d je 1 in Z predstavlja Χ^ΗζΝί^), ali njena sol. 3. Spiro spojine s formulo I po zahtevku 1, v kateri je a 1, b je 3, c je 0 in d je 1 in Z predstavlja ^CHCNH^), ali njena sol. • 4. Spiro spojina s formulo I po zahtevku 1, v kateri je a 1, b je 2, c je 0 in d je 2 in Z predstavlja >NH, ali njena sol • 5. Spiro spojina s formulo I po zahtevku, kjer je ta
    spiro spojina optično čista.
    6. Spiro spojina s formulo I po zahtevku 1, kjer je omenjena spiro spojina izbrana iz skupine, ki sestoji iz 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil6- fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline,
  4. 7- (7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihldro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7—(7— amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-6-fluoro-1 -(2,4-difluoro121 fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7-(7amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4dihidro-4-okso-1,
  5. 8-naftiridin-3-karboksilne kisline,
    1Q_(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-
  6. 9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-okso-7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline, 1-ciklopropil-7-(4,7diazaspiro/2,5/oktan-7-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1,4dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7-(7-hidroksi5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kioro-1-ciklopropil-6fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 7-(7-amino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-1-(2-metil-2propil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3karboksilne kisline, 7-(7-hidroksiimino-5-azaspiro/2,4/heptan-5-il)-8-kloro-1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksilne kisline, 1-ciklopropil-6,8-difluoro-7(8-hidroksimetil-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-4-okso-1,4dihidrokinolin-3-karboksilne kisline, 1-ciklopropil-6,8difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,4/nonan-2-il)-4okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline, 1-ciklopropil- , 6,8-difluoro-7-(4-hidroksimetil-2-azaspiro/4,5/dekan-2-il )4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline,
    7-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-1-ciklopropil-6,8difluoro-4-okso-1, 4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline,
    122
  7. 10-(8-amino-6-azaspiro/3,4/oktan-6-il)-9-fluoro-2,3-dihidro3-(S)-metil-7-okso~7H-pirido/1,2,3-de//1,4/benzoksazin-6karboksilne kisline,
    7-(4-amino-2-azaspiro/4,4/nonan-2-il)-1-ciklopropil-6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline in njihovih soli.
    7. Postopek za pripravo spiro spojine s formulo I (CH ) N-Q I \ /
    2-(CH2)' v kateri predstavlja a celo število 0 ali 1; b predstavlja celo število od 2 do vključno 5; c predstavlja celo število
    0 ali 1; in d predstavlja celo število od 0 do vključno 2; 12 3
    Z predstavlja >CHR , >NR , /C=NOR , atom kisika ali atom j
    žvepla, kjer R predstavlja atom vodika, amino skupino, monoalkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljika, dialkilamino skupino, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika v vsakem alkilu, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, hidroksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, formilno skupino ali alkilkarbonilno skupino z 2 do 7 atomi ogljika; in R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; Q predstavlja delno strukturo s formulo II:
    123 v kateri R predstavlja alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino z 2 do 6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, substituirano ali nesubstituirano arilno skupino, substituirano ali nesubstituirano heteroarilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali alkilamino skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R predstavlja atom vodika ali alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika; R^ predstavlja atom vodika, substituirano ali nesubstituirano amino skupino, hidroksilno skupino, alkoksi skupino z 1 do 6 atomi ogljika ali atom halogena; A predstavlja atom dušika 7 7 ali ^C-R , kjer R predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, atom halogena, alkoksi skupino z 1 do
    6 atomi ogljika, haloalkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika 4 5 7 ali ciano skupino; R lahko tvori skupaj z R in/ali R substituiran ali nesubstituiran obroč, ki lahko vključuje atom kisika, dušika ali žvepla, v katerem je substituent alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika ali haloalkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika; X predstavlja atom halogena; Y predstavlja atom vodika, alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkoksialkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, fenilalkilno skupino.
    124
    P—1674/89 ki vsebuje v svojem alkilnem delu 1 do 6 atomov ogljika, dihaloborovo skupino, fenilno skupino, acetoksimetilno skupino, pivaloiloksimetilno skupino, etoksikarboniloksi skupino, holinsko skupino, dimetilaminoetilno skupino, 5-indanilno skupino, ftalidinilno skupino, 5-substituirano-2-okso-1,3-dioksazol-4-ilmetilno skupino ali 3-acetoksi-2-oksobutilno skupino, in njihove soli,označen s tem, da presnovimo ciklični amin, ki nosi spirocii<iičen obroč, s sledečo formulo
SI8911674A 1988-08-31 1989-08-31 Spiro spojina SI8911674B (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21763888 1988-08-31
JP23131888 1988-09-14
JP29698588 1988-11-24
YU167489A YU47071B (sh) 1988-08-31 1989-08-31 Spiro jedinjenje

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI8911674A true SI8911674A (sl) 1997-10-31
SI8911674B SI8911674B (sl) 1998-06-30

Family

ID=27476841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8911674A SI8911674B (sl) 1988-08-31 1989-08-31 Spiro spojina

Country Status (2)

Country Link
HR (1) HRP930082B1 (sl)
SI (1) SI8911674B (sl)

Also Published As

Publication number Publication date
HRP930082B1 (en) 1998-12-31
SI8911674B (sl) 1998-06-30
HRP930082A2 (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0357047B1 (en) Spiro compounds
USRE41149E1 (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
AU671386B2 (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical formulations containing them
US5286723A (en) Spiro compound
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
US5254685A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
JPH06239857A (ja) 二環性環状アミン誘導体
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
JP2807277B2 (ja) スピロ化合物
JPH03188080A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
BG62965B1 (bg) Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
SI8911674A (sl) Spiro spojina
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
FI101536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
EP0488227B1 (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
HU211328A9 (hu) Spirovegyületek Az átmeneti oltalom az 1-34. igénypontokra vonatkozik.
JPH03115277A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the prs date